欧洲 GMP中文.docx
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欧洲GMP中文
欧洲
药品生产质量管理规范
2005版
2007.07
目录
目录
第一章质量管理4
原则……………4
质量保证4
药品生产质量管理规范（GMP）4
质量控制（QC）5
产品质量回顾6
第二章人员8
原则…8
通则…8
关键人员8
培训…9
人员卫生10
第三章厂房和设备11
原则…11
厂房…11
设备…13
第四章文件14
原则…14
通则…14
文件要求15
第五章生产20
原则…20
通则…20
生产过程中对交叉污染的预防20
验证…21
原料…21
生产操作：
中间产品和待包装产品22
包装材料22
包装操作22
成品…23
不合格、回收料和退货物料23
第六章质量控制25
原则…25
通则…25
质量控制实验室规范25
销售产品的稳定性考察27
目录
第七章委托生产与委托检验29
原则…29
通则…29
委托方29
受托方29
合同…30
第八章投诉与召回31
原则…31
投诉…31
召回…31
第九章自查33
原则…33
附件8原辅料和包装材料的取样34
第一章质量管理
第一章质量管理
原则
生产许可证持有厂家只能生产医药产品，以确保药品符合其预期的使用目的，符合销售许可证的要求，并不因药品安全性、质量或药效方面的问题而给患者带来风险。
达到这一质量目标是高层管理者的责任，同时也需要公司各部门、各层次的职员以及公司的供应商和销售商的参与并承担义务。
为了确保达到该质量目标，必须全面设计并正确贯彻实施包括GMP与质量控制（QC）在内的质量保证（QA）体系。
该体系应用文件明文规定并对其有效性加以监控。
质量保证体系的所有部门都必须充分配备胜任的人员，适宜足够的厂房、设备及设施。
与此同时，生产许可证持有者及受权人员具有另外的法律责任。
1.1质量保证、GMP和质量控制的基本概念是内在相互联系的。
这里叙述的主要目的是强调它们之间的关系以及药品生产和控制中的重要性。
质量保证
1.2质量保证是一个宽泛的概念，它包括影响产品质量的所有问题，是确保药品质量符合预期使用目的而进行组织管理的总和。
因此质量保证是由GMP本规范之外的其他因素所组成。
质量保证体系对于药品的生产而言，应保证：
（1）药品的设计与开发应按照GMP和GLP的要求进行；
（2）生产和控制操作应有明确规定，并采用GMP；
（3）明确规定管理职责；
（4）安排生产、供应和使用正确的原、辅、包材料；
（5）对中间产品进行必要的控制、进行其他任何过程控制和验证；
（6）按照规定的程序，正确地加工与核查成品；
（7）在受权人确认批产品按照销售许可证和其他与药品生产、检验和释放有关的法规要求进行生产和质量控制，并签发合格证之前，药品不得销售或供应；
（8）尽可能对药品贮存、销售及随后的处理做出满意的安排，以保证药品在货架寿命期内的质量；
（9）建立自检和/或质量审计程序，定期对质量保证体系的有效性和适用性进行评价。
药品生产质量管理规范（GMP）
1.3GMP是质量保证的一部分，它确保药品始终按照适合于其使用目的的质量标准进行生产和控制，并符合销售许可证的要求。
第一章质量管理
GMP涉及生产和质量控制，其基本要求如下：
（1）所有生产工艺应有明确规定，根据经验进行系统的审核，并证明能够始终如一地生产出符合质量标准的药品。
（2）应对生产工艺的关键步骤和工艺的重要变更进行验证。
（3）提供所有GMP必需的设施，包括：
a.资历合格并经过培训的人员；
b.适宜的厂房和空间；
c.合适的设备及配套设施；
d.正确的物料、容器和标签；
e.经批准的程序和指令；
f.合适的贮存设施和运输设备。
（4）指令和程序应使用清楚明了的语言，并适用于所提供的设施。
