先导化合物的优化...ppt

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药物设计DrugDesign尚鲁庆南开大学药学院,先导化合物（leadcompound）简称先导物，又称原型物，是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。

一般而言，先导化合物的发现与优化是新药研究的起始点。

先导化合物往往因为活性太小，选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发。

LeadDiscoveryandLeadOptimization,先导化合物的发现（LeadDiscovery）,一、从天然产物得到先导化合物（fromnaturalproductsources）,青蒿素（artemisinin）是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分，为新型结构的倍半萜过氧化物。

实验证明其对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。

诺贝尔奖“风向标”之称的国际医学大奖美国拉斯克奖，将其2011年临床研究奖授予81岁的中国科学家屠呦呦，以表彰她“发现了青蒿素一种治疗疟疾的药物，在全球挽救了数百万人的生命”。

一、从天然产物得到先导化合物（fromnaturalproductsources）,青蒿素（artemisinin）衍生物：

采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚（artemether）和青蒿素琥珀酯（artesunat），疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。

二、以现有药物作为先导化合物（fromapproveddrugs）,1.由药物副作用发现先导物药物对机体常有多种药理作用，用于治疗的称治疗作用，其他的作用通常称为副作用。

在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或将副作用与治疗作用分开而获得新药。

例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪（promethazine）的镇静副作用发展而来的。

磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根据磺胺类药物降血糖的副作用经结构改造而发现的。

而在发现了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的结果之后，先后合成了许多磺酰胺类利尿药，如呋塞米（furosemide）及吡咯他尼（piretanide）等都有很强的利尿作用。

深入的研究还发现furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶。

二、以现有药物作为先导化合物（fromapproveddrugs）,2通过药物的代谢研究发现先导化合物药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。

药物通过代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化为有毒的化合物。

可选择其活性形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先导物。

抗抑郁药：

二、以现有药物作为先导化合物（fromapproveddrugs）,二、以现有药物作为先导化合物（fromapproveddrugs）,奎宁代谢过程中，发现其2位易被氧化失活，用芳香基团封闭2位。

虽然可以增加活性，但有光毒化作用，当用吸电子基团CF3取代时，光毒化作用大大降低。

以此为先导，在8位再引入一个CF3基团，发现了代谢阻滞剂甲氟唑。

副作用大大减小，而甲氟唑已被认为是安全有效、治疗多重抗药性的恶性疟的药物。

3.以现有突破性药物作为先导化合物原型药物（Prototypedrug）“me-too”药物避开“专利”药物的产权保护，以现有的药物为先导物进行研究，其药效和同类的突破性的药物相当，具有自己的知识产权。

“me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义。

二、以现有药物作为先导化合物（fromapproveddrugs）,三、用活性内源性物质作先导化合物（fromendogenousactivesubstances）,正常状态下，体内受体与内源性物质如激素或神经递质等发生作用，当内源性物质过多或过少时，造成病理状态。

受体激动剂、拮抗剂和酶抑制剂。

当受体和酶的化学结构不清楚时，内源性的神经递质或内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物。

根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物，被称作合理药物设计（rationaldrugdesign）。

内源性的神经递质、受体或酶的底物就是初始的先导化合物。

例如，避孕药炔诺孕酮（norgesterone）和17-炔雌醇（ethynylestradiol）的先导化合物是甾体激素黄体酮（progesterone）和17-雌二醇（estradiol）。

以炎症介质5-羟色胺（serotonin，5-hydroxytryptamine）为先导化合物研发了抗炎药吲哚美辛（indomethacin）,三、用活性内源性物质作先导化合物（fromendogenousactivesubstances）,四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物（combinationalchemistryandhighthroughputscreening）,几天之内测试几千个样品药物学家尝试新的合成方法：

小量平行合成化合物的混合物的合成组合化学（CombinationalChemistry）从多系列的构建单元制备多系列化合物的组合过程：

固相合成液相合成,组合化学的化合物库,将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，如氨基酸、核苷酸、单糖等。

