中国创新型制剂产品行业分析报告.docx

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中国创新型制剂产品行业分析报告

2017年中国创新型制剂产品

行业分析报告

2017年10月

内容目录

新型制剂实现老药新用，未来新药研发新趋势.............3

新型制剂：

老药新用..............................3

国内外新型制剂研发代差明显，国家政策积极支持新型制剂开发...................................11

新型制剂致力于开发长效、缓控释、靶向药物.............13

蛋白制剂之PEG（聚乙二醇）化修饰........................15

蛋白制剂之融合蛋白修饰.........................23

抗体药物偶联物（ADC药物）..........................31

载体药物之微球化制剂...........................40

载体药物之脂质体...........................44

其他载体制剂...............................49

纳米晶体药物（nanocrystals）.............53

布局新型制剂企业..................................59

恒瑞医药：

长效蛋白制剂、ADC药物、载体药物全面布局.............64

长春高新：

国内唯一上市长效生长激素的企业.............67

康弘药业：

唯一上市国产抗VEGF眼用药（康柏西普）的企业...................................69

三生制药：

益赛普进入医保乙类有望进一步进口替代.........71

丽珠集团：

国产亮丙瑞林微球竞争格局良好，多个微球产品在研...74

绿叶制药：

唯一上市紫杉醇脂质体企业，多个脂质体和微球产品有望上市............................76

石药集团：

国内首个上市长效粒细胞落刺激因子，白蛋白紫杉醇有望2018年上市...........................79

投资建议..................................81

新型制剂实现老药新用，未来新药研发新趋势

新型制剂：

老药新用

传统的制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、膏剂、粉剂、栓剂、涂剂等，新型制剂运用现代制剂技术和高分子材料或聚合物，将药物分散在结构特殊的体系中，从而改变药物在体内的药代动力学特性和组织分布，达到提高药效的作用。

新型剂型包括缓控释制剂、吸入剂、透皮制剂、植入剂等，其中蛋白新型制剂（长效蛋白药物、抗体药物结合体（ADC））、载体药物（微球、脂质体）等技术含量高、药效佳，是本文讨论的重点。

图1：

药物剂型的分类

创新型药物制剂临床优势明显。

目前已经有PEG化药物、融合蛋白药物、ADC药物、微球、脂质体、聚合物胶束等多种剂型获批应用于临床，通常药物可包载于纳米粒子内部（通过氢键作用或者相似相溶作用）或者和聚合物偶联（通过化学键作用），同时纳米制剂表面可以修饰PEG或者靶向病灶的配体从而达到理想的治疗效果。

各种制剂优势如下：

1）长效作用：

PEG化/融合蛋白结合型或将药物包载于载体中等制剂手段可显著提高药物在体内的循环时间。

目前PEG化/融合蛋白结合型应用最多的领域是各种蛋白质药物，其中包括促红细胞生长素、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、干扰素、生长激素等。

