试验一阿司匹林的制备.docx

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试验一阿司匹林的制备

实验一：

阿司匹林的制备

一、实验目的

1、通过阿司匹林的制备，了解合成实验的一般原理及操作及思维方式。

2、了解酰化反应的要求及其应用。

3、进一步巩固重结晶的操作方法，学会混合溶剂重结晶。

二、实验原理

早在18世纪人们从柳树皮中提取出具有止痛、退热、抗炎的水杨酸。

但是由于水杨酸严重刺激口腔、食道和胃壁粘膜从而了其应用。

为了克服这一缺点。

人们在水杨酸分子中引入了乙酰基，即制备了乙酰水杨酸，又名阿司匹林（Aspirin）化学名2－乙酰氧基苯甲酸。

性状白色针状或板状结晶，臭或微带醋酸臭，味微酸，熔点134－136℃，易溶于乙醇，可溶于氯仿。

乙醚，微溶于水，水溶液呈酸性反应。

阿司匹林是一种常用药物，主要用作解热镇痛药，用于治疗头疼。

牙痛。

肌肉痛、神经疼、关节疼等慢性能及伤风、感冒、发烧等疾病，对风湿热及活动型风湿性关节炎等前不见古人疗效显蓍，是一种首选药物，近年的实验表明它还可以抑制血小板中血栓烷A2（TXA2,5－6）合成，已知TXA2有强大的血小板聚集及血栓成的作用。

高浓度阿司匹林能够抑制血管壁中环氧酶，减少TXA2的合成，因而有抗血小板聚集及血栓形成和作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。

其主要副反应是会引起幽门痉挛及会引起刺激胃粘膜的骨肠道反应，长期服用有可能导致胃肠道出血。

阿司匹林的制备，通常用水杨酸与乙酸酐作用，就是水杨酸分子中酚羟基的氢被乙酰基取代。

水杨酸既含有羟基，又含有羧基，属于双官能团化合物。

它既可以与羧酸及其衍生物作用，又可以与醇作用成酯，它本身分子间也可以形成氢键。

为了加速反应的进行，破坏水杨酸分子间的氢键，常加入浓硫酸作催化剂。

三、实验仪器与药品

仪器规格：

仪器名称

规格

数量

说明

仪器名称

规格

数量

说明

电子天平

0-200g

1

圆底单口瓶

100mL

1

熔点仪

1

锥形瓶

100mL

2

烧杯

250mL

2

温度计

0-100

1

烧杯

500mL

2

球形冷凝管

1

培养皿

2

布氏漏斗

中号

1

量筒

100mL

1

布氏漏斗

小号

1

pH试纸

抽滤瓶

500mL

1

胶头滴管

2

玻璃棒

1

试管

2

滤纸

药匙

2

洗耳球

1

试剂规格：

试剂名称

规格

数量

说明

试剂名称

规格

数量

说明

水杨酸

化学纯

醋酸

分析纯

醋酐

分析纯

浓硫酸

分析纯

乙醇

分析纯

浓盐酸

化学纯

FeCl3

化学纯

乙酰水杨酸

分析纯

少许

碳酸氢钠

化学纯

四、实验操作

1、乙酰水杨酸制备

在125mL锥形瓶里加入2.0g水杨酸②和4.0mL醋酐③，摇匀。

向混合物中加入3滴浓硫酸搅匀。

反应开始时会放热。

若烧瓶不变热，再向混合物中加1滴浓硫酸。

当感觉到热效应时，将反应混合物放到50℃的水浴中加热5～10min，使其反应完全。

冷却锥形瓶并加入40mL水。

搅拌混合物至有固体生成并很好地分散在整个液体中，抽滤（见图2-17），并用少量冷水冲洗，抽干得粗乙酰水杨酸。

2、粗品的重结晶

将粗制乙酰水杨酸放入锥形瓶中，再加入3～4mL95%乙醇于水浴上加热片刻④，若仍未溶解完全，可再补加适量乙醇使其溶解⑤，趁热过滤，在滤液中加入2.5倍（约8～10mL的热水），冷却后析出白色结晶。

