脊柱关节病.ppt

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血清阴性脊柱关节病（SeronegativeSpondyloarthritis,SpA）,张家港中医医院风湿科朱科达,脊柱关节病的概念,血清阴性脊柱关节病现简称脊柱关节病（SpAs）是一组互有关联的多系统炎症性疾病，以中轴、外周关节、关节周围结构慢性进展性炎症为主要表现的一组疾病。

脊柱关节病概念的发展,70年代初Wright首次提出血清阴性关节炎一词80年代中期发现多种疾病具备一种或多种表现并伴有口腔溃疡、眼炎、皮疹等,统称为血清阴性脊柱关节病,简称脊柱关节病（SpAs）90年代提出未分化的脊柱关节病,脊柱关节病包括的疾病,强直性脊柱炎是本组疾病的原型反应性关节炎（ReA）/Reiter综合征（RS）银屑病关节炎（PsA）炎性肠病相关的关节病（IBDA）幼年发病的脊柱关节病（JSpA）分类未定的脊柱关节病（USpA）,脊柱关节病之间的重叠,发病机制-HLA-B27与SpAs的关联（内因）,各种SpA与B27均有不同程度的相关,该关联与种族及性别无关,患病率与B27+率平行AS一级亲属中B27+者约20-40%患病（50%阳性，半数再患病）同卵双胞胎AS共患率为60%B27+者患SpAs的相对危险率为100-150,发病机制-微生物与ReA的相关（外因）,多种肠道、泌尿生殖道微生物与ReA相关炎症关节内培养不出微生物,但可找到细菌成份或RNA微生物抗原在B27+个体（细胞内）持续存在SpAs患者血清IgA水平持续升高四环素治疗可减轻关节炎,发病机制-感染因子与B27共同参与SpAs的发病,普通B27+人群发生AS的机率约2-10%接触某种感染因子的B27+人群发生AS的20%B27转基因鼠在无菌环境饲养不发生SpAs,脊柱关节病的共同特征,1.不同程度家族聚集倾向2.与HLA-B27有不同程度的关联3.附着点病变-不在滑膜4.非对称性外周关节炎5.RF阴性6.伴或不伴脊柱炎的骶髂关节炎7.临床表现互相重叠,脊柱关节病的分类标准（欧洲脊柱关节病研究组ESSG）,主要标准:

1.炎性下腰痛2.非对称性下肢的滑膜炎次要标准:

1.阳性家族史2.银屑病3.炎性肠病4.交替性臀部疼痛5.肌腱端病6.急性腹泻7.尿道炎8.骶髂关节炎主要标准+任何1条次要标准,敏感性87%,特异性87%,脊柱关节病的Amor分类标准,

（1）夜间腰背痛或晨僵（1分）

（2）非对称性少关节炎（2分）（3）臀区痛（单侧1分，双侧2分）（4）腊肠样指（趾）（2分）（5）足跟痛或肯定肌腱端炎（2分）（6）虹膜炎（2分）（7）关节炎伴（或不伴）一月前急性腹泻（1分）,脊柱关节病的Amor分类标准,（8）关节炎伴（或不伴）一月前非淋菌性尿道炎（1分）（9）有银屑病或龟头炎或炎性肠病（2分）（10）骶髂关节炎X线：

单侧级以上，双侧级以上（3分）（11）HLA-B27阳性或有强直性脊柱炎、银屑病、虹膜炎或赖特综合征家族史（2分）（12）对NSAIDs治疗反应好（2分）以上积分满6分则可诊断SpAs,ASAS推荐的中轴型SpA的分类标准（2009年）,起病年龄45岁和腰背痛3个月的患者，加上符合下述中1种标准：

影像学提示骶髂关节炎加上1个下述的SpA特征HLA-B27阳性加上2个下述的其他SpA特征SpA特征包括：

炎性背痛；关节炎；起止点炎（跟腱）；眼葡萄膜炎；指（趾）炎；银屑病；克罗恩病，溃疡性结肠炎；对非甾体抗炎药（NSAIDs）反应良好；SpA家族史；HLA-B27阳性；CRP升高。