由于蛋白药物进入体内后容易被蛋白水解酶快速降解代谢，为维持疗效需要大剂量频繁用药，而长期大剂量用药、反复注射会增加病人痛苦，也容易引发一系列副反应。

故临床上常常考虑使用长效蛋白药物。

除蛋白药物外，脂质体等制剂表面也可修饰PEG分子从而达到长效作用。

2）提高药物溶解度：

很多药物水溶性不佳，载体材料如胶束内部亲脂性，外部亲水性，可有效包载脂溶性药物提高其溶解度和生物利用度。

3）提高药物稳定性：

多肽类、蛋白类以及口服类药物容易受到胃酸或者蛋白水解酶的破坏和降解，通过将药物包裹于载体颗粒中，可有效减少其与胃酸、蛋白水解酶的接触，提高药物稳定性。

4）缓释作用：

药物包载于载体制剂或通过一定的化学键或氢键于载体相连，可通过控制pH、温度等方式达到药物缓慢释放的作用。

5）穿透多个生物屏障：

通常小分子抗肿瘤药物很难穿过生物学屏障，通过载体材料形成制剂后可以顺利穿过表皮和内皮细胞屏障（比如血脑屏障、胃肠道屏障）。

6）抗肿瘤药物可实现被动靶向或主动靶向作用：

靶向作用包括被动靶向和主动靶向。

被动靶向是通过肿瘤或炎症附近组织的渗透性比正常组织大,大分子物质较易进入并积聚到肿瘤细胞附近（ERP作用）或者在肿瘤部位局部注射的方式达到靶向效果。

主动靶向是通过在制剂表面偶联靶头，和肿瘤细胞表面或者肿瘤微环境中高表达的受体或抗原结合从而形成靶向效果。

靶向作用不仅提高药物在病灶部位的富集，也有效减少药物对正常细胞、组织的侵害。

7）多药物共同递释作用：

载体可同时包载多个药物，通过精确控制药物溶度和适当的比例从而达到最佳的治疗效果；或可同时包载药物和影像剂从而实时反馈药物治疗效果，推动诊疗一体化。

表1：

各典型剂型主要构成和特点

图2：

载体粒子的潜在优势

图3：

载体粒子的潜在用途

图4：

纳米制剂的靶向作用形式

图5：

被动靶向和主动靶向作用示意图

创新型药物制剂研发优势明显。

从研发投入、成功率和市场回报率等方面分析，创新型药物制剂具有低投入、低风险、高回报的特点，性价比高。

1）创新型制剂研发投入资金和时间少。

开发一个新分子实体药需要开展大量的临床前研究和临床研究证明药物安全有效性，平均耗资5-10亿美元，历时10-15年；而开发一个新剂型新药部分安全有效性数据可以参考FDA已经批准的药物或已经发表的文献，且临床前和临床研究可以同时进行，平均耗资只需要0.5亿美元，历时3-4年。

2）创新型制剂成功率高。

根据BIO对2006-2015年新药临床研发的成功率研究表明，新分子实体临床I期到成功获批上市的概率为6.2%，生物药为11.5%，而非化学药实体（通常通过505（b）

（2）路径申报）为22.6%，从中看出，创新型制剂的研发成功率约是新化学实体药3.6倍，是生物药2倍。

3）创新型制剂市场回报率高。

相比于仿制药180天独占期，通过505（b）

（2）申报的创新型制剂拥有更长的市场独占期（3-4年），为创新型制剂抢夺市场争取时间。

表2：

化合物新药、新型制剂新药及仿制药的研发情况对比

图6：

新化学实体、生物药和新剂型从临床I期到上市各阶段成功率

创新型制剂逐步成为新药研发新趋势。

从2004-2013年获批新药来看，其中以新剂型申报的新药占比38.6%，是所有新药占比最大的一个版块。

2010年前，以505（b）

（1）方式获批的新分子实体药物在获批新药中占主导地位；2010年后，以505（b）

（2）方式获批的新药逐年提升，2015年新型制剂获批数量已经超过新分子实体，成为新药研发的新趋势。

图7：

2004-2013年FDA批准的新药情况..

图8：

2004-2015年FDA批准的新药类别和数量

创新制剂的市场效应不亚于新分子实体。

根据BCCresearch，2015年DDS（DrugDeliverySystem）全球市场规模约1788亿美元，约占全球药品市场的17%。

通过对获批上市的几个重点新型制剂市场规模分析，我们发现部分新型制剂市场效应不亚于新分子实体，如Neulasta（重组人粒细胞集落刺激因子）2016年销售额达48亿美元，在2016年销售额TOP100药物中排名第12名，SandostationLar（奥曲肽微球）销量达16.5亿美元，在2016年TOP100药物中排名第72名。

表3：

全球知名制剂改良产品

国内外新型制剂研发代差明显，国家政策积极支持新型制剂开发

根据我们后文对各种创新型制剂产品和在研情况的分析，国内外新型制剂仍有较大代差。

为鼓励国内积极推进创新型制剂的研发，国家推出一系列政策予以支持。

1）新药重新定义，重视临床价值。

2016年国家推行新的药品注册分类，新药必须是境内外均未上市的药品，包括1类创新药（强调新的结构明确、具有药理作用的化合物）和2类改良型新药（在已知活性成分的基础上优化，强调明显的临床优势）。