得到大量具有结构多样性的特征分子。

被称“非合理药物设计”。

（IrrationalDrugDesign）其研究策略完全不同于合理药物设计。

四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物（combinationalchemistryandhighthroughputscreening）,高通量筛选HighThroughputScreen（HTS）酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定。

作为药物作用的靶标。

建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型；灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选；自动化操作系统；可以实现大数量、快速、微剂量的筛选；组合化学能否实施的一个关键。

四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物（combinationalchemistryandhighthroughputscreening）,组合化学+高通量筛选,构建大量不同结构的化合物库；不进行混合物的分离；通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的化合物；再确定活性化合物的结构；对无活性的化合物不做分离、结构确证；节约大量的人力物力。

四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物（combinationalchemistryandhighthroughputscreening）,五、利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物（byscreeningcompounddatabases）,以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段.,以II型糖尿病的靶点蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制剂的发现为例，比较了高通量筛选和虚拟筛选方法，其结果列于图。

从中可以看到，经过虚拟筛选后再进行生物学测试，其“命中率”比随机的高通量筛选提高了1,700倍。

采用生物电子等排体进行替换前药设计孪药设计软药设计,先导化合物的优化（leadoptimization）,先导化合物的优化方法,1.采用生物电子等排体进行替换,电子等排体（isosterism）元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。

扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子。

“生物电子等排体”（Bioisosterism）一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。

只要有相似的性质、相互替代时可产生相似的活性或者拮抗的活性，都称为生物电子等排体。

是以氢化物置换规则为基础。

从周期表中第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高族元素相似，互为电子等排体。

（1）一价电子等排体卤素和XHn基团，X=C、N、O、S

（2）二价电子等排体R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-Si-R（3）三价电子等排体-N=、-CH=（4）四价电子等排体=C=、=N=、=P=,1.采用生物电子等排体进行替换,经典的电子等排体,1.采用生物电子等排体进行替换,经典的电子等排体原子和基团,1.采用生物电子等排体进行替换,一价原子或基团的取代,1.采用生物电子等排体进行替换,二价原子或基团的取代,1.采用生物电子等排体进行替换,三价原子或基团的取代,1.采用生物电子等排体进行替换,四价基团的取代,一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样可产生相似或拮抗的活性。

最常见的相互替代可具有相似活性的基有：

（1）可替代性基团-SO2NH2与-COOH

（2）环与非环结构的替代苯环、吡啶、噻吩、呋喃,1.采用生物电子等排体进行替换,非经典的生物电子等排体,1.采用生物电子等排体进行替换,非经典的生物电子等排体,1.采用生物电子等排体进行替换,环与非环结构的替代,1.采用生物电子等排体进行替换,可交换的基团,1.采用生物电子等排体进行替换,酰胺键反转,2.前药设计,如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为母体药物，修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药。

又称为药物潜伏化。

包括载体前药和生物前体。

载体前体药物：

活性化合物与通常是亲脂性起运输作用的结构部分暂时性结合，在适当时候，通过简单的水解作用裂解掉起运输作用的载体。

2.前药设计,生物前体药物：

不是活性化合物和载体暂时性结合，而是活性成分本身分子结构改变的结果。

通过结构修饰可以产生作为代谢酶底物的新化合物，其代谢产物就是所期待的活性化合物。

2.前药设计,前药研究的目的,利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。

增加药物的代谢稳定性；干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性；消除药物的副作用或毒性以及不适气味；改变溶解度以适应剂型的需要。

2.前药设计,增加药物的体内代谢稳定性,羧苄青霉素对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效侧链上的羧基酯化为茚满酯对酸稳定，可供口服，改善吸收,2.前药设计,雌二醇成酯,雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂。

与长链脂肪酸形成酯，制成延效制剂。

可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效；作用时间可持续数周。

雌二醇雌二醇戊酸酯苯甲酸雌二醇,2.前药设计,提高药物作用的选择性及疗效,如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位。

