中国GMP与欧盟GMP异同.pdf

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中国中国/欧盟欧盟GMP的异同的异同邓海根邓海根SDA培训中心兼职教授江苏无锡华瑞制药有限公司培训中心兼职教授江苏无锡华瑞制药有限公司内容提要内容提要1.背景背景2.药品生命周期的相关法规药品生命周期的相关法规3.欧盟欧盟GMP概述概述4.我国我国GMP规范与欧盟规范与欧盟GMP的异同的异同5.参考文献参考文献背景说明背景说明?

中国药品出口占比例很小，主要是原料药。

中国药品出口占比例很小，主要是原料药。

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制剂，尤其是无菌制剂，除极少数合资企业外，进不了先进工业国的市场制剂，尤其是无菌制剂，除极少数合资企业外，进不了先进工业国的市场?

中药的加工，前处理与原料药生产相似，后处理则按制剂处理中药的加工，前处理与原料药生产相似，后处理则按制剂处理?

原料药已执行原料药已执行ICH的的Q7A-原料药原料药GMP指南指南?

原料药进欧洲市场原料药进欧洲市场COS-欧洲药典适用性认证或欧洲药典适用性认证或EDMF/ASMF?

中药企业要进步，应研究欧洲及国际上有关法规中药企业要进步，应研究欧洲及国际上有关法规?

本节提供一些基础资料本节提供一些基础资料欧盟及其成员国欧盟及其成员国?

欧盟的前身是欧洲经济共同体，创建于欧盟的前身是欧洲经济共同体，创建于1951年，当时只有法国、联邦德国、意大利、荷兰、比利时和卢森堡年，当时只有法国、联邦德国、意大利、荷兰、比利时和卢森堡6个国家。

个国家。

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去年去年5月月1日，欧盟完成历史上第五次扩大，马耳他、波兰等日，欧盟完成历史上第五次扩大，马耳他、波兰等10国正式成为欧洲联盟的成员。

国正式成为欧洲联盟的成员。

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欧盟成员国现有欧盟成员国现有25个国家，人口约个国家，人口约4.5亿，经济总量与美国不相上下。

亿，经济总量与美国不相上下。

加入欧盟的条件加入欧盟的条件?

根据根据1993年欧盟首脑会议制定的标准，候选国必须满足如下要求：

年欧盟首脑会议制定的标准，候选国必须满足如下要求：

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一个稳定的民主国家，尊重人权、法治、保护多数人的利益一个稳定的民主国家，尊重人权、法治、保护多数人的利益?

有一个运作良好的市场经济有一个运作良好的市场经济?

执行欧盟的规定、标准和政策执行欧盟的规定、标准和政策?

简言之，就是政治民主化、经济市场化简言之，就是政治民主化、经济市场化加入欧盟的条件加入欧盟的条件-续续?

加盟国必须把本国的社会、经济方面等法律、法规纳入欧盟的标准加盟国必须把本国的社会、经济方面等法律、法规纳入欧盟的标准?

而欧盟的各种立法共有而欧盟的各种立法共有8万页之多万页之多?

GMP只是沧海一粟只是沧海一粟?

中国的药品，要进欧洲市场，必须研究欧盟的中国的药品，要进欧洲市场，必须研究欧盟的GMP和产品注册技术要求和产品注册技术要求与注册与注册/GMP相关的机构相关的机构-1?

EMEA：

TheEuropeanMedicinesAgency?

欧洲药品局欧洲药品局?

CHMP：

CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse?

人用药品委员会人用药品委员会与注册与注册/GMP相关的机构相关的机构-2?

CVMP：

CommitteeforMedicinalProductsforVeterinaryUse?

兽药委员会兽药委员会?

HMPC：

TheCommitteeonHerbalMedicinalProductswasestablishedin2004?

植物药品委员会（植物药品委员会（2004年成立）年成立）?

这个委员会对传统植物药提供科学的见解这个委员会对传统植物药提供科学的见解PIC/S?

ThePharmaceuticalInspectionConvention?

药品检查条约（国家组织）药品检查条约（国家组织）?

PharmaceuticalInspectionCo-operationScheme?

药品检查合作计划（技术权威）药品检查合作计划（技术权威）?