（5）操作者应经过培训，以便按正确地按照程序进行操作。
（6）生产过程中采用手工和/或记录仪填写记录，以证明已完成的所有生产步骤是按照确定的程序和指令要求进行的，产品达到预期的质量和数量。
任何重要偏差都应详细记录和调查。
（7）采用合适的方式保存生产记录（包括销售记录），以便追溯各批产品的完整历史。
（8）应将产品销售（批发）中影响质量的风险减至最低限度。
（9）建立从销售或供应渠道收回任何一批产品的系统。
（10）了解上市产品的用户投拆，调查质量缺陷的原因，并采取的相应的整改措施，以避免再次发生。
质量控制（QC）
1.4.质量控制是GMP的一部分，它涉及取样、质量标准和质量检验、机构、文件和放行程序，以确保进行必要的相关检验，在判定质量符合要求之前，物料不得使用，产品不得销售或供应。
质量控制的基本要求如下：
（1）有适宜的设施、经过培训的人员和批准的程序，以便对原辅料、包装材料、中间产品、待包装品和成品进行取样、检查、测试以及必要时按照GMP要求对环境进行监测。
（2）由质量部门批准的人员并使用已批准的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装品和成品进行取样。
（3）
第一章质量管理
对检验方法进行验证。
（4）采用手工和/或记录仪进行记录，以证明规定的取样、检查和测试程序均已完成。
详细记录出现的任何偏差，并进行调查。
（5）成品应含有符合销售许可证规定的定性、定量要求的活性成分，应具有规定的纯度，包装在合适容器中，并正确加贴标签。
（6）记录应包括检查结果以及物料、中间产品、待包装品和成品依照质量标准进行检验的评价结果。
产品评价包括对有关生产文件的审核与评价以及对偏离规定程序的偏差的评价。
（7）任何一批产品在未经受权人按照销售许可证的要求审核并签发合格证之前，不得放行销售或供应。
（8）原料有充足的对照品，产品应保留以便用于将来必须的产品检验，除产品的大包装外，产品保留最终包装形式。
产品质量回顾
1.5.应对所有获得许可证的药品，包括那些仅供出品的药品，进行定期或滚动式的质量回顾以证明所用工艺的始终一致性，起始原料和成品现行质量标准的适当性，并重点反映出变化趋势以及产品和工艺的改进。
产品质量回顾一般情况下每年进行一次，并形成文件，应考虑到以前所作的产品质量回顾并至少应包括以下内容：
（1）对产品中所使用的原辅料进行质量回顾，特别是那些由新供应商提供的原辅料。
（2）对关键的过程控制和成品的检验结果进行质量回顾。
（3）对所有不符合质量标准的批次进行回顾。
（4）对所有关键性的偏差或不符合项以及与之相关的调查、整改结果和预防措施的有效性进行回顾。
（5）对所有工艺或检验方法的变更进行回顾。
（6）对销售许可证变更内容的申报/批准/拒绝批准的情况进行回顾，包括第三国（出口国）申报的资料。
（7）对稳定性监测结果进行回顾。
（8）对所有与质量相关的退货、投诉、召回、调查进行回顾。
（9）对以前整改措施的适合性进行回顾。
（10）对于新销售许可证和销售许可证变更，则对其执行情况进行回顾。
（11）相关设备和公用系统的验证状态，如暖通空调系统、水系统、压缩空气等。
（12）已进行验证的设备清单和再验证的日期。
第一章质量管理
生产厂家和销售许可证的持有者，若不是同一主体时，应对产品质量回顾的结果进行评价，应评价是否应采取整改措施和预防措施或是否应进行再验证。
进行整改的原因应形成文件。
对于已同意的整改措施和预防措施应通过有效的方法适时完成。
应有适用的管理程序，应在自检中对这些程序的有效性进行确认。
产品质量回顾可根据产品类型进行相应的科学分类，例如：
固体制剂、液体制剂、无菌产品等。
当生产厂家与销售许可证的持有者不是同一主体时，双方之间应签订技术协议详细说明在产品质量回顾中各自相应的职责。