减压过滤，抽干。

称重，计算产率，进行如下实验以检验产品纯度。

在一支试管中放入少许乙酰水杨酸，加水溶解，滴1滴三氯化铁溶液，结果如何？

用水杨酸重做此实验，结果如何？

五、注意事项

1、水杨酸形成分子内氢键，阻碍酚羟基酰化作用。

水杨酸与酸酐直接作用须加热至150～160℃才能生成乙酰水杨酸，如果加入浓硫酸（或磷酸），氢键被破坏，酰化作用可在较低温度下进行，同时副产物大大减少。

2、水杨酸应当是完全干燥的，可在烘箱中105℃下干燥1小时。

3、醋酸酐应重新蒸馏，收集139～140℃馏分。

4、重结晶时不宜长时间加热，因为在此条件下乙酰水杨酸容易水解。

5、加入乙醇的量应恰好使沉淀溶解。

若乙醇过量则很难析出结晶。

六、思考题

1．进行酰化反应时所用的水杨酸和玻璃器材都必须是干燥的，为什么？

2．本实验能否用稀硫酸作催化剂？

为什么？

3．乙酰水杨酸重结晶时，应当注意什么？

为什么？

实验二：

局部麻醉药苯佐卡因的合成

一、实验目的

1、通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。

2、掌握酯化和还原的原理及基本操作技术。

3、掌握利用酸碱和有机溶剂重结晶精制固体物质的方法。

二、实验原理

苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，为局麻药，用于创面、溃疡面及痔疮的镇痛。

本品为白色结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感，遇光色渐变黄。

苯佐卡因可以分别用对硝基甲苯、对甲基苯胺作为起始原料合成，两者的合成方法既有区别，也有相似的地方。

要求首先查阅以对硝基甲苯为原料合成苯佐卡因的详细资料，认真研究后设计出以对甲基苯胺为原料合成苯佐卡因的工艺路线和反应条件。

苯佐卡因的合成是以对硝基苯甲酸为原料，经酯化、还原制得。

三、实验仪器及试剂

仪器规格：

仪器名称

规格

数量

说明

仪器名称

规格

数量

说明

三口瓶

250ml

1

圆底单口瓶

100ml

2

干燥管

1

蒸馏头

1

直形冷凝管

1

尾接管

1

球形冷凝管

1

布氏漏斗

中号

1

研钵

1

布氏漏斗

小号

1

烧杯

50ml

2

抽滤瓶

500ml

1

烧杯

100ml

2

玻璃棒

1

分液漏斗

250ml

1

滤纸

锥形瓶

50ml

2

pH试纸

量筒

100ml

1

胶头滴管

2

量筒

10ml

1

试剂规格：

试剂名称

规格

数量

说明

试剂名称

规格

数量

说明

对硝基苯甲酸

化学纯

6g

碳酸钠

化学纯

氯化钙

化学纯

氯化铵

化学纯

无水乙醇

分析纯

24ml

铁粉

标准品

乙醇

分析纯

三氯甲烷

化学纯

浓硫酸

分析纯

浓盐酸

化学纯

四、实验操作

在干燥的圆底瓶中加入硝基苯甲酸6g，无水乙醇24mL，缓慢加入浓硫酸2mL，混合均匀，装上附有干燥管的球冷，加热回流3小时，稍冷后改成蒸馏装置，回收乙醇后将反应液倒入100mL冰水中，析出结晶，冷却，抽滤。

滤饼加5倍量水搅匀，中和至pH=7.5-8.0，抽滤干燥得本品。

在装有搅拌及球冷的三口瓶中加入水17mL氯化铵0.7g，加热至95℃，加入铁粉4.3g，活化20min，缓慢加入对硝基苯甲酸乙酯5g，反应90min，冷却至45℃，中和至pH=7.5-8.0，，加入氯仿30mL，抽滤，合并滤液并分液，弃去水层，氯仿层用5%盐酸90L分三次提取，合并提取液，中和至至pH=7.5-8.0，析出晶体，抽滤得苯佐卡因粗品。