现这二个现这二个“精兵简政精兵简政”，联合办公（统称，联合办公（统称PIC/S）?

是国家及药品检查主管权威间的是国家及药品检查主管权威间的2个国际性工具个国际性工具?

他们共同积极并建设性地推动在他们共同积极并建设性地推动在GMP领域中的合作。

领域中的合作。

PIC/S历史历史?

PIC药品检查条约组织，药品检查条约组织，1970年由年由10个国家创建：

个国家创建：

Austria,Denmark,Finland,Iceland,Liechtenstein列支敦士登列支敦士登,Norway,Portugal,Sweden,SwitzerlandandUnitedKingdom.?

Australia澳大利亚是澳大利亚是1993年年PIC药品检查条约的最后一个成员药品检查条约的最后一个成员?

PICScheme药品检查合作计划于药品检查合作计划于1995创建，同年与条约组织联合办公，成为创建，同年与条约组织联合办公，成为PIC/S?

PIC/S成员因历史原因，不局限于欧洲国家成员因历史原因，不局限于欧洲国家PIC/S现有现有27个成员国个成员国CANADAAUSTRALIA主要成员主要成员AUSTRALIALIECHTENSTEINBELGIUMNETHERLANDSCANADANORWAYCZECHREPUBLICPORTUGALDENMARKROMANIAFINLANDSINGAPOREFRANCESLOVAKREPUBLICHUNGARYSPAINICELANDSWEDENIRELANDSWITZERLAND（X2）ITALYUNITEDKINGDOMPICGERMANYPIC/S的基本情况的基本情况?

始于始于1995年年11月月2日日?

药事主管部门之间非官方组织药事主管部门之间非官方组织?

建立网络、建立相互间的信任建立网络、建立相互间的信任?

交流交流GMP方面的信息及经验方面的信息及经验?

为检查员建立完善质量系统为检查员建立完善质量系统?

培训培训GMP检查员检查员?

协调协调GMP国际标准国际标准?

药品条约组织成员全部加盟前，二者同步运行药品条约组织成员全部加盟前，二者同步运行MainFeaturesofPIC/S?

Commencedoperatingon2Nov.1995?

AninformalarrangementbetweenAgencies?

Networkingandconfidencebuilding?

ExchangeofinformationandexperienceonGMP?

DevelopmentofQualitySystemsforInspectorates?

Trainingofinspectors?

InternationalharmonisationofGMP?

ConventionandSchemerunconcurrently（untilallPICmembersjoinPIC/S）二者的区别与联系二者的区别与联系PICScheme药品检查计划药品检查计划PIC药品检查条约药品检查条约Scheme（计划（计划/方案方案/策划）策划）Convention协定协定Aninformalarrangement非正式非正式Aformaltreaty正式条约正式条约Hasnolegalstatus无法定地位无法定地位Haslegalstatus法定地位法定地位BetweenHealthauthorities技术权威间技术权威间Betweencountries国家之间国家之间Exchangeofinformation信息交流信息交流Mutualrecognitionofinspections检查互认检查互认ICH介绍介绍?

ICH=TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse（ICH）?

人用药品注册技术要求国际协调会人用药品注册技术要求国际协调会?

80年代，欧共体（现欧盟）提出，先在欧洲试行统一注册技术要求，获得成功，此后与日本及美国讨论。

年代，欧共体（现欧盟）提出，先在欧洲试行统一注册技术要求，获得成功，此后与日本及美国讨论。

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1989年，年，WHO开始准备开始准备?

1990年创建年创建ICHICH成员成员?

EuropeanCommission-EuropeanUnion（EU）欧盟欧盟?

EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesandAssociations（EFPIA）?

欧洲制药工业联合会欧洲制药工业联合会?

MinistryofHealth,LaborandWelfare,Japan（MHLW）日本卫生、劳动和福利部日本卫生、劳动和福利部?

JapanPharmaceuticalManufacturersAssociation（JPMA）日本制药企业协会日本制药企业协会?

USFoodandDrugAdministration（FDA）?

PharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica（PhRMA）美国药品研究和生产企业协会美国药品研究和生产企业协会ICH观察员观察员Observers观察员：

观察员：

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TheWorldHealthOrganisation（WHO）WHOhomepage?