负责成品质量的受权人与销售许可证持有者应确保产品质量回顾适时进行，并且确保其结果的准确性。
第二章
第二章人 员
人员
原则
良好的质量保证体系的建立和保持以及药品的正确生产都需要依靠人来完成，因此必须有足够的高素质人员来承担企业的全部工作和责任。
应清楚地了解并记录各自的职责。
所有人员均应了解与其有关的GMP的原则，并接受其工作所需要的初步培训和继续培训，其中包括卫生学知识的培训。
通则
2.1.生产厂应有足够数量的具有资格和实践经验的人员，任何一个人所担负的责任不应太多，以免出现质量隐患。
2.2.生产厂应有组织机图，重要岗位的负责人应有明确的书面岗位职责，并有权履行其职责。
他们职责可以委派给具有满意资历水平的副职人员代理。
执行GMP的有关人员的职责，不应有空缺或重叠。
关键人员
2.3.关键人员包括生产部门负责人和质量控制部门负责人，如果其中至少一人不负责2001/83/EC《指南》第22条款中所描述的职责，则应指定受权人（QP）负责。
通常，关键岗位人员应为全职人员。
生产部门和质量控制部门的负责人不能兼任。
在较大的生产厂里，有必要将2.5、2.6、2.7条所列的一些职能委派给代理人。
2.4. 受权人（QP）的职责在2001/83/EC《指南》第51条款中有详细描述，概括如下：
a）对于在欧共体内生产的药品，受权人必须确保每批药品的生产和检验符合《指导》的条款和销售许可证
（1）。
b）对于在欧共体之外生产的药品，受权人必须确保每批进口药品在进口国均经过第51条款1（b）中规定的检查。
c）受权人在产品放行前必须在记录或相应文件中证明每批产品符合第51条款的规定。
履行以上职责的人员必须符合《指南》第493条款的要求,他们将始终如一、持续地在生产许可证持有者的的安排下履行他们的职责。
其职责可以委派，但只能委派于其它质量受权人。
2.5.生产部门的负责人应负以下职责：
（1）确保产品按适当的文件进行生产和贮存，以达到质量要求。
（2）批准与生产操作相关的规程，并确保其严格地执行。
（3）确保生产记录在送到质量控制部门前经受权人评估和签字。
（4）检查所属部门设施、设备的维护保养情况。
（5）确保相关验证工作的进行。
第二章人 员
（6）确保所属部门人员按照需要进行初级和继续的培训。
2.6.质量控制部门负责人应负以下职责：
（1）有权批准或拒绝原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的使用或发放。
（2）评估批生产记录。
（3）确保所有必须检验项目的进行。
（4）批准质量标准、取样规程、检验方法和其它质量控制程序。
（5）批准和检查委托检验工作。
（6）检查所属部门设施、设备的维护保养情况。
（7）确保相关验证工作的进行。
（8）确保所属部门人员按照需要进行初级和继续的培训。
质量控制部门的其它责任在第六章中概述。
2.7.生产部门和质量控制部门的负责人同行对质量负有分别或共同的责任。
关于国家法规方面的内容包括：
◆书面程序和其它文件（包括修订）的批准；
◆生产环境监控；
◆工厂卫生；
◆工艺验证；
◆培训；
◆物料供应商的批准和检查；
◆合同生产厂的批准和检查；
◆物料和产品贮存条件的确定和监控；
◆记录的保存；
◆检查对GMP的执行情况；
◆对影响产品质量的因素进行检查、调查和取样。
培训
2.8.生产厂应对进入生产区或质量控制实验室的人员（包括技术、维护和清洁人员）以及那些从事的活动可能对产品质量产生影响的人员进行培训。
2.9.对于新员工，除GMP理论和操作的基础培训外，还应对他们进行与其岗位相关的职责培训，以及再培训，并定期评价培训的实际效果。
培训应有计划，并根据情况由生产部门或质量控制部门负责人批准。
应保存培训记录。
2.10.对于在污染危险区（例如：