将粗品用2倍量的乙醇加热溶解，加少量活性炭脱色，抽滤，滤液冷却，加三倍量的蒸馏水冷却至室温，析出结晶。

抽滤，水洗，干燥，得苯佐卡因精品，测熔点，称量并计算还原收率和总收率。

五、注意事项

1、酯化反应必须在无水条件下进行，如有水进入反应系统中，收率将降低。

2、加浓硫酸一定要缓慢，以防乙醇被炭化。

3、在第一步回流反应中，反应液逐渐澄清，澄清后要继续回流一段时间，使反应趋于完全。

4、对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。

反应完毕，将反应物倒入水中，乙醇的浓度变稀，硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便析出。

5、还原反应中铁粉一定要活化，否则，还原效果不佳。

6、加固体碳酸钠时要缓慢加入，以防生成大量泡沫而溢出。

7、还原反应因铁粉比重大，沉于瓶底，必须将它搅拌起来，才能使反应顺利进行，充分激烈搅拌是铁粉还原反应的重要因素。

实验四：

磺胺醋酰钠的合成

一、实验目的

1、通过磺胺醋酰钠的合成，了解用控制pH、温度等反应条件、纯化产品的方法。

2、加深对磺胺类药物一般理化性质的认识。

二、实验原理

磺胺醋酰钠（SulfacetamideSodium）化学名为N-[（4-氨基苯基）-磺酰基]-乙酰胺钠-水合物，为白色结晶性粉末；无臭味，微苦。

易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。

主要用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染。

化学结构式为：

合成路线如下：

三、

四、实验操作

1、磺胺醋酰的制备

在装有搅拌棒及温度计的100mL三颈瓶中，加入磺胺17.2g，22.5%氢氧化钠22mL，开动搅拌，于水浴上加热至50℃左右。

待磺胺溶解后，分次加入醋酐13.6mL，77%氢氧化钠12.5mL（首先，加入醋酐3.6mL，77%氢氧化钠2.5mL；随后，每次间隔5min，将剩余的77%氢氧化钠和醋酐分5次交替加入）。

加料期间反应温度维持在50~55℃；加料完毕继续保持此温度反应30min。

反应完毕，停止搅拌，将反应液倾入250mL烧杯中，加水20mL稀释，于冷水浴中用36%盐酸调至pH7，放置30min，并不时搅拌析出固体，抽滤除去。

滤液用36%盐酸调至pH4~5，抽滤，得白色粉末。

用3倍量（3mL/g）10%盐酸溶解得到的白色粉末，不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，抽滤除不溶物。

滤液加少量活性碳室温脱色10min，抽滤。

滤液用40%氢氧化钠调至pH5，析出磺胺醋酰，抽滤，压干。

干燥，测熔点（mp.179~184℃）。

若产品不和格，可用热水（1:

5）精制。

2、磺胺醋酰钠的制备

将磺胺醋酰置于50mL烧杯中，90℃热水浴上滴加计算量20%氢氧化钠至固体恰好溶解，放冷，析出结晶，抽滤（用丙酮转移），压干，干燥，计算收率。

3、结构确证：

红外吸收光谱法、标准物TLC对照法；核磁共振光谱法。

五、注意事项

1.反应过程中交替加料很重要，以使反应液始终保持一定的pH值（pH12~13）。

2.按实验步骤严格控制每步反应的pH值，以利于除去杂质。

3.将磺胺醋酰制成钠盐时，应严格控制20%NaOH溶液的用量，按计算量滴加。

由计算可知需2.3gNaOH，即滴加20%NaOH11.5mL便可。

因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若20%NaOH的量多于计算量，则损失很大。

必要时可加少量丙酮，以使磺胺醋酰钠析出。

六、思考题：

1.酰化液处理的过程中，pH7时析出的固体是什么？

pH5时析出的固体是什么？

10%盐酸中的不溶物是什么？

2.反应碱性过强其结果磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少；碱性过弱其结果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？

