进展米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述.docx

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进展米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述

【关键字】进展

米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述

摘要综述了近年来米氏酸在杂环化合物合成中的应用,涉及到吡喃环、吡啶环、呋喃环、吡咯环、噁唑环和异噁唑环重要杂环的形成.大多具有反应条件温和、便利、产率较高等优点.

关键词米氏酸;杂环化合物;合成;应用

前言

1908年,Meldrum首次合成了米氏酸1（Meldrum’sacid,丙二酸亚异丙酯,2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮）,并以为是β-羟基异丙基丙二酸2（β,β-二甲基-β-丙基内酯-α-羧酸）（Eq.1）.仅40年后Davidson和Bernhard[2]给出了正确的结构.由于米氏酸是具有强酸性（pKa＝4.97）[3]和刚性的环状结构,以及其C-5位易发生亲电进攻,C-4和C-6位易发生亲核进攻导致开环反应,在有机合成中用途广泛.另外,5-酰基米氏酸易于醇解而生成β-酮酯[4],5-烯基米氏酸作为强亲电试剂可以高选择性地发生Diels-Alder反应[5].米氏酸的这些用途使它成为合成很多重要杂环化合物的关键中间体.曾有综述[6,7]报道了米氏酸在有机合成中的应用.最近,关于米氏酸的新杂环合成方法层出不穷,因此,有必要对米氏酸在杂环化合物合成中的应用进行综述.杂环化合物广泛存在于天然产物中,随着医药、化工、电子等行业的迅猛发展,使得杂环类化合物已经成为当前研究领域开发中的热门课题之一.而米氏酸及其衍生物在有机合成中的大量应用,使得它们受到了化学工作者的广泛关注.对米氏酸及其衍生物的相关反应研究已经延伸到了很多化合物的合成,特别是在合成杂环化合物领域中,越来越受到重视.

1吡喃环化合物的形成

1.13-羧酸香豆素及其衍生物的合成

自从1988年,Armstrong等[8]探讨了用米氏酸和邻甲氧基苯甲醛作原料,以两步法合成出了3-羧酸香豆No.7高文涛等：

米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展959素,又进一步深入地研究了以米氏酸和水杨醛为原料,一步法合成3-羧酸香豆素,包括氢氧化钠[9]、Clay[10]和锂盐[11]作催化剂,离子液体[12,13]、固相法[14]和微波[10]等手段用于该反应研究.甚至可以用水作溶剂[15],此方法不含催化剂,是绿色高效地合成出3-羧酸香豆素及其衍生物3

（2）的方法.

1.23,4-双氢香豆素及其衍生物的合成

5-烯基米氏酸4和间苯三酚反应方便地得到了3,4-二氢化香豆素5（Eq.3）[16].1.34-羟基香豆素及其衍生物的合成2007,Lee等[17]报道了以苯酚和米氏酸为原料,Eaton试剂或PPA为闭环试剂,两步法便利地合成出4-羟基香豆素衍生物.随后,高文涛等[19,20]对该方法进行了进一步的研究,当取代基R为供电子官能团时[18],产物收率较高,并尝试了中间产物不经过提纯,即两步“一锅法”以60%～90%的收率得到4-羟基香豆素衍生物（Eq.4）.用苯硫酚和苯胺衍生物代替苯酚进行该反应,还可用于合成4-羟基硫代香豆素衍生物、4-羟基喹啉衍生物（Eq.5）.

1.4多种取代的吡喃环化合物合成

米氏酸和醛、酮反应可以很方便地得到5-烯基米氏

酸中间产物[21],然后进一步和各种取代的烯烃进行

Hetero-Diels-Alder反应,方便高效地合成出多种取代的

吡喃杂环化合物.5-乙烯基米氏酸9不仅仅是好的亲双

烯体,也是Hetero-Diels-Alder反应中好的氧双烯

体[22,23].反应产物10可进一步转化为δ-内酯11和γ,δ-

不饱和羧酸12（Scheme1）.

Scheme1

分子内Hetero-Diels-Alder反应也得到了一定的研

究.米氏酸和香茅醛反应得到化合物13,它在EDDA存

在下,室温反应45min得到分子内Hetero-Diels-Alder

反应的产物14,同时也得到少量的烯化合物15（Eq.

6）[24～26].该反应具有较高的立体选择性,导致反式二氢

吡喃14的生成.而底物16在同样条件下得到唯一的环

加成产物顺式二氢吡喃17（Eq.7）[27,28].重要中间产物二

氢吡喃19（Eq.8）[29],21（Eq.9）[30],23（Eq.10）[31],25（Eq.

11）[32]分别由底物18,20,22,24发生Hetero-Diels-Alder

反应得到.