洁净区或其它从事高活性、毒性、污染性和致敏性物料的区域）工作的人员，应给予特殊的培训。
2.11.参观人员和未经过培训的人员不得进入生产区和质量控制区域。
如果这种情况不能避免时，应事先告诉他们在进入上述区域时，特别要注意个人卫生并按规定穿戴防护服。
对他们应严格监督。
2.12.培训期间，应对质量保证的概念和有助于增进对其理解、执行的所有措施进行充分讨论。
第二章人 员
人员卫生
2.13.应建立详细的卫生规程，并使之适应工厂内的不同需要，它应包括与人员的健康、卫生行为、人员着装相关的程序。
每一个进入生产和质量控制区域的人员都应了解并严格执行这些程序。
卫生规程应由管理人员改进，并在培训时进行充分讨论。
2.14. 所有新招聘的人员都应接受身体检查。
生产企业应确保有相关程序，以保证生产人员明白人员健康状况与产品质量密切相关。
在第一次体检后，应根据工作和个人健康状况的需要，再次进行体检。
2.15. 应采取措施确保任何患有传染病及体表有外伤的人员不得从事药品生产操作。
2.16.所有进入生产区的人员应穿着与生产操作相适应的防护服。
2.17. 禁止在生产区和贮存区饮食、咀口香糖和吸烟，或贮存食品、饮料、香烟和个人药品。
通常，在生产区或其它任何可能影响产品质量的区域禁止任何不卫生的行为。
2.18. 生产操作人员的手不得直接接触未包装的产品以及任何与产品接触的设备部位。
2.19. 应指导人员使用洗手装置。
2.20.特殊药品（如：
无菌制剂）的生产要求见附录。
第三章
第三章厂房和设备
厂房和设备
原则
厂房和设备的位置、设计、结构、改建和维护保养应适合于所进行的操作。
为了避免交叉污染、灰尘或污垢以及其它影响产品质量的因素，厂房和设备的布局及设计应使产生误差的危险减至最低限度，并易于有效的清洁和维护保养。
厂房
通则
3.1. 厂房的位置选择应在考虑保证生产的同时，可使对物料或产品产生污染的危险减至低的环境。
3.2. 厂房的维护工作应细致，以确保在维修和维护保养操作不会危及产品质量。
应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁和必要的消毒。
3.3. 厂房应有适当的照明、温度、湿度和通风条件。
这些条件不得对生产和贮存中的药品质量或设备的精准操作产生直接或间接的影响。
3.4. 厂房的设计和配备应能最大地防止昆虫和其它动物的侵入。
3.5. 应采取措施防止未经准许的人员进入厂房。
生产区、贮存区和质量控制区不得成为不在这些地方工作的人员的通道。
生产区
3.6. 为了使由于交叉污染引起药品质量事故的危险减至最低限度，一些特殊药品[如：
高致敏性物质（如：
青霉素类）或生物制品（如：
活微生物制品）的生产应采用专用设施。
另外一些产品（如：
某些抗生素、激素、细胞毒素、高活性药物和非医药用产品）的生产不应在同一设施中进行。
在特殊情况下，这些产品的生产不得不使用同一设施时，可安排同一品种不同批次连续生产，但必须采取特殊的防范措施，并经过必要的验证。
具有工业毒性的产品（如：
杀虫剂和除草剂）的生产不得与药品生产使用同一厂房。
3.7.厂房应按实际生产制造的顺序及所要求的洁净级别进行合理布局。
3.8.生产区和中间贮存区应足够大，设备和物料的摆放应有固定有规律的位置，以使不同药品和药品成份之间混淆的危险减至最低限度、避免交叉污染、最大限度地减小生产操作和质量控制步骤的遗漏或差错。
3.9. 对于原料、内包装材料、中间体或待包装产品暴露放置的环境，其内表面（如：
墙壁、地板和天花板）应光滑、无裂缝、接口严密、无可理性物质脱落、易于有效清洁和必要时的消毒。
3.10.线管、照明设施、通风端和其它辅助设施在设计和安装时应避免出现不易清洁的凹陷处。
对于这些设施的维护保养，应尽可能地在生产区外进行。
第三章厂房和设备