TheEuropeanFreeTradeArea（EFTA）,欧洲自由贸易区欧洲自由贸易区Swissmedichomepage?

Canada,加拿大加拿大HealthProductsandFoodBranch内容提要内容提要1.背景背景2.药品生命周期的相关法规药品生命周期的相关法规3.欧盟欧盟GMP概述概述4.我国我国GMP规范与欧盟规范与欧盟GMP的异同的异同5.参考文献参考文献药品生命周期的相关法规药品生命周期的相关法规临床前阶段临床前阶段:

化学药学毒理学化学药学毒理学一期一期（确认药学作用和安全性确认药学作用和安全性）二期二期（剂量研究剂量研究,50-100病例病例）三期三期（对照试验对照试验500-5000病例病例）药政审查药政审查（资料和工厂资料和工厂）生产生产/四期临床产品许可证临床阶段四期临床产品许可证临床阶段:

商业化生产商业化生产GLP经商销经商销GCPGMPGSP批准批准/转正新药申请转正新药申请（报临床报临床）/INDA报送药政批准新药申请报送药政批准新药申请（报生产报生产）/NDA报送药政报送药政医院医院/消费者消费者GUPGMP/GCP药政检查药政检查生产许可证生产许可证药品注册与药品注册与GMP检查的关系检查的关系?

在欧洲，给制剂厂发在欧洲，给制剂厂发MarketingAuthorization，相当于我国的制剂生产批文，相当于我国的制剂生产批文?

原料药不发注册证，只有原料药不发注册证，只有EDMF/ASMF的编号的编号/批准书或欧洲药典适用性批准书或欧洲药典适用性COS/CEP证书证书?

GMP跟注册走，无制剂品种，没有注册问题可言跟注册走，无制剂品种，没有注册问题可言?

产品批准注册前，要审核所用原料的资料，此资料按产品批准注册前，要审核所用原料的资料，此资料按ICHCTD和和Guideline上报上报?

现场检查专家带着注册资料的审核意见和药厂现场检查专家带着注册资料的审核意见和药厂GMP检查方面的问题进行现场检查方面的问题进行现场GMP检查检查制剂的注册的制剂的注册的3种形式种形式?

集中审评：

高风险药品，如生物制品，报欧洲药品局集中审评：

高风险药品，如生物制品，报欧洲药品局EMEA，一旦批准，全欧认可，一旦批准，全欧认可?

主审国审评：

如先向德国申请，如产品到瑞典或芬兰等其它国家，材料审核合格后，还应交辅审国审评；主审国审评：

如先向德国申请，如产品到瑞典或芬兰等其它国家，材料审核合格后，还应交辅审国审评；?

独立审评：

是即产品只有在某一个国家销售，只此只报一个国家。

独立审评：

是即产品只有在某一个国家销售，只此只报一个国家。

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这些均是由制剂厂提出申请，原料药厂不得到批件，只得到这些均是由制剂厂提出申请，原料药厂不得到批件，只得到EDMF/ASMF的编号或的编号或COS/CEP证书，当然这也是一种认可。

证书，当然这也是一种认可。

国际上制药业遵循的法规国际上制药业遵循的法规/指南指南?

制剂：

欧盟新版制剂：

欧盟新版GMP指南指南?

原料：

原料药原料：

原料药GMP指南（指南（Q7A）?

原料药标准互认，欧、美、日一致，也按这一标准上报材料，并按此标准对其它国家进行检查原料药标准互认，欧、美、日一致，也按这一标准上报材料，并按此标准对其它国家进行检查?

制剂：

制剂：

FDA对欧盟国家也需要对欧盟国家也需要GMP检查检查?

欧盟、欧盟、FDA对无菌药品的检查十分严格对无菌药品的检查十分严格欧盟欧盟GMP的依据的依据?

CommissionDirective2003/94/EC,of8October2003,layingdowntheprinciplesandguidelinesofgoodmanufacturingpracticeinrespectofmedicinalproductsforhumanuseandinvestigationalmedicinalproductsforhumanuse?