ASAS外周型（2011年）SpA分类标准,对于仅有外周表现的患者，应用外周型脊柱关节炎分类标准（包括无影像学表现和有影像学表现的两种临床亚型）：

关节炎，或附着点炎，或指/趾炎，1）加上下列至少一项SpA特征：

葡萄膜炎银屑病克罗恩病/溃疡性结肠炎前驱感染HLA-B27（+）骶髂关节影像学改变或2）加上下列至少两项（其他的）SpA特征：

关节炎附着点炎指/趾炎既往炎性背痛病史（不是现在！

）脊柱关节炎家族史,炎性下腰痛的特点,40岁以前发病；隐匿起病；活动后缓解；休息后不减轻；夜间痛（起床后好转）；具备以上至少4条对AS的敏感性为95-100%骨科疾患或正常人有10-15%的假阳性,炎性下腰痛的其它特点夜间痛NSAIDs有特效HLA-B27阳性有SpA家族史ESR/CRP增快,肌腱端病（Enthesopathy）,腊肠指（趾）足跟痛X线可见跟腱、髌腱及跖底筋膜附着部位的糜烂与骨膜变化,判断脊柱受累的试验,Schober试验（增加4厘米为阳性，反应腰椎活动）胸廓活动度（第四肋间，深呼吸差2.5厘米）枕壁试验（正常为0）指地距离4字试验,SpA的临床体征,骶髂关节炎（骶髂关节压迫、Gaenslen、4字试验阳性）颈椎活动受限（枕壁距0cm）胸椎活动受限（扩胸度2.5cm）腰椎活动受限（Schober试验4cm、指地距减小）其它：

外周关节炎、跟腱炎、眼炎,Gaenslen试验与4字试验,改良的Schober试验,脊柱关节病的实验室检查,各SpA在疾病活动期可有血沉、CRP、血小板和血清IgA的升高类风湿因子阴性，B27多阳性（AS-90%）关节液呈炎性改变尿、便培养可能发现感染证据,SpA的影像学:

X线片,外周关节病变（软组织肿胀、骨质破坏）肌腱端病变（附着点骨糜烂或骨刺形成）骶髂关节炎性改变（不同程度的骨质硬化、破坏和融合改变）脊柱病变（椎小关节模糊或融合、韧带钙化、椎体方形变、竹节样脊柱）,MRI对早期SpA价值大,BraunandvanderHeijde,2002,USpA,病程6个月,髋部、股骨头,1：

多见于青少年，中轴关节慢性炎症为主也可累及内脏和其他组织的慢性进展性风湿性疾病2：

骶髂关节破坏和脊柱竹节样改变,强直性脊柱炎（AS）,流行病学,我国患病率0.25%90%HLA-B27阳性，普通人群阳性率4-8%HLA-B27阳性的AS患者一级亲属，半数HLA-B27阳性，又有近半数患本病同卵双生子HLA-B27和AS的一致率超过50%,提示本病与HLA-B27强相关,发病机制,多基因病，除HLA-B27外还有HLA-B27亚型环境因素：

泌尿生殖道沙眼衣原体，某些肠道病原菌如志贺菌、沙门菌、结肠叶尔森菌等感染有关,病理,附着点炎关节囊、肌腱、韧带的骨附着点炎症是AS的主要病理特点。

骶髂关节炎是AS的病理标志，也常是其最早的病理表现之一。

脊柱损害的最初表现是椎间盘纤维环和椎骨边缘连接处肉芽组织形成；受累部位钙化、新骨形成。

再发新的附着点炎，反复形成竹节样,AS的临床与组织病理学特征,MechanismsinRheumatology2001,临床表现,起病缓慢隐匿，男性多见，一般较女性严重。