巴豆醛26a和1在分子筛作催化剂的条件下,在吡

啶和乙酸中回流24h,得到中间产物27,进一步发生

960有机化学Vol.30,2010

Diels-Alder分子内环加成形成28,然后在K2CO3条件下

使异构体29a转化为30a将混合物蒸馏,以78%的收率

得到（±）仲山梨酸30a.在同样的反应条件下,26b作为

底物,以59%的收率合成出30b（Scheme2）[33].

Scheme2

2005年,Sabitha等[34]报道用Proline-催化多米诺反

应（Knoevenagel/Hetero-Diels-Alder/消除）,用米氏酸1和

化合物31为原料以95%的产率一锅法方便高立体选择

性的合成出吡喃环化合物32.用底物芳香醛系列化合

物33和米氏酸1反应,得到系列吡喃环化合物34

（Scheme3）.

Scheme3

同年,Sabitha等[35]又将D,L-Proline应用到对米氏酸

1、邻羟基醛糖35和吲哚36三分子的缩合反应中进行

催化,用一锅法高立体选择性、高产率的得到吡喃化合

物37（Eq.12）.

1.53-取代的4-甲醛-2-吡喃酮化合物的合成

化合物39和取代的米氏酸38反应以65%～90%的

收率得到化合物40,进一步脱保护得到3-取代的4-甲

醛-2-吡喃酮化合物41（Scheme4）,但当R＝H时,即和

米氏酸反应,没有得到所预期的产物[36].

Scheme4

No.7高文涛等：

米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展961

1.6取代的γ-吡喃酮化合物的合成

5-酰基米氏酸42和乙烯基醚43反应,脱去一分子

丙酮同时进行闭环,经中间产物44脱羧,然后在

PTSA-H2O混合溶液中回流以40%～85%的产率得到γ-

吡喃酮45（Scheme5）.取代的酰氯和取代的乙烯基醚的

使用可制备单取代、二取代以及三取代吡喃酮[37].

Scheme5

1.74-羟基吡喃酮化合物的合成

当5-酰基米氏酸分子内含有羟基时,可发生分子内

开环反应形成4-羟基吡喃酮化合物.如5-（β-羟基-酰基）

米氏酸46加热得到4-羟基吡喃酮化合物47（Eq.13）[38].

5-（β-羰基-酰基）和5-（β-羟基-酰基）米氏酸48也可

进行分子内反应,开环得到4-羟基吡喃酮衍生物49和

50（Scheme6）[39～41].

Scheme6

5-酰氧基米氏酸52和酰氯51反应得到中间产物53,

然后经闭环等多步反应可得到化合物54（Scheme7）[42].

1.8Gelastatin化合物的合成

2003年,Lee等[43]报道了具有抗肿瘤活性的金属蛋

Scheme7

白酶基体抑制剂58的全合成.用米氏酸作原料,合成出

5-取代的米氏酸55,在K2CO3和DMF的存在下进一步

反应,以87%的收率合成出5,5-二取代的米氏酸,然后

在TEBA和THF的存在下,室温反应得到化合物吡喃环

57,再经多步反应得到最终产物58（Scheme8）.

Scheme8

2吡啶环化合物的形成

2.1吡啶杂环化合物的合成

多组分一锅法反应（Multicomponentreaction）对有机

化学家来说是设计构建多种多样化合物的有用工具.比

如:

醛、米氏酸1和化合物59通过多组分反应得到化合

物60（Eq.14）[44],吡啶环化合物62（Eq.15）[45],64（Eq.

16）[46,47],66（Eq.17）[48,49],68（Eq.18）[50],71（Eq.19）[51]和

74（Eq.20）[52]也可按多组分一锅法反应得到.

2.2喹啉酮化合物的合成

米氏酸1和二硫化碳反应以32%～77%的收率得

到化合物75,进一步和格氏试剂反应以52%～90%的收

率生成化合物76,然后和芳胺反应以54%～87%的收

率合成出5-芳胺基烯基米氏酸衍生物77,最后在加热

的条件下以60%～96%的产率得到喹啉酮化合物78

（Scheme9）[53,54].

962有机化学Vol.30,2010

Scheme9

No.7高文涛等：

米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展963

Schiff碱79和米氏酸在TEBAC相转移催化作用

下,用水作溶剂以75%～81%的收率合成出4-芳基取代

喹啉酮衍生物80,且伴随有少量的螺旋化合物81（Eq.

21）生成[55].

黄宪等[56]研究了用固相法合成出化合物82,进一

步反应得到喹啉酮化合物83（Eq.22）.

2.36-芳基吡啶-2,4-酮化合物的合成

酰氯化合物84和1发生酰化反应生成5-酰基取代

的米氏酸85,然后进一步闭环得到6-芳基吡啶-2,4-酮化

合物87（Scheme10）[57].

