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药品补充申请申报资料及技术要求

药品补充申请申报资料及技术要求（征求意见稿）

注册事项：

21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除第10事项外，即除注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂外）

一、申报资料项目及其说明：

　　1.药品批准证明文件及其附件的复印件：

包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充

申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》等。

附件包括上述批件的附件，如原药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。

　　2.证明性文件：

2.1申请人是药品生产企业的，应当提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。

2.2变更后包装材料的药包材注册证。

3.修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。

　4.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。

　5.药学研究资料：

5.1以文字或列表方式说明变更前包装材料和容器、变更后包装材料和容器，主要变化及原因。

5.2对变更前后处方工艺进行比较，说明处方工艺是否发生改变。

5.3对变更前后产品质量进行对比研究，尤其是杂质状况。

5.4对新包装3批样品进行加速试验及长期留样考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较。

稳定性研究资料分为三部分：

（1）稳定性试验方案，一般包括a.样品有关信息（生产企业、批号、批产量、生产时间、包装材料等），可列表说明；b.试验项目及试验方法；c.稳定性试验安排（考察时间及进行的检查项目），各

项检查可接受的限度或范围。

（2）按照每批样品分别提供加速稳定性和长期稳定性考察数据，一般按表格形式进行说明，有数据的需列出详细数据，不能仅写“符合规定”，如有关物质。

（3）根据稳定性考察结果对产品稳定性进行分析评价，明确新包装的有效期。

（4）相关研究图谱。

5.5

直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准、包材生

产企业提供的检验报告书。

5.6该产品的药品质量标准。

5.7提供连续3个批号的样品自检报告书（与注册检验相同批号）。

5.8需对3个批号样品进行药品注册检验。

例：

样品信息

批号

生产日期

实际产量

包装材料

生产企业

生产地点

例：

试验方法

执行标准

中国药典2010年版二部

考察项目

试验方法

限度或范围

性状

溶出度

转蓝法；紫外检测

30分钟≥80%

有关物质

HPLC（内控标准，方法经验证）

杂质A：

≤0.5%

其它单杂：

≤0.3%总杂：

≤1.0%

含量

HPLC

90.0%～110.0%

注：

如非标准方法，应在试验方法中进行说明。

例：

考察条件

-2-

研究内容

放置条件

计划取样点

考察项目

影响因素

加速试验

长期试验

例：

长期试验汇总表

批号：

批量：

规格：

包装：

考察条件：

考察项目

限度要求

考察点（试验日期）

（低/高）

0月

3月

6月

9月

12月

18月

24月

36月

2014.3.16

性状

有关物质

含量

二、技术要求：

申请人应按《中国药典》、《已上市中药变更指导原则》、《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》及其他相关指导原则开展研究验证工作，具体变更分类及相关验证要求见变更指导原则。

省局审批的事项一般为Ⅱ类以上变更。

（一）Ⅱ类变更的技术要求

1.变更直接接触药品的包装材料和容器

1.1具体变更情况及前提条件

这类变更只涉及非无菌固体制剂（如片剂、胶囊、栓剂等），非无菌半固体制剂及液体制剂（如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液、混悬剂等）。

其他制剂变更不属于此类变更的范畴。

此类变更应不降低产品的质量和稳定性，不改变原包装系统的特性（例如原包装系统具有防止儿童误打开的作用）。

具体变更情况如下：

1.1.1变更包装瓶及/或封口系统

-3-

如●由聚氯乙烯（PVC）变更为聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或玻璃。

●由聚乙烯（PE）变更为玻璃或聚丙烯（PP）。

1.1.2变更泡罩包装中的复合硬片

如

●由聚氯乙烯（PVC）变为聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）或

聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

●由聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）变更为聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