发病年龄10-40岁；20-30岁为高峰16岁以前叫幼年型AS，45-50岁以后称晚起病AS，临床表现不典型,症状,骶髂关节炎：

腰骶部僵硬感，间歇性或两侧交替出现腰痛和两侧臀部疼痛腰椎病变：

腰椎受累时，多数表现为下背部和腰部活动受限。

腰部前屈、背伸、侧弯和转动均可受限。

体检可发现腰椎脊突压痛，腰椎旁肌肉痉挛；后期可有腰肌萎缩。

症状,胸椎病变：

胸椎受累时，表现为背痛、前胸和侧胸痛，最常见为驼背畸形。

颈椎病变：

少数病人首先表现为颈椎炎，颈椎部疼痛，病变进展可发展至颈胸椎后凸畸形。

头部活动明显受限，严重者不能抬头平视。

AS的关节外表现,1）眼炎：

前葡萄膜或虹膜炎、结膜炎2）心脏病变：

主动脉环扩张、主动脉瓣关闭不全、传导阻滞等3）肺病变：

肺尖纤维化或囊性变等4）肾损害：

IgA肾病、肾淀粉样变等5）泌尿生殖道炎症6）全身症状：

乏力、纳差、消瘦、低热、盗汗、贫血,体征,骶髂关节压痛，脊柱前屈、后伸、侧弯、胸廓活动度减小。

骶髂关节炎（骶髂关节压迫、Gaenslen、4字试验阳性）颈椎活动受限（枕壁距0cm）胸椎活动受限（扩胸度2.5cm）腰椎活动受限（Schober试验4cm、指地距减小）其它：

外周关节炎、跟腱炎、眼炎,实验室检查,各SpA在疾病活动期可有血沉、CRP、血小板和血清IgA的升高类风湿因子阴性，HLA-B27多阳性-90%关节液呈炎性改变,骨盆平片,腰椎片,骶髂关节CT,骶髂关节X线改变分级,0级为正常骶髂关节；级为可疑骶髂关节炎；级为骶髂关节边缘模糊，略有硬化和微小侵蚀病变，关节腔轻度变窄；级为骶髂关节两侧硬化，关节边缘模糊不清，有侵蚀病变伴关节腔消失；级为关节完全融合或强直伴或不伴残存的硬化。

骶髂关节MR,诊断（1984年修行的纽约标准）,临床表现：

1.腰椎在前屈、侧弯、后仰三个方向皆受限；2.腰椎或腰背部疼痛或疼痛史3个月以上；3.胸部扩张受限，取第4肋间隙水平测量，扩张2.5cm。

放射性标准：

1.单侧X线骶髂关节炎期。

2.双侧CT骶髂关节炎期。

诊断：

1.确诊AS：

满足影像学标准并有至少一项临床表现。

2.可能AS：

满足3项临床标准或满足影像学标准，但无满足临床标准的症状或体征。

强直性脊柱炎的鉴别诊断,机械性腰痛其它脊柱关节病与类风湿关节炎髂骨致密性骨炎代谢性骨病DISH（弥漫性特发性骨肥厚）骶髂关节感染（普通菌，Tb）,强直性脊柱炎的预后,预后总体认为是良性的，但难以治愈;AS患者平均在患病15.6年后停止工作;低教育程度、有眼炎、竹节样脊柱及共患疾病者预后更差;患病20年后，85%每天仍有疼痛与僵硬，60%需服药治疗;约5-10%对目前各种治疗缺乏疗效,强直性脊柱炎预后不良的指征,髋关节受累（4分）ESR30（3分）对NSAID反应欠佳（3分）腰部活动受限（3分）腊肠指/趾（2分）寡关节炎（1分）发病年龄7分提示AS预后不良,强直性脊柱炎的治疗,目前尚无肯定的治疗，治疗目标：

1）控制炎症，缓解症状2）防止脊柱、髋关节强直畸形或保持最佳功能位置3）减缓病情的进展早期诊断和尽早使用控制病情药物是减少致残的关键，宣教也是成功治疗的关键,强直性脊柱炎的治疗手段,病人教育:

坚定长期治疗的决心物理疗法：

一般可用热疗，如热水浴、温泉浴等，以增加局部血液循环，使肌肉放松，减轻疼痛，有利于关节活动。

体育疗法（游泳）,强直性脊柱炎的治疗手段,药物治疗非甾体抗炎药肾上腺皮质激素控制病情进展药物：

柳氮磺吡啶、甲氨喋呤、其它药物（反应停、抗TNF治疗等）抗骨质疏松治疗手术治疗（融骨术、关节置换）,治疗方案-药物治（NSAIDs）,具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。