由于新药强调临床价值，技术壁垒低、低水平改变药物剂型、给药途径或改酸根碱基成酯类等新药申请将被淘汰。

原3类新药（境外上市境内未上市品种）被纳入仿制药行业，新药监测期被取消。

新分类有效区分了技术壁垒高、临床优势明显的创新型制剂和低水平制剂，将大大减少企业对低水平制剂研究的投入，从而真正意义上促进新药研发。

2）优先审评鼓励创新。

为解决新药注册积压问题，国家对具有明显临床优势或重大疾病急需且具有临床优势的药物进行优先审评，其中包括使用靶向制剂、缓控释制剂等先进制剂技术的药品注册申请。

目前，恒瑞医药和石药集团的注射用紫杉醇（白蛋白结合型）同时被纳入优先审评。

新型制剂致力于开发长效、缓控释、靶向药物

长效蛋白是蛋白新药研发的热点，PEG修饰和融合蛋白修饰是合成长效蛋白主要途径。

由于重组蛋白药物1）稳定性较差，难以生产和存储；2）容易被体内各种蛋白酶水解，半衰期较短；3）潜在免疫原性，易产生抗体，降低疗效。

目前通过蛋白优化设计和工程改造获得长效蛋白药物是提升重组蛋白疗效的重要策略，也是蛋白新药研发的热点领域。

长效蛋白的修饰和工程化技术包括：

聚乙二醇修饰（PEG，pegylation）、长肽链融合修饰、多糖基化修饰、融合蛋白和亲和标签融合等，其中应用最为广泛的是PEG化修饰和融合蛋白修饰。

表4：

长效蛋白构造的修饰和工程化技术一览

蛋白制剂之PEG（聚乙二醇）化修饰

PEG化修饰优势明显。

PEG是由环氧乙烷聚合而成的大分子聚合物，和其他修饰物相比，具有毒性小、溶解性好、免疫原性低、分子量范围宽、选择余地大等优点。

经PEG修饰后，蛋白药物相对分子质量增加，药物排泄减少，且PEG化增加了蛋白药物抵抗蛋白水解酶的能力，药物在体内的半衰期大大延长。

图9：

PEG化药物的优势

PEG化蛋白药物市场前景乐观。

首个PEG化蛋白药物于1990年获批上市，目前FDA批准10余个PEG蛋白药物。

根据MarketsandMarkets统计预测，全球PEG化蛋白药物市场将由2016年的6.9亿美元增长至2021年的11.4亿美元，5年复合增速达10.5%。

表5：

FDA获批的PEG化药物（不包括脂质体）

表7：

国内PEG化主要产品上市和临床进展情况

PEG化重磅产品：

长效粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）

欧美市场从2002年开始进入长效rhG-CSF时代。

rhG-CSF（升白细胞药）分为短效rhG-CSF和长效rhG-CSF。

其中短效rhG-CSF需在化疗周期里每日给药1-2次，而长效rhG-CSF在一个化疗周期里仅需给药一次。

1991年，Amgen公司的全球首个短效rhG-CSF产品Neupogen获得FDA批准上市，2002年，Amgen公司的全球首个长效rhG-CSF产品Neulasta获得FDA批准上市，通过PEG化修饰使药物的半衰期大大延长。

美国Amgen公司是最大的rhG-CSF生产厂商，2016年长效产品销售额为48亿美元，短效产品8亿美元。

长效产品Neulasta2002-2016年的复合增长率为18.1%，而短效产品Neupogen销量基本稳定，近两年出现下降趋势。

相比于短效rhG-CSF，长效rhG-CSF市场竞争力占有绝对优势。

图10：

2016年海外上市的rhG-CSF销售占比情况

图11：

2002-2016年Amgen的rhG-CSF的销售额（亿美元）

国内市场仍以短效rhG-CSF占主导，长效rhG-CSF处于快速导入期。

近年来国内rhG-CSF市场销售额保持稳定，2016年国内样本医院的市场销售额为8.57亿人民币（+15%），其中短效产品占主要地位，占总额的84%，长效rhG-CSF增速明显（+350%）。