●由聚丙烯（PP）变更为聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

●由聚氯乙烯（PVC）变更为聚丙烯（PP）。

●任何类型的塑料材料变更为双铝泡罩包装1.2研究验证工作

PVC/PVDC）或聚氯

根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表1）。

此类变更研究工作需重点关注变更前后包装材料对水蒸气的渗透

情况，某些情况下尚需考虑氧气的渗透情况或者透光情况，具体实验可参照相关技术要求进行。

-4-

2

表1变更药品的包装材料和容器（Ⅱ类变更）

变更情况

前提条件

研究验证工作

R变更直接接触药品的包装材料

和容器

1,2,3,4,5

1,2,3,4

前提条件

1属于非无菌的固体制剂（如片剂、胶囊）、半固体（软膏、乳膏）或

液体制剂（如溶液，混悬液）。

如为半固体或液体制剂，其中不得含有机溶剂。

2变更后材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用。

3变更后包装材料与原包装材料相比，具有一致或更好的防止水分

/氧气渗透能力，或者具有更好的避光功能。

4产品的稳定性不得下降。

5如原包装具有防止儿童误打开等特性，变更包装材料不得改变

原有特性。

研究验证工作

1说明包装材料变更的原因，列出变更后包装材料的质量标准，以

及在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。

2变更前后包装材料相关特性的对比数据，如对水蒸气的渗透能力

3采用新包装3批样品进行6个月加速试验及长期留样稳定性试

验，并与原包装产品稳定性情况进行比较。

4对连续生产的三批新包装样品进行检验。

5对说明书、包装标签中的相关内容进行修订。

2.变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和/或形状

由于此项变更可能引起包装容器上部空间或表面积/体积比例的变化，可能影响产品的稳定性，研究验证工作需注意对变更前后产品稳定性进行比较（见表2）。

-5-

表2变更药品的包装材料和容器（Ⅱ类变更）

变更情况

前提条件

研究验证工作

R变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和/或形状

1,2,3,4

1,2,3,4

前提条件

1包装材料一致。

2产品稳定性不得降低。

3如原包装具有防止儿童误打开等特性，变更包装材料不得改变

此特性。

4变更后药品包装数量未发生变化。

研究验证工作

1说明变更原因，并详细描述变更后的包装容器情况。

2采用新包装3批样品进行6个月加速试验及长期留样稳定性研

究，并与原包装产品稳定性情况进行对比。

3对新包装产品进行检验。

4对说明书及包装标签中的相关内容进行修订。

3.变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物

此类变更包括在包装瓶中增加干燥剂，但不是由于原药品包装系统中产品稳定性存在问题所致。

需注意所用的干燥剂应和产品可以明显区分，以避免误服用，并在包装标签中明确注明使用了干燥剂。

此类变更还包括在包装容器中增加或去除药棉等惰性填充物，应说明变更的原因、变更的具体情况，说明变更的必要性、合理性。

说明所用干燥剂的组成。

说明产品在贮藏和运输期间，脆碎度以及其他相关物理性质应不受影响。

此类变更只需在某些情况下进行简单的研究验证工作（见表3）。

-6-

表3

变更药品的包装材料和容器（Ⅱ类变更）

变更情况

前提条件

研究验证工作

R固体制剂包装瓶中加入干燥剂

1

1,2

R固体制剂包装容器中增加/去除惰

性填充物

2

1,3

前提条件

1原药品包装系统产品稳定性不存在问题

2产品在运输和贮藏期间，其脆碎度及相关物理性质不受影响。

研究验证工作

1说明变更原因，并详细描述变更情况。

2说明所用干燥剂的组成，并在包装标签中明确注明产品使用了

干燥剂。

3证明产品在贮藏和运输期间，脆碎度及相关物理性质是否发生

变化。

（二）Ⅲ类变更

此类变更一般对药品可能产生较显著的影响。

具体情况如：

1.除Ⅱ类变更中提及的直接接触药品的包装材料改变，如口服制剂由瓶装改为泡罩包装。

2.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。

3.包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化。

4.变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过，如新批准的包装材料。

此类变更一般对药品可能产生较显著的影响，需进行全面的研究验证工作：

1.说明变更原因并详细描述变更的具体情况。

2.列出新包装材料和容器的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。

3.对新包装3批样品进行6个月加速试验及长期留样考察，并与原包装

-7-

产品的稳定性情况进行比较。

稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。

4.对新包装产品进行检验。

5.对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。

6.对说明书包装标签中的相关内容进行修改。

（三）其他要求

1.变更药品的包装材料和容器需注意使用符合药用要求，并已获得药品包装材料和容器注册证的材料。

不受理使用尚未批准注册的包材的申请。

除口服固体制剂，不受理使用天然胶塞的变更包材申请。

2.变更药品的包装材料和容器应能对保证产品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用，药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。