通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物，以达到治疗目的。

2.前药设计,氟尿嘧啶成卡培他滨,卡培他滨在口服给药后，经过三步代谢活化，即肝脏羧酸酯酶介导的水解、肝脏和肿瘤细胞中胞嘧啶脱氨酶介导的脱氨和肿瘤细胞中的胸苷磷酸酯酶作用下释放氟尿嘧啶，从而使氟尿嘧啶浓集于肿瘤组织中，提高了抗肿瘤活性，减少了对正常组织的不良反应。

2.前药设计,消除苦味的前药,苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故。

克服苦味的方法制剂上的糖衣法，胶囊；制成具有生物可逆性的结构衍生物；药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉。

2.前药设计,无味奎宁,利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁。

适合于小儿应用。

奎宁（quinine）优奎宁（equinine）,2.前药设计,增加水溶性的前药,在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于注射给药。

倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐类，可以制成针剂。

在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。

2.前药设计,2.前药设计,COX-2抑制剂伐地昔布，口服生物利用度低，静脉给药会一起剧痛和注射部位炎症；将磺酰胺基丙酰化，并制成钠盐，得到帕瑞昔布钠，显著增加水溶性和生物利用度，口服给药经肝脏首过效应消除丙酰基而释放出原药。

3.孪药设计,孪药，是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两分子药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。

如果在体内可代谢为原来的构成成分，也被看作是前体药物。

常应用拼合原理。

两个作用类型相同的药物：

如贝诺酯：

阿司匹林和对乙酰氨基酚（协同前药）两个药理作用不同的药物：

如舒他西林:

氨苄西林和舒巴坦形成的酯。

3.孪药设计,孪药的两个药效单位的结合形式，主要有链状结合、相互直接结合和相互重叠结合，间隔单位可以使单链、聚合物链、芳环等。

3.孪药设计,同孪药物：

结构对称,头孢噻肟-罗氟沙星,青霉烯-环丙沙星,青霉烯-罗氟沙星,3.孪药设计,异孪药物：

各具特点的药物分子拼合，产生协同作用,4.软药设计,“硬药”在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，在体内不被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，以避免有害代谢物的产生。

实际上硬药并未取得应有的效果。

“软药”近年来提出的，用以设计安全而温和的药物。

容易代谢失活的药物；使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外。

软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用。

软类似物设计一般遵循以下原则：

1、整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极其类似。

2、易代谢的部分处于分子的非关键部位，对药物的转运、亲和力及活性的影响很小，或几乎无影响。

3、易代谢部分能被酶水解，但分子骨架是稳定的。

易代谢部分的代谢是药物失活的主要或唯一途径。

4、通过易代谢部分附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率。

5、代谢过程不产生高度反应活性的中间体，代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性,4.软药设计,4.软药设计,芬太尼衍生化的软药瑞芬太尼，镇痛强度与芬太尼相当，减少芬太尼引起呼吸抑制的副作用。

根据对氯筒箭毒碱（tubocurarinechloride）类肌肉松弛药的构效关系研究，这类非去极化型肌松药物具有双季铵结构，两个季铵氮原子相隔1014个原子。

作为麻醉辅助使用的肌肉松弛药，希望在手术开刀后即能尽快代谢，避免蓄积中毒。

在此基础上设计了阿曲库铵（atracurium）。

阿曲库铵的双季铵结构间由13个原子的链连接。

链上具有双酯结构，而且在季氮原子的b位含有强吸电子的酯基。

阿曲库铵（atracurium）在生理pH和体温下，由于季氮原子的b位上的强吸电子作用，可进行Hofmamn消除，生成N-甲基四氢罂粟碱和其他代谢物，链上的双酯也可被血浆中的酯酶水解，这种性质避免了肌肉松弛药的蓄积中毒副作用,4.软药设计,临床候选药物的研究与开发,13章新药设计与开发,新药从发现到上市的过程及所需要的大致时间,一、临床前体内外药效学评价,有效性是新药治病救人的首要条件，也是评价新药的基础。