国内rhG-CSF市场，齐鲁制药一家独大，约占44%的市场份额，其余9家企业竞争激烈。

图12：

2005-2016年PDB样本市场中rhG-CSF的销售额（亿元）

图13：

2016年PDB样本市场中rhG-CSF销售额TOP10

国内市场长效rhG-CSF是未来的成长点。

在长效rhG-CSF方面，上市的产品有2012年上市的石药集团百克（济南）生物制药的津优力和2015年上市的齐鲁制药的新瑞白。

2016年PDB数据显示样本市场销售总额为1.38亿元，同比增长350%，增长迅猛，未来有望逐步取代短效产品。

图14：

2012-2016年PDB样本市场中长效rhG-CSF的销售额（亿元）

在研品种中恒瑞医药19K有望最快上市。

国内长效rhG-CSF产品研发距离上市最接近的是恒瑞医药的19K。

2013年恒瑞医药完成临床试验后提交生产注册申请并获受理。

受《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》的政策影响，公司于2016年5月申请撤回并获得批准。

尽管公司是国内新药研发最规范的企业之一，在新药临床上管理严格，但由于19K临床开展较早，近些年国家有新的临床试验指导原则出台，故公司需重新整理研发数据后申报。

目前19K已经提交申报待CFDA审批，有望在2018年上市。

国内长效rhG-CSF仍处于放量初期，恒瑞医药的19K仍然不会错失长效rhG-CSF的放量时机。

由于肿瘤辅助用药没有单一肿瘤适应症限制，同时考虑到长效rhG-CSF在欧美市场近50亿美元的市场份额，恒瑞医药的19K一旦上市，将给公司带来巨大收益。

表8：

国内长效rhG-CSF研发第一梯队企业

长效rhG-CSF未来有望有60亿市场容量，石药集团、齐鲁制药和恒瑞医药有望形成三足鼎立之势。

根据海外市场经验，1992年上市的短效rhG-CSF在2002年前后已经达饱和，销量趋于稳定。

2002年长效rhG-CSF引入后市场占有率迅速提高，2002-2015年整体复合增长率约为10%。

参考国际市场，国内2015年rhG-CSF销售额约为30-40亿，按国际市场10%的复合增长率，预计到2025年国内rhG-CSF的市场容量接近100亿人民币，增量基本靠长效rhG-CSF推动（长效产品60亿）。

19K若在2018年上市，凭借恒瑞医药自身强大的销售优势和渠道的协同效应，可以与石药集团和齐鲁制药形成三足鼎立之势。

PEG化重磅产品：

长效生长激素（PEG-rhGF）目前临床上应用的生长激素包括粉针剂、水针剂和长效制剂。

1958年从尸体提取的人垂体源性生长激素作为致力于侏儒症的特效药在临床上开始使用。

但因受限于不能大规模生产且容易受外源病毒污染，人垂体源性生长激素于1985年停止临床使用。

1985年利用大肠杆菌包涵体技术合成重组生长激素，因其氨基酸数目（192个氨基酸）与内源生长激素（191个氨基酸）不同易产生抗体，且因其提取工艺复杂，产品含杂蛋白较多，2004年该产品正式退出临床使用。