ReplacementofCommissionDirective91/356/ECof13June1991tocovergoodmanufacturingpracticeofinvestigationalmedicinalproducts.?

2003年年10月月8日，委员会指令日，委员会指令2003/94/EC，下发了人用药品、人用临床研究药品的，下发了人用药品、人用临床研究药品的GMP指南，替代指南，替代1991的版本的版本*欧盟欧盟GMP-总则总则BASICREQUIREMENTS基本要求（通则）基本要求（通则）第一章第一章QualityManagement质量管理质量管理第二章第二章“ProductQualityReview-AdditiontoChapter1totheEUguidetoGoodManufacturingPractice”产品质量汇总分析产品质量汇总分析第三章第三章Personnel人员人员第四章第四章PremiseandEquipment厂房和设备厂房和设备第五章第五章Documentation文件和记录文件和记录第六章第六章Production生产生产第七章第七章QualityControl质量控制质量控制第八章第八章“OngoingStability-AdditiontoChapter6totheEUGuidetogoodManufacturingPractice“稳定性考察稳定性考察第九章第九章ContractManufactureandAnalysis委托加工委托加工欧盟欧盟GMP-附录附录ANNEXESAnnex1ManufactureofSterileMedicinalProducts无菌药品的生产无菌药品的生产Annex2ManufactureofBiologicalMedicinalProductsforHumanUseAnnex3ManufactureofRadioPharmaceuticalsAnnex4ManufactureofVeterinaryMedicinalProductsotherthanImmunologicalVeterinaryMedicinalProductsAnnex5ManufactureofImmunologicalVeterinaryMedicinalProductsAnnex6ManufactureofMedicinalGasesAnnex7ManufactureofHerbalMedicinalProducts植物药生产植物药生产Annex8SamplingofStartingandPackagingMaterialsAnnex9ManufactureofLiquids,CreamsandOintments欧盟欧盟GMP-附录续附录续Annex10ManufactureofPressurisedMeteredDoseAerosolPreparationsforInhalationAnnex11ComputerisedSystemsAnnex12UseofIonisingRadiationintheManufactureofMedicinalProductsAnnex13ManufactureofInvestigationalMedicinalProductsAnnex14ManufactureofProductsderivedfromHumanBloodorHumanPlasmaAnnex15Qualificationandvalidation（July2001）确认和验证确认和验证Annex16CertificationbyaQualifiedpersonandBatchRelease（July2001）Annex17ParametricRelease（July2001）参数放行参数放行Annex18Goodmanufacturingpracticeforactivepharmaceuticalingredients（July2001）注意：

附件注意：

附件16有资格人员资质的确认和批的放行！

有资格人员资质的确认和批的放行！

欧盟欧盟GMP-基本要求基本要求?

第一章质量管理第一章质量管理?

第二章人员第二章人员?

第三章厂房和设备第三章厂房和设备?

第四章文件第四章文件?

第五章生产（包括物料管理）第五章生产（包括物料管理）?

第六章质量控制第六章质量控制?

第七章委托加工和检验第七章委托加工和检验?

第八章投诉和产品撤回第八章投诉和产品撤回?

第九章自检第九章自检质量的概念及责任质量的概念及责任?

基本概念：

国际上采用适用性质量，我国目前正从符合性质量基本概念：

国际上采用适用性质量，我国目前正从符合性质量-即产品符合注册质量标准的要求向适用性质量过渡即产品符合注册质量标准的要求向适用性质量过渡?

欧盟欧盟GMP：

制药企业必须对所生产药品的质量负责，确保其适用于预定的用途，符合药品注册证的要求，并不使患者承受安全、质量和疗效的风险。

：

制药企业必须对所生产药品的质量负责，确保其适用于预定的用途，符合药品注册证的要求，并不使患者承受安全、质量和疗效的风险。

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实现这一质量目标是最高管理层的责任，但它要求制药企业内各个部门、不同层次的人员、供应商和承销商共同参与并承担各自的义务。

实现这一质量目标是最高管理层的责任，但它要求制药企业内各个部门、不同层次的人员、供应商和承销商共同参与并承担各自的义务。

哲理和要素哲理和要素-方法方法?