一个化合物首先必需有效才有可能成为药物。

所以，药效评价是新药评价中重要而且必须及早完成的工作。

药效的评价应该在从生物实验到临床试验的所有阶段进行。

药物是否有效最终是由临床试验决定的，但未经临床前药理学评价的物质不能直接用于临床，这不但存在着该物质是否有效的问题，还涉及安全性、伦理道德与人权的问题。

药效学实验也是新药的药理研究的一部分。

药理学通过定向筛选、普遍筛选、高通量筛选等药理筛选试验可以筛选出有效而毒性小的药物，供药效学比较研究；也可能意外的发现创新型药物、新的药物结构类型或新的作用机制。

因此新药药效学评价一方面评选新药，另一方面是发现新药。

1药效学研究的内容：

新药的药效学研究是研究药物的生化、生理效应及机制以及剂量和效应之间的关系，主要评价拟用于临床预防、诊断、治疗作用有关的新药的药理作用的观测和作用机理的探讨。

2药效学研究的目的,药效学研究的目的：

确定新药预期用于临床防、诊、治目的药效确定新药的作用强度阐明新药的作用部位和机制发现预期用于临床以外的广泛药理作用。

从而为新药临床试用时选择合适的适应症和治疗人群以及有效安全剂量和给药途径，为新药申报提供可靠的试验依据及促进新药的开发。

3药效学评价实验设计,药效研究的基本要求如下：

方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所用方法和模型要能反应药理作用的本质指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定量剂量设计能反应量效关系，尽量求出ED50或有效剂量范围实验应用不同形式的对照（如溶剂对照、阳性药对照）给药途径应与临床用药途径一致。

实验设计要求如下：

实验设计原则：

重复、随机、对照试验方法和实验动物选择体外试验：

方法简便，敏感性高，比体内法用药量少，结果判断更直接，尤其适用于大样本筛选，可初步确定被研究对象能否产生某方面的药理作用；但缺乏对机体整体性的调节，也往往不能反映药物代谢物可能产生的作用。

体内试验：

反映的药效结果可靠性大，与临床实际治疗应用比较相近。

药物体内试验结果往往是其药效评价的主要指标。

在动物体内试验中，动物选择是否得当，直接关系着实验的成功和质量高低。

4药效学评价分析,药效学评价分析是通过药效试验，应用有关指标对药物的科学评价。

通过评价证明某一药物具有何种药效作用，作用强度如何，是否比标准药物作用强，强多少倍；作用是否持续，强度变化是否随时间变化，剂量变化是否有明显的规律；有什么特点；受什么因素的影响。

药效评价的定量分析方法：

量-效关系分析时-效关系分析构-效关系分析时-量关系分析药-靶关系分析,5新药作用机制的研究,药物作用机制的研究不但有助于阐明药物治疗作用和不良反应的本质，同时对于提高疗效，设计新药，了解生命现象具有重要意义。

虽然各国新药审批的规定对药理作用机制的研究都提得比较笼统，但是如果作用机制不清楚，仅仅一个新药疗效好，毒性小就可以临床应用，对新药研发可能是一大不足。

当发现新药作用于新作用机制时一方面，尽快开展全面的药效学，安全性和临床评价以期早日成功另一方面，发现此新作用机制的苗头时，应该尽早收集类似化合物进行综合评选，以获得更优的候选化合物。

甚至可能从以淘汰的候选药物中发现其新的疗效。

二、临床前安全性评价,安全性研究始终贯穿于新药开发的全过程，而一般把临床安全性研究纳入新药临床研究及药物不良反应监测的范畴，就非临床研究项目时间花费而言，急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致突变试验、致癌试验等安全性评价研究约占整个临床前研究时间的90%。