Scheme10

2.4喹啉化合物的合成

真空闪蒸分解（FVP）法在有机合成中应用广泛.5-

烯基米氏酸可经FVP,脱去一分子丙酮和一分子CO2,

得到亚甲基乙烯酮类,再脱一分子CO得到亚甲基碳烯

类化合物[58～68].利用该法可以合成多种杂环化合物,但

由于热裂解反应所需温度过高（＞300℃）,具有一定的

局限性,因此本文仅部分进行了介绍.

Wentrup等[69]研究了化合物88的热解反应,通过红

外光谱监测发现发生了重排而得到化合物90,然后闭

环得到了一系列的喹啉衍生物91（Scheme11）.

Scheme11

3呋喃环化合物的形成

在米氏酸1和（R）-（＋）-柠檬烯在硝酸铵铈（IV）（即

CAN）存在条件下发生自由基加成反应,然后闭环得到

3-羧酸呋喃酮化合物93,最后在多聚-4-乙烯吡啶存在

条件下脱羧得到呋喃环化合物94（Scheme12）[70].

Scheme12

米氏酸1和醛95发生缩合得到5-烯基取代米氏酸

96,进一步和格氏试剂发生共轭加成,然后脱金属得到

三取代4-氢呋喃或γ-丁内酯97.在合成呋喃化合物（X＝

H）时没有立体选择性,在合成γ-丁内酯（X＝O）时产率较

高,且立体选择性也较高（Scheme13）[71].

Scheme13

964有机化学Vol.30,2010

Campaigne和Beckman等[72～74]研究发现,当用浓硫

酸处理5-烯基米氏酸98时可得到α-羧酸-γ-内酯99,可

进一步转化成化合物100和101（Scheme14）.

Scheme14

丛志奇等[75]用氯酮和米氏酸反应,分别探讨了用

吡啶、NaH和三乙胺作碱进行催化反应,用苯和二氯甲

烷作溶剂以70%～85%收率得到化合物104,且伴随有

少量化合物105生成（Scheme15）.

Scheme15

5-（2-烷氧基）-米氏酸106在乙酸水溶液中进行水

解,然后进行NaBH4还原闭环,或先选择性地还原酮官

能团,然后加热闭环方便地制备内γ-丁内酯化合物107

（Eq.23）[76].

化合物108溶于二氯甲烷中,并滴加入二氯甲烷溶

解的亚烷基-米氏酸109的混合液中,室温搅拌生成闭

环产物110（Eq.24）[77].

4吡咯环化合物的形成

胺类化合物很容易和5-亚乙基米氏酸111反应,开

环得到中间产物112,进一步闭环形成吡咯环化合物

113（Scheme16）[78,79].将胺换成底物114和5-亚乙基米

氏酸111反应可得到中间产物115,经闭环得到化合物

116（Scheme17）[80].

Scheme16

Scheme17

有氨基官能团存在的5-酰基米氏酸117,加热后可

转化为内酰胺化合物118（Eq.25）[81～85].

先后有Chuche等（Scheme18）[86]和Wentrup等[87]用

5-烯基米氏酸为底物,提供出一种高效的合成形成吡咯

环的方法.

5噁唑环化合物的形成

2000年,Almqvist所在实验小组[88]报道了5-酰基米

No.7高文涛等：

米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展965

Scheme18

氏酸125和化合物126在苯作溶剂的酸性条件下得到β-

内酰胺化合物128.2005年,该实验组[89]再次报道了该

反应,认为生成的化合物是双环1,3-噁唑化合物127

（Scheme19）,而不是化合物128,并认为米氏酸125经

历了中间产物129.

2006年,该实验组[90]又用5-酰基米氏酸和底物

130,132反应得到喹啉化合物131,133（Scheme20）,进

一步验证了经历中间产物129的过程.

6异唑环化合物的形成

5-取代的3-异唑136可以用米氏酸为原料,经三步

反应得到.首先以74%～100%的收率将米氏酸转化为

酰基米氏酸衍生物133,然后和N,O-双（叔丁氧羰）羟胺

进行胺解反应,以53%～91%的收率得到N,O-二叔丁氧

羰-β-酮异羟肟酸135,最后在浓盐酸的条件下闭环,以

76%～99%的收率得到目标化合物136（Scheme21）[91].

Scheme19

Scheme20

Scheme21

966有机化学Vol.30,2010

7展望

近年来,米氏酸在有机合成中发挥了非常重要的作

用,尤其在杂环化合物的形成方面得到了广泛应用.米

氏酸展现出了丙二酸、丙二酸二乙酯以及丙二腈等化合

物无法比拟的应用前景.对米氏酸衍生物的应用还有许

多领域值得深入研究,随着新反应和新技术的发展以及

研究的深入,我们相信米氏酸及其衍生物将会有更为广

阔的应用前景.

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