目前在临床上使用的是后经改良的粉针剂（191个氨基酸，较192个氨基酸抗体生成大大减少）、水针剂和长效剂型。

相较于粉针剂，水针剂不会因冷冻干燥使蛋白质空间结构改变、形成聚合物而产生抗体，多个水针剂产品抗体检测率为零。

长效生长激素的出现将注射次数由每日一次降低为每周一次，大大提高了病人的顺应性。

目前在临床上使用的长效生长激素包括2009年上市的LB03002（粉针剂，LG）和2014年上市的金赛增（水针剂，金赛药业）。

图15：

生长激素各剂型发展历史

图16：

生长激素各类剂型优势

表9：

长效生长激素研发现状

渠道下沉发力，生长激素增速显著。

因2014年湖南长沙事件（滥用儿童生长激素）影响消除、渠道下沉发力、适应症拓宽等因素的影响，生长激素增速显著。

根据PDB样本市场数据显示，2016-2017Q1生长激素保持30-40%的高速增长。

金赛药业的长效生长激素金赛增于2014年上市，目前市场规模较小，仍处于放量阶段。

图17：

国内生长激素各企业样本市场规模（亿元）

图18：

国内生长激素各剂型样本市场规模（亿元）

表10：

生长激素各剂型品规和中标价格

生长激素粉针剂竞争激烈。

生长激素粉针剂是粉针/水针/长效水针产品组合里较低端的品种，目前共有6家公司的产品上市。

2012年默克雪兰诺市占率约20%，但因价格和国内企业相比没有优势，目前已经退出国内市场。

国内企业安科生物和联合赛尔生物因品规丰富、招标优势等因素近年来市占率不断上升，金赛药业因侧重其水针剂和长效产品，近年来粉针剂市场不断萎缩。

从2017年上半年招标情况看，金赛药业有望通过低价抢夺另外两大竞争对手安科生物和联合赛尔的市场份额，估计粉针业务也有望重新恢复较高的增速。

图19：

各企业粉针剂样本市场规模（亿元）

生长激素水针剂竞争格局依然良好。

金赛药业水针剂自2005年上市，多年来作为唯一水针产品，竞争格局良好。

2013年水针剂市占率已经超过粉针剂，目前水针剂市占率近60%。

诺和诺德水针剂已经获批进口，但因招标议价等因素目前仍未形成销售。

2017年8月安科生物生长激素水针剂报批生产获受理，预计2018年有望上市。

未来2年金赛药业水针剂仍有望保持较好的竞争格局。

表12：

2017年生长激素水剂各企业招标情况

生长激素长效剂型处于放量阶段。

2017年长效剂型已经在重庆、江西、辽宁完成招标，目前公司长效产品正在进行上市后IV期临床，预计今年下半年有望完成。

随着招标和IV期临床的完成以及销售队伍的持续扩容，预计长效生长激素在下半年将迎来较快增长。

长效制剂取代短效是必然趋势。

国外长效产品取代短效产品已经经过数次验证，2002年Amgen长效rhG-CSF产品Neulasta获批上市后，短效产品销售额基本停滞不前，2016年长效产品销售额为48亿美元，短效产品销售额7.65亿美元，长效产品销售额是短效产品的6倍之多。

虽然生长激素长效制剂单位IU价格是水针剂的2-3倍，但由于生长激素治疗周期为1-2年，相比于每日注射，每周注射一次大大提高了病人特别是儿童的顺应性。

公司长效产品有望在IV期临床结束后加快放量。

表13：

长效生长激素招标情况

PEG化重磅产品：

长效干扰素（PEG-rhIFN-α2b、PEG-rhIFN-α2a）

3个长效干扰素获FDA批准上市。

干扰素（interferons，IFN）是机体受到病毒感染时，宿主细胞通过抗病毒应答反应而产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白，是抗病毒感染一类重要的免疫因子。

根据干扰素的分子结构和抗原性不同可以分为α、β、γ三个类型，分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生，具有抗病毒、抗细胞分裂及免疫调节活性。

因氨基酸的差异，每个类型下又可以分出多个亚型（如α1、α2、α3等），同一个亚型下可分为α1a、α1b等。

目前有10余个短效干扰素和3个长效干扰素获FDA批准上市。

表14：

FDA批准的干扰素

全球干扰素市场下滑明显。

PEG化rhINF-α2a和PEG化rhINF-α2b分别于2001年和2002年上市，用于乙肝和丙肝的治疗。

近年来，乙肝、丙肝的口服药物（用于乙肝的核苷类似物口服药物和抗病毒丙肝口服药物）相继上市，全球长效干扰素市场下滑。

图20：

2010-2016年全球干扰素市场规模（亿美元）

图21：

2016年各干扰素剂型市场规模占比

部分产品按当年最后一天汇率折算

抗丙肝病毒药物成为临床新宠是全球干扰素市场下滑主要原因。

因丙肝基因型、肝硬化程度不同，并非所有患者对干扰素有效，且干扰素副作用较大、持续病毒学应答不及抗病毒药物且治疗周期（1-1.5年）远大于抗病毒药物（12-24周）。

相比而言，2013年后上市的一批抗病毒口服药物副作用小、治愈率高，多数患者口服抗病毒药物3-6个月可以清除体内病毒，干扰素市场被逐步取代。

根据EvaluatePharma预测，4个抗丙肝病毒药物将成为2020年前10大抗病毒药物，其中包括吉利德的Harvoni和Epclusa、默克的Zepatier和艾伯维的ViekiraPak。