3.如茶剂的纸袋包装等确实无相应药用标准的，应提供相应的标准以及在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。

4.样品的包装应写出具体包装形式，不能仅写“市售包装”，例：

市售包装（口服固体药用聚酯瓶）。

5.加速试验与长期试验留样的温、湿度应符合相关指导原则要求，特别关注半透性容器包装的品种。

6.考察项目设置应尽可能全面，应能充分反映产品的变化情况。

应根据剂型及品种的特点制订考察项目，关注关键质量属性，不局限于稳定性重点考察项目。

稳定性初期及稳定性终点应进行全项检验。

7.如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致，如检查项目和实验方法发生改变，需按照药品注册标准变更等有关技术要求进行相应的研

-8-

究工作。

8.应尽量提供薄层色谱图的彩色照片（彩色打印），至少应提供稳定性初期及稳定性终点两次的图谱照片，并对照片中的试验品、对照品进行标注。

9.液相等色谱图应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式，内容应包括如下相关信息：

（1）标明使用的色谱数据工作站，并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息，包括：

实验者、试验内容、进样时间、运行时间等，进样时间（指injectiontime）精确到秒，对于软件本身使用“acquiredtime”、“作样时间”、“试验时间”等含糊表述的，需说明是否就是进样时间。

（2）应带有存盘路径的数据文件名。

这是原始性、追溯性的关键信息，文件夹和文件名的命名应合理、规范和便于图谱的整理查阅。

（3）色谱峰参数应有保留时间（保留到小数点后三位）、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论板数等。

（4）图谱中应标明考察时间点，如长期试验0月、长期试验1月等。

建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。

10.应对新包装稳定性研究结果进行自评，并明确新包装产品的有效期。

三、资料真实性问题

（1）申请人应对申报资料的真实性负责，审评中心对于审评中发现有不符合常规情形的，将要求企业进行解释说明或提交全部原始记录进行审查；无法确认真实性的，可根据《药品注册现场核查管理规定》第三条，提请省局组织进行有因核查。

（2）食品药品监管部门对申报资料的造假问题一经查实，即不予通过审评、不予批准，且对于出现真实性问题的申报单位，省局将建立不良行为记录，对其其他品种的注册申报严格进行审查。

-9-

药品补充申请申报资料及技术要求

（征求意见稿）

注册事项：

22.改变国内生产药品的有效期

一、申报资料项目及其说明

1.药品批准证明文件及其附件的复印件：

　　包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、再注册批

件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件、

《新药证书》等。

附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。

2.证明性文件：

　　此类申请的申请人应是药品生产企业，需提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。

3.修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。

4.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。

5.药学研究资料：

5.1提供药品稳定性研究的试验资料

稳定性研究资料分为三部分：

（1）稳定性试验方案，一般包括a.样品有关信息（生产企业、批号、批产量、生产时间、包装材料等），可列表说明；b.所依据的质量标准、试验项目及试验方法，各项检查可接受的限度或范围。