临床前安全性评价的质量主要就是看是否认真实施非临床实验研究规范（GoodlaboratoryPracticeforNon-clinicalLaboratoryStudies，简称GLP）为从源头上提高药物研究水平，保证药物研究质量，我国国家食品药品监督管理局规定，自2007年月日起，新药临床前安全性评价研究必须在经过药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证的实验室进行。

否则，其药品注册申请将不予受理。

（一）新药临床前安全性评价的目的,预测临床用药的安全性，为临床研究提供可靠的参考。

确定新药毒性的强弱，找出毒性反应及毒性反应的剂量，为临床安全监测、可能发生的毒副反应及预防和解救措施提供依据确定新药安全剂量的范围，阐明在多大剂量范围有效且不产生毒副作用寻找毒性的靶器官，损伤的性质、程度及可逆性,

（二）新药临床前安全性评价的内容,1一般毒理学试验全身性用药毒性试验单次给药毒性试验多次给药毒性试验（亦称长期毒性试验）局部用药毒性试验过敏性试验2.新药特殊毒性试验遗传毒理学试验生殖毒性试验致癌试验,三、临床前药学研究,药学评价主要工作应在临床前进行，全面开展原料药和制剂的实验室研究，完成新药临床试验所需要的药学方面的工作，为期临床评价做好准备。

（一）原料药研究,1.原料药药学研究的目的完成药物合成小试研究，进行实验室批量制备，积累充分实验数据，为过渡到中试生产准备资料提供临床前生物学评价、制剂和分析研究所需要原料药从实验室批量制备的合格样品中，随机留样35批，进行稳定性试验，包括长期留样观察和加速试验新药系统分析研究，包括测定各种理化性质、鉴别试验、纯度分析、含量测定和杂质检查等，还有对主要杂质进行分离、鉴定并测定其含量制订临床研究用新药质量标准草案，提供I期临床评价用原料药。

2.原料药药学研究的具体研究内容化学原料药制备工艺研究化学结构确证理化性质分析鉴别质量控制药物稳定性研究,

（二）制剂研究,1.制剂研究的目的确定剂型建立主药含量测定方法根据剂型特点和原料药理化性质、选好适宜包装材料，制成上市包装样品开展制剂生物利用度或体外溶出度研究制订临床研究用药制剂质量标准草案，提供合格人用制剂，供I期临床评价2.制剂研究的具体内容剂型设计;药物制剂的处方工艺设计;质量标准研究;稳定性研究,四、药物临床研究,在新药研究开发的最后阶段，药物的临床评价研究肩负着在健康受试者和病人评价新药的安全性和有效性的使命，对药物能否生产上市有重要的作用。

一种新药从正式进入开发计划到完成研究上市，一般需要710年的时间，去中大部分时间花在临床评价上，临床费用数千万美元甚至上亿美元。

时间和金钱足以反映临床研究的重要和艰巨。

（一）新药临床研究的基本原则,1法规原则2医学伦理原则3试验设计原则4研究道德原则5统计分析原则,

（二）新药临床研究,在大多数国家，新药临床试验分为四期，并对每期临床实验提出了基本的原则和技术要求。

期临床试验：

初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。

期临床试验：

随机盲法对照临床试验。

对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。

期临床试验：

扩大的多中心临床试验。

应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。

期临床试验：

新药上市后监测。

在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良应）。

（三）药品临床试验管理规范（GCP）,GCP是国际公认的临床试验标准，它从申办者、研究者、受试者、管理者的各自责任以及相关关系和工作程序等内容，规范以人体为对象的临床试验的设计、实施、进行和总结，以确保临床试验结果的科学性和符合医学伦理道德标准。

随着化学基因组学、药物基因组学、蛋白质组学、免疫组学、代谢组学、生物信息学、药理毒理学、药物代谢动力学、临床药理学等学科及相关技术的发展，临床候选药物的评价方法和手段也不断优化，其目的在于加速提高药物评价的准确性，同时也致力于提高候选化合物的新药命中率。

因此临床候选药物的开发涉及到化学、生物学、医学等领域，是一个相当复杂的过程。