3.11.排水管口的尺寸应适当，并有防倒流装置。
水道应尽可能避免开放式，如必须为开放式时，应较浅，以便于清洁与消毒。
3.12.选用适当的空调设备（包括温度以及必要的湿度和过滤装置），以保证生产区内通风良好，即适宜于产品和操作者，又不影响外部环境。
3.13.原辅料的称量应在专门的称量间中进行。
3.14.为了防止交叉污染并有利于清洁，对易产生粉尘的操作（如：
干品的取样、称量、混合和生产操作和的包装），应有特殊措施。
3.15.为了防止混批和交叉污染，包装车间应有特殊的设计和布局。
3.16.生产区尤其是生产线的目检部位应有良好的照明设备。
3.17.生产过程控制可以在生产区内进行，但不得对生产构成危险。
贮存区
3.18.贮存区的面积应足够大，以便于各种物料和产品（原辅料和包装材料、中间体、待包装品和成品，待检产品，合格产品、不合格产品、退货产品或召回产品）有次序地分类存放。
3.19.贮存区的设计或改建应确保良好的贮存条件，特别应清洁、干燥、并保持适宜的温度。
如果需要特殊的贮存条件（如，温度、湿度），应提供，并定期检查和监控。
3.20.收发货区应能保证物料和产品免受气候的影响。
接收区的设计与装备应使物料外包装在贮存前得到必要的清洁。
3.21.待检品隔离贮存时，该区域必须有明显的标志并仅限于受权人员进入。
任何系统取代物理隔离系统时，应有同等的安全性。
3.22.原辅料的取样通常应在隔离的取样区内进行。
如果取样是在贮存区进行，应采取适当措施，以防止污染或交叉污染。
3.23.不合格、召回会退回的物料或产品应分区存放。
3.24.高活性物料或产品应贮存于安全区内。
3.25.印字包装材料与药品的一致性是至关重要的，应特别注意这些材料的安全贮存。
质量控制区
3.26.质量控制实验室一般应与生产区分开。
这对生物检定、微生物检定、放射性同位素检定的实验室尤为重要，它们应有各自独立的实验室。
3.27.控制实验室应设计合理，便于检验操作。
实验室应有充足的空间，以防止混淆和交叉污染，应有适当的样品贮存和记录存放的场所。
3.28.为保护灵敏仪器设备免受振动、电子干扰和湿度等因素影响，必要时应有各自单独的操作间。
3.29.从事特殊物品（生物制品或放射性样品）检验的实验室应有特别的要求。
第三章厂房和设备
附助区
3.30.休息和茶点实应与其它区域分开。
3.31.更衣室、洗涤室和卫生间应便于人员进入，并与使用者的数目相适应。
卫生间不能与生产区或贮存区直接相连。
3.32.维修间应尽可能地与生产区分开。
在生产区内存放的零配件和工具，应保存在专用的房间内或带锁的小柜中。
3.33.动物房间应与其它区域严格分开，并有专门入口（动物进口）和空气处理设施。
设备
3.34.生产设备的设计、位置和维护应适合于药品生产。
3.35.维修和维护保养操作不应危及产品质量。
3.36.生产设备的设计应易于彻底清洁。
设备清洁应遵循详细的书面程序。
设备应存放在清洁干燥的环境中。
3.37.选用的洗涤和清洁设备不应成为污染源。
3.38.设备的安装不应发生差错或产生污染。
3.39.使用的生产设备不应对产品质量有不良影响。
设备中与产品直接接触的部分不应与产品发生化学反应、加成作用或吸附作用以至影响产品质量，发生任何质量事故。
3.40.衡器和测量设备的范围和精密度应满足生产和控制的要求。
3.41.对于测量、称量、记录和控制设备，应采用合适的方法在规定时间内进行校验和检查，并保存这些检测的记录。
3.42.固定的管线应清楚地标识其内容物和流向。
3.43.应根据书面规程对蒸馏水管、去离子水管和其它水管进行清洁。
书面规程中应描述微生物污染的超标限度和应采取的措施。
3.44.不合格的设备应尽可能地搬离生产区和质量控制区，或至少应有醒目的不合格标志。
第四章文件
第四章文 件
原则