欧盟的法规比较原则。

他们有非法规的法规，这就是技术性指南，欧盟欧盟的法规比较原则。

他们有非法规的法规，这就是技术性指南，欧盟GMP指南有指南有153页。

页。

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在在WHO指南中提到：

应当将下述指南中内容看作通用性指导原则，指南的实施需因地制宜，但所用方法或手段对质量保证的有效性及适用性应予验证指南中提到：

应当将下述指南中内容看作通用性指导原则，指南的实施需因地制宜，但所用方法或手段对质量保证的有效性及适用性应予验证?

FDA无菌药生产指南无菌药生产指南-2004-09指出：

企业可以采用本指南以外的其它方法和手段，只要所采用的方法和手段能满足法规和条例的要求。

指出：

企业可以采用本指南以外的其它方法和手段，只要所采用的方法和手段能满足法规和条例的要求。

哲理和要素哲理和要素-方法续方法续?

Q7A:

InthisGuidethetermshoulditentifesrecommendations,thatwhenfollowed,willensurecompliancewithCGMP.Analternativeapproachmaybeusedifsuchapproachsatisfiestherequirementsoftheapplicablestatues.?

在原料药在原料药Q7A引言中提到：

本指南用引言中提到：

本指南用“should-应当应当”一词来表示一词来表示“只要遵循，一定能符合只要遵循，一定能符合cGMP要求要求”的各种建议，但也可采用其它的方法及手段，只要它们能满足实际情况的具体要求。

的各种建议，但也可采用其它的方法及手段，只要它们能满足实际情况的具体要求。

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科学态度和科学管理是国际科学态度和科学管理是国际GMP的基本特征的基本特征欧盟法规特殊要求欧盟法规特殊要求药品生产必须符合药品生产必须符合GMP的要求的要求制药企业必须向药事管理机构至少申报一名制药企业必须向药事管理机构至少申报一名“资质认定人资质认定人”-QualifiedPerson制药企业必须接受药政机构的检查制药企业必须接受药政机构的检查注：

欧盟的法律规定，资质认定人与企业法人共同承担质量责任；只有资质认定人方可批准药品上市。

注：

欧盟的法律规定，资质认定人与企业法人共同承担质量责任；只有资质认定人方可批准药品上市。

在在WHOGMP中称中称authorizedperson被授权人：

系指由国家药事主管部门认定、负责确保每批药品已经按照国家相关法律法规进行生产、检验和批准发放上市的人员被授权人：

系指由国家药事主管部门认定、负责确保每批药品已经按照国家相关法律法规进行生产、检验和批准发放上市的人员GMP内容：

每一章开始有原则内容：

每一章开始有原则-principle。

条款。

条款内容提要内容提要1.背景背景2.药品生命周期的相关法规药品生命周期的相关法规3.欧盟欧盟GMP概述概述4.我国我国GMP规范与欧盟规范与欧盟GMP的异同的异同5.参考文献参考文献我国我国GMP规范与国际间异同规范与国际间异同?

GMP规范（规范（98修订）篇幅比较短修订）篇幅比较短?

有检查条款及指南有检查条款及指南?

系统性不够强，规范规定过死，条款缺乏广泛适用性系统性不够强，规范规定过死，条款缺乏广泛适用性?

技术性指南少，权威性不强技术性指南少，权威性不强?

重视条款，忽视指南重视条款，忽视指南?

企业与检查人员重检查条款企业与检查人员重检查条款?

法规比较系统、原则法规比较系统、原则?

有技术性指南有技术性指南?

另有技术性检查指南另有技术性检查指南?

与与FDA及及WHO的国际标准间比较一致的国际标准间比较一致?

规范中不列过细的技术内容规范中不列过细的技术内容?

指南是非法规的法规指南是非法规的法规?

企业和检查人员比较实际，重视效果企业和检查人员比较实际，重视效果药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范GOODMANUFACTURERINGPRACTICEFORPHARMACEUTICALPRODUCTS国家药品监督管理局国家药品监督管理局STATEDRUGADMINISTRATION中英对照版规范中英对照版规范通则（通则（88条）条）附录附录总则总则二、无菌药品二、无菌药品三、非无菌药品三、非无菌药品四、原料药四、原料药五、生物制品五、生物制