其中选择性COX-2抑制剂（如昔布类）与非选择性NSAIDs相比，能减少胃肠道不良反应不良反应：

胃肠道不良反应，肾脏不良反应，外周血细胞减少，凝血障碍，再生障碍性贫血，肝功损害等剂量个体化避免两种或两种以上NSAIDs同时服用，只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另一种,DMARD治疗AS（内科学）,SASP一般认为轻型病例尤其是外周关节受累者有效，MTX,LEF,AZA,CTX疗效有待肯定，生物制剂：

可迅速有效缓解临床症状,对外周关节,轴关节,肌腱端病均有疗效,AS患者与骨质疏松,AS患者的易感因素因疼痛长期卧床户外活动减少，日照不足长期使用非甾体抗炎药等，进食减少，钙和VitD摄入不足使用肾上腺皮质激素低体重指数,皮质激素治疗AS,不主张口服皮质激素控制AS的临床症状眼炎时可行皮质激素球结膜后注射肌腱附着点炎症性疼痛对局部注射皮质激素反应良好外周关节与骶髂关节腔注射长效激素制剂在技术上可行，疗效可靠,CT引导下的骶髂关节注射,Maugars等设计了一项历时6个月的双盲、安慰剂对照研究10名AS分别注射Cortivazol（可的伐唑）或生理盐水药物在115天（8/13个关节在3天内）起效，85%在1个月后疗效良好58%在6个月后仍保持缓解，疼痛指数下降33%（P0.05）MaugarsY,etal.BrJRheumatol,1996,35:

767-770,强直性脊柱炎治疗的目标,DMARD治疗AS的现状,无特效药约80%早期患者病情可得到控制，临床上需要长期治疗对晚期患者仅能部分控制症状，生活质量明显减退，出现残疾,病情缓解药治疗AS的适应症,NSAID不能控制AS的临床症状不能耐受NSAID的不良反应有难以控制的关节外表现有预后不良的临床表现如髋关节受累、跗骨炎、严重的肌腱端炎与关节外表现、病初即有ESR增快等,SSZ治疗AS（Chen,CochraneDatabaseSysRev2005;

（2）:

CD004800）,最近发表的荟萃分析回顾了12项RCT研究作者的结论是：

NOEVIDENCEforaclinicallyrelevantbenefitonspinalsymptomsorfunction对与AS相关的外周关节炎有效SSZ的AE常见，但多不严重，主要为GI、皮肤黏膜症状以及肝酶和血液学异常,MTX治疗AS（Chen,CochraneDatabaseSysRev2004;（3）:

CD004524）,1项系统性回顾对2个MTX治疗AS的RCT进行研究51例患者:

MTX7.5mg/wk及萘普生1g/dvs仅服萘普生1g/d30例患者:

MTX10mg/wkvs安慰剂结论:

therewasNOEVIDENCEtosupporttheuseofMTXinAS另1项RCT研究报道MTX7.5mg/wvs安慰剂治疗35例AS患者（ScandJRheumatol,2001,30:

255-9）治疗组BASDAI/FI和脊柱痛明显改善但与安慰剂比较无统计学显著性差异,反应停治疗难治性AS,对约7080%患者脊柱与外周关节的疼痛、功能有改善，ESR，CRP下降用法：

50mg/晚，每2周增加50mg,沙利度胺的研究,2项开放性研究证实，反应停对难治性AS是一个极具潜在治疗价值的药物近年的研究发现，反应停的作用与不良反应与其分子的构像有关，其R（+）镜像体主要起镇静作用，而S（-）镜像体则主要起抑制TNF-作用。

Celgene公司最近在美国血液学协会年会上公布了沙利度胺类似物（Revimid）治疗多发性骨髓瘤的II期临床试验结果沙利度胺衍生物,沙利度胺的研究,ENMD0995是沙利度胺的一种小分子3-氨基衍生物，具有两个镜像结构，S（-）镜像体和R（+）镜像体。