好的文件是质量保证体系必不可少的基本组成部分。
明确的书面文件可以避免口头交流产生的错误，并能追溯批产品的历史。
必须有书面的准确的质量标准、生产处方、指令、规程和记录。
文件的清晰度是至关重要的。
通则
4.1.质量标准：
详细描述产品或在生产中使用的或获得的物料必需达到的要求。
它是质量评价的基础。
生产处方、制造和包装指令：
应阐明所使用的全部原材料以及所有的制造步骤和包装操作。
规程：
提供了进行某项具体操作的规定，如：
清洁、着装、环境控制、取样、检验、设备操作等。
记录：
应提供每批产品的历史，包括产品的销售以及与成品质量相关的所有细节。
4.2.文件应仔细地设计、起草、审核和分发，应符合生产和销售许可证档案中相关部分的要求。
4.3.文件应由相关的受权人批准，签字并注明日期。
4.4.文件内容不应含糊不清，其标题、类别和目的应表述明确。
文件管理应有序以便于检查。
复印件应清晰、易读。
由主文件复制工作文件时，应保证整个复制过程不得产生任何差错。
4.5.文件应定期审查、修订，以保持其时效性。
文件修订后，应有有效的系统防止过时文件的误用。
4.6.文件不应为手写体。
如果需要在文件中填写数据，填写时也要保证干净、清晰、不易擦掉。
文件中应有足够的空间以便于填写数据。
4.7.对任何填写内容的更改均应签字，并注明日期；更改后原内容应清晰可读，必要时应记录更改的原因。
4.8.各项记录均应及时填写，以便追溯与药品生产相关的全部重要活动。
记录至少应保留至成品效期后一年。
4.9.数据可通过电子数据处理系统、照相或其它可靠的方式记录，但应有可行的与所使用系统相关的详细规程，并应检查记录的准确性。
如果文件是使用电子数据处理方式处理的，仅允许受权人登录电脑或修改数据，修改和删除均应记录；应用密码或其它方法限制上述行为，关键数据的输入结果应逐一检查核对。
采用电子方式贮存的批记录，应用磁带、缩影胶片、纸或其它方式进行备份。
尤其重要的是在批记录保存期间随时可以得到。
第四章文 件
文件要求
质量标准
4.10.原辅料、包装材料和成品应有经过批准并注明日期的质量标准，有时中间产品或待包装产品也应有质量标准。
原辅料和包装材料质量标准
4.11.原辅料、内包装材料或印字包装材料的质量标准应包括下列内容：
a）对物料的描述内容应包括：
―物料名称和内部编码；
―可参考的药典专论；
―批准的供应商和物料的生产厂家（如果可能）；
―印字包装材料的样本。
b）取样、检验或相关程序的说明；
c）可接受的定性、定量的限度要求；
d）贮存条件和注意事项；
e）复检前的最长贮存期。
中间产品和待包装产品的质量标准
4.12.如果中间产品和待包装产品是采购或发送的，或者中间产品的数据将用于对成品的评价，此时应有中间产品和待包装产品的质量标准。
中间产品和待包装产品的质量标准应与原辅料或成品的质量标准相类似。
成品质量标准
4.13.成品质量标准应包括：
a）产品名称和编码（如需要）；
b）产品处方或处方代号；
c）剂型和包装的详细说明；
d）取样、检验或相关程序的说明；
e）可接受的定性、定量的限度要求；
f）贮存条件和注意事项（如需要）；
g）货架寿命。
生产处方和工艺规程
每一批量的产品均应有经正式批准的生产处方和工艺规程。
两者通常合并在一个文件中。
第四章文 件
4.14.生产处方应包括：
a）产品名称和与该产品质量标准相关的产品编码；
b）剂型、规格和批量；
c）所用原辅料清单，包括每一种物料的名称、编码（该编码对某一物料是唯一的）和用量；指出在工艺过程中消失的任何物料；
d）产品最终收率的可接受限度，如果需要也应有中间产品收率的可接受限度。
4.15.工艺规程应包括：
a）生产场所和使用的主
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