c.稳定性试验安排（考察时间及进行的检查项目）

-10-

（2）按照每批样品分别提供稳定性考察数据，一般按表格形式进行说明，有数据的需列出详细数据，不能仅写“符合规定”，如有关物质。

（3）根据稳定性考察结果对产品稳定性进行分析评价，明确申请变更的有效期。

（4）相关研究图谱。

5.2该产品的药品质量标准复印件。

5.3三个批号的样品自检报告书。

例：

样品信息

批号

生产日期

实际产量

包装材料

生产企业

生产地点

例：

试验方法

执行标准

中国药典2010年版二部

考察项目

试验方法

限度或范围

性状

溶出度

转蓝法；紫外检测

30分钟≥80%

有关物质

HPLC（内控标准，方法经验证）

杂质A：

≤0.5%

其它单杂：

≤0.3%总杂：

≤1.0%

含量

HPLC

90.0%～110.0%

注：

如非标准方法，应在试验方法中进行说明。

例：

考察条件

研究内容

放置条件

计划取样点

考察项目

影响因素

加速试验

-11-

例：

长期试验汇总表

批号：

批量：

规格：

包装：

考察条件：

考察项目

限度要求

考察点（试验日期）

（低/高）

0月

3月

6月

9月

12月

18月

24月

36月

2014.3.16

性状

有关物质

含量

例：

总结

本品加速6个月与长期24个月试验结果表明，样品外观、含量、溶出度等项目与0月相比无变化；有关物质在加速试验中，单个最大杂质基本不变，总杂质由0.10%增加至1.05%；在长期试验中，单个最大杂质基本不变，总杂质由0.06%增加至0.13%；含量在98.2～101.6%之间，无显著变化；微生物限度在0、12和24月检验均合格。

根据稳定性试验考察结果，本品在密封，常温（10～30℃）下保存，有效期可延长至24个月。

二、技术要求

申请人应按《中国药典》、《已上市中药变更指导原则》、《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》及其他相关指导原则开展研究验证工作。

1、产品生产工艺和生产过程质控方法、处方、质量标准、直接接触药

品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况没有发生任何变化。

对于

-12-

因产品生产工艺或处方发生变更而延长产品有效期不属于省局审批的范围。

2、一般需采用至少3批生产规模产品进行考察，如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验。

3、样品的包装应写出具体包装形式，不能仅写“市售包装”，例：

市售包装（口服固体药用聚酯瓶）。

4、留样的温、湿度应符合相关指导原则要求，特别关注半通透性容器包装的品种。

5、考察项目设置应尽可能全面，应能充分反映产品的变化情况。

应根

据剂型及品种的特点制订考察项目，关注关键质量属性，不局限于稳定性重点考察项目。

稳定性初期及稳定性终点应进行全项检验。

6、如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致，如检查项目和实

验方法发生改变，需按照药品注册标准变更等有关技术要求进行相应的研究工作。

7、应尽量提供薄层色谱图的彩色照片（彩色打印），至少应提供稳定性

初期及稳定性终点两次的图谱照片，并对照片中的试验品、对照品进行标注。

8、液相等色谱图应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式，内容应包括如下相关信息：

（1）标明使用的色谱数据工作站，并保留色谱数据

工作站固有的色谱图谱头信息，包括：

实验者、试验内容、进样时间、运行时间等，进样时间（指injectiontime）精确到秒，对于软件本身使用“acquiredtime”、“作样时间”、“试验时间”等含糊表述的，需说明是否就是进样时间。

（2）应带有存盘路径的数据文件名。

这是原始性、追溯性的关键信

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息，文件夹和文件名的命名应合理、规范和便于图谱的整理查阅。

（3）色谱

峰参数应有保留时间（保留到小数点后三位）、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论板数等。

（4）图谱中应标明考察时间点，如长期试验0月、长期试验1月等。

建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。

9、应对稳定性研究结果进行自评，并明确本次申请的有效期。

10、延长药品有效期应不超过稳定性长期留样试验已完成的时间。

药品有效期最长不超过五年。

三、资料真实性问题

1、申请人应对申报资料的真实性负责，审评中心对于审评中发现有不

符合常规情形的，将要求企业进行解释说明或提交全部生产或检验原始记

录进行审查；无法确认真实性的，可根据《药品注册现场核查管理规定》第三条，提请省局组织进行有因核查。

2、食品药品监管部门对申报资料的造假问题一经查实，即不予通过审

评、不予批准，且对于出现真实性问题的申报单位，省局将建立不良行为记录，对其其他品种的注册申报严格进行审查。

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