其具有的血管生成抑制作用更强，而且动物试验模型中未见沙利度胺常见的不良反应。

EntreMed选择了S（-）镜像体用于临床开发，并命名为ENMD0995EntreMed的科研人员首次发现ENMD0995不仅有抑制血管生成的作用，而且也能特异性抑制B细胞的增殖活性,来氟米特治疗AS,*P0.05,*P=0.036,*P=0.016,20例AS，治疗6个月100mg/d3+20mg/d,AnnRheumDis,2005,64:

124-6,Anakinra（IL-1受体拮抗剂）治疗AS,为期24周、100mg/日开放治疗20例，对部分活动性AS的脊柱症状有效,帕米膦酸盐,只有开放研究报道，结果不一致。

最好的证据是III级，1项随机对照研究比较了60mg和10mg帕米膦酸盐对AS的疗效，发现大剂量组的疗效更明显，尤其对中轴关节疼痛（P=0.003），最常见的不良反应是一过性输液后关节痛与肌痛（发生率达78%）和急性淋巴细胞减少和C反应蛋白（CRP）水平增高，但不需停药可恢复,生物制剂-TNF-抑制剂,种类:

抗TNF-单克隆抗体（Remicade,Humira）可溶性TNF-受体融合蛋白（Enbrel）疗效:

可迅速有效缓解临床症状,对外周关节,中轴关节,肌腱端病均有疗效,对TNF抑制剂作用的争议,目前发表的双盲、安慰剂随机对照研究均证实了TNF抑制剂的疗效:

英利昔单抗（Infliximab）、依那西普（Etanercept）和阿达木单抗（Adalimumab）均可明显改善AS患者的疼痛与功能，是国内外目前治疗AS疗效最好、起效最迅速的药物，而且可以在治疗24周后明显改善骶髂关节或脊柱磁共振（MR）可见的病变，有可能明显减少疾病的致残率TNF抑制剂的不良反应包括输液反应或注射点反应,感染机会增加，但与安慰剂对比未达到统计学显著性。

治疗前筛查结核可明显减少TNF治疗相关的结核发病率，现已成为常规。

脱髓鞘病、狼疮样综合征以及充血性心衰的加重也有报道，但发生率很低,该类药物主要的问题是短期治疗病情迅速缓解，但停药后迅速复发。

有个别学者认为其作用与皮质激素类似。

虽然有证据表明英利昔单抗可延缓AS患者X线进展，但今年6月在荷兰举行的欧洲抗风湿联盟大会报道了为期2年的国际多中心研究结果，让与会者吃惊的是，该研究未能发现2年依那西普治疗对AS患者X线进展有延缓作用，其作用仍仅限于控制炎症和改善症状，这为AS的治疗提出了更大的挑战,对TNF抑制剂作用的争议,对TNF抑制剂作用的争议的解释,对TNF抑制剂的争论,制剂的特征特异性（TNF/LT;可溶性/膜表面）对靶目标的亲和力半衰期/给药途径并发症（靶目标与药物特异性）?

感染（脓毒血症,机会感染,TB等）?

恶性病变（淋巴瘤,实体瘤）?

自身免疫反应/脱髓鞘病/骨髓抑制致免疫性（影响因素包括:

异物性/给药途径/剂量/给药次数/同时服用的免疫调节药物局部与全身反应费用直接（药物,给药,监测,毒性）间接（治疗失败,其它难以确定的费用）,AS和SpAs诊断标准的应用,全球通用的1984年纽约标准要求确诊必需有X线双侧II级或单侧III级骶髂关节炎，符合此标准多为中晚期病例，因而早期诊断较困难。

有研究显示，AS病人从出现症状到确诊的时间平均在8.9年左右，此时疾病脊柱已经严重破坏，患者的预后也较差。

欧洲从1999年开始提出脊柱关节病（SpA）的概念，多数或者为早期AS或经过若干年将演变为AS，德国的研究发现柏林市SpA的患病率高达1.9%。

按此标准国内的流行病学资料显示，我国SpA的患病率约为1.9%，该数字接近我国某些常见的心脑血管病的患病率。

国际社会已达成共识，如能在SpA阶段进行干预，将明显改善AS的预后,SpAs的治疗策略,评价风险联合治疗（药物非药物）长期随访,调整方案,THANKYOU,谢谢,