图22：

抗丙肝药物发展历史

图23：

各抗丙肝药物持续应答率

表15：

目前抗丙肝病毒药物主流用药

表16：

2022年TOP10抗丙肝病毒药物

国内长效干扰素市场下滑。

国内干扰素rhINF-α2a基本以罗氏生产的长效制剂为主，rhINF-α2b仍以短效制剂为主，长效rhINF-α2b市场主要由先灵葆雅占据。

2016年起先灵葆雅的长效制剂市场萎缩，2016年厦门特宝生物工程的聚乙二醇干扰素α-2b注射液（商品名：

派格宾）获批上市，是国内第一个获批长效干扰素，目前市占率仍较低，但未来有望凭借价格优势逐步抢占先灵葆雅市场份额。

近年来，由于口服核苷类类药物（乙肝）销售额持续攀升，国内长效干扰素市场出现下滑态势。

当前国内针对丙肝的治疗方案以干扰素+利巴韦林为主，2017年BMS的百立泽（盐酸达拉他韦片）和速维普（阿舒瑞韦软胶囊）联合治疗方案、西安杨森的西美瑞韦胶囊、Gilead公司的索非布韦、艾伯维的奥比帕利片和达赛布韦片分别获批上市，虽然仍未放量，但参考国外市场，特别是多个抗病毒药物上市后价格下降，未来国内长效干扰素市场仍将受到抗病

毒口服药物的冲击。

表17：

抗乙肝病毒核苷类药物

表18：

国内抗丙肝病毒药物申报情况

图24：

抗乙肝病毒核苷类药物样本市场规模（亿元）

图25：

干扰素α-2a样本市场规模（亿元）

图26：

干扰素α-2b普通制剂和长效制剂样本市场规模（亿元）

图27：

各企业长效制剂样本市场规模（亿元）

国内丙肝药物市场将受益于丙肝治疗渗透率提升持续扩容。

根据不同研究者的报告综合判断，中国的丙肝感染率为1%左右，故中国有约1000万丙肝患者。

2016年全国丙肝发病人数约20.7万，由于国内对丙肝认知的不足，真正就医治疗丙肝的人群就是发病人群，丙肝治疗渗透率仅为2%。

未来随着健康意识的增强以及丙肝筛查的普及，渗透率有望提升，丙肝药物市场容量也将逐步提升。

厦门特宝派格宾将受益于进口替代和短效替代持续扩容。

2016年厦门特宝生物工程的聚乙二醇干扰素α-2b注射液派格宾获批上市，相比于进口产品，国产长效干扰素价格约为原来的1/3，价格优势明显，有望逐步进口替代。

目前干扰素α-2b短效产品市占率高于长效产品，未来有望进一步短效替代。

由于国内抗病毒口服药物放量仍需时间，短期厦门特保派格宾仍将受益于丙肝治疗渗透率提升、进口替代和短效替代持续扩容。

表19：

国内长效干扰素α-2b平均中标价

多家公司长效干扰素获批临床。

目前多家公司长效干扰素在临床或者申请临床阶段，其中包括厦门特宝、正大天晴的长效干扰素α2a注射液；安科生物、长春海伯尔的长效干扰素α2b注射液。

目前国内长效干扰素α2a仍无国产品种，获批上市有望进口替代。

但由于多个抗丙肝病毒口服药物已经获批上市，迟进入市场的长效干扰素有可能在竞争中处于劣势。

表20：

国内长效干扰素临床进展情况

蛋白制剂之融合蛋白修饰

融合蛋白修饰提高药物半衰期，利用基因工程技术质量较后期修饰可控。

融合蛋白药物是利用基因工程技术将不同的基因或基因片段融合在一起,经表达后得到具有生物学活性的功能蛋白分子与其他天然蛋白（融合伴侣）融合的新型蛋白。

功能蛋白包括细胞因子、生长因子、酶等活性物质，融合伴侣包括Fc融合蛋白、人血清白蛋白、转铁蛋白、CTP融合蛋白、XTEN融合蛋白、HAP融合蛋白等。

融合蛋白技术依靠Fc受体（FcRn）介导的再循环机制以及增加分子质量降低肾消除率来延长功能蛋白半衰期，增加其稳定性。

此外，通过利用基因工程技术同时表达功能蛋白和融合伴侣，无需额外化学修饰和纯化，在质量控制等方面较PEG、糖基化、脂肪