实验六：

青霉素的提取与精制

一、实验目的

1、了解青霉素的萃取方法及其钾盐的制备。

2、掌握青霉素化学效价的测定方法

二、实验原理

青霉素属于β-内酰胺类抗生素，是抗生素工业的主要产品，通过生产茵的发酵制备。

青霉素主要是抑制细菌细胞壁的合成起到杀菌作用。

青霉素以游离酸或成盐状态存在时，在水及水不互溶的溶液中的溶解度不同，在一定温度下达到平衡时，青霉素在两相间浓度的关系服从分配定律。

青霉素游离酸在酸性条件下转入溶媒相，在碱性条件下以盐的状态反萃取到水相，经过第二次转入溶媒相后，掺入醋酸钾，获得青霉素钾盐结晶。

三、实验仪器与试剂

仪器规格：

仪器名称

规格

数量

说明

仪器名称

规格

数量

说明

水浴锅

5000ml

1

圆底单口瓶

100ml

2

分液漏斗

250ml

1

玻璃漏斗

1

碘量瓶

1

碱式滴定管

1

量筒

100ml

1

移液管

1

量筒

10ml

1

布氏漏斗

小号

1

烧杯

50ml

2

抽滤瓶

500ml

1

烧杯

150ml

2

玻璃棒

1

铁架台

2

滤纸

锥形瓶

50ml

2

pH试纸

0.5-4.5

胶头滴管

2

吸耳球

1

试剂规格：

试剂名称

规格

数量

说明

试剂名称

规格

数量

说明

青霉素钠

80万

碳酸氢钠

化学纯

醋酸钾

化学纯

硫代硫酸钠

化学纯

无水乙醇

分析纯

24ml

淀粉指示剂

标准品

碘标准液

分析纯

醋酸丁酯

化学纯

浓硫酸

化学纯

浓盐酸

化学纯

氢氧化钠

化学纯

四、实验操作

1、将一瓶青霉素成品用80mL蒸馏水溶解。

取出一定量溶液做效价测定，剩余部分用6%硫酸调pH=1.9，然后倒入分流漏斗中。

2、于分液漏斗中加入30mL醋酸丁酯。

振荡20min，静默15分钟，分出水相并立刻做效价测定。

3、于酯相中加入2%碳酸氢钠35mL，振荡20分钟，静默15分钟，分出水相测定效价，弃去酯相层。

4、用6%硫酸将水相pH调至1.9，于水相中加入25mL醋酸丁酯，振荡20min,静置分层后，弃去水相。

5、于酯相中加入少量无水硫酸钠，振荡片刻，过滤。

6、滤液中加入50%醋酸钾乙醇溶液1mL,在36℃水浴中搅拌10min,析出青霉素钾盐。

五、注意事项

在进行实验之前，了解自已有无青霉素过敏史，如果存在青霉素过敏史，可以不做本实验。

实验九：

从茶叶中提取咖啡碱

一、实验目的

1、学习生物碱提取及其衍生物的制备方法；

2、学会升华操作。

二、实验原理

咖啡碱具有刺激心脏，兴奋大脑神经和利尿等作用。

主要用作中枢神经兴奋药。

它也是复方阿斯匹林（A.P.C）等药物的组分之一。

现代制药工业多用合成方法来制得咖啡碱。

茶叶中含有多种生物碱，其中咖啡碱（或称咖啡因，caffeine）含量约1%~5%，丹宁酸（或称鞣酸）约占11%~12%，色素、纤维素、蛋白质等约占0.6%。

咖啡因是弱碱性化合物，易溶于氯仿、水、热苯等。

咖啡碱为嘌呤的衍生物，化学名称是1，3，7-三甲基-2，6-二氧嘌呤，其结构式与茶碱，可可碱类似。

含结晶水的咖啡碱为白色针状结晶粉末，味苦。

能溶于水、乙醇、丙酮、氯仿等。

微溶于石油醚，在100℃时失去结晶水，开始升华。

120℃时升华显著，178℃以上升华加快。

无水咖啡碱的熔点为238℃，从茶叶中提取咖啡因，是用适当的溶剂（氯仿、乙醇、苯等）在脂肪提取器中连续抽提，浓缩得粗咖啡因。

粗咖啡因中还含有一些其它的生物碱和杂质，可利用升华进一步提纯。

咖啡因是弱碱性化合物，能与酸成盐。

其水杨酸盐衍生物的熔点为138℃，可借此进一步验证其结构。

在工业上，咖啡碱主要通过人工合成得到。

实验室提取茶叶中的咖啡碱往往是使用适当的溶剂（氯仿、乙醇、苯等）在脂肪提取器中连续提取后，蒸去溶剂，即得粗咖啡因。

粗咖啡因还含有其它一些生物碱和杂质，再利用其升华作用可进一步提纯。

咖啡碱可以通过测定熔点及光谱法加以鉴别。

此外，它还可以通过制备咖啡碱水杨酸盐进一步得到确证，该盐的熔点为137℃。

三、实验仪器与试剂

仪器与药品

方法一：

仪器名称

规格

数量

说明

仪器名称

规格

数量

说明

分液漏斗

500ml

1

圆底单口瓶

250ml

1

烧杯

100ml

2

蒸发皿

1

酒精灯

1

玻璃漏斗

中号

1

方法二：

仪器名称

规格

数量

说明

仪器名称

规格

数量

说明

分液漏斗

500ml

1

圆底单口瓶

250ml

1

直形冷凝管

1

圆底单口瓶

50ml

3

蒸馏头

1

尾接管

1

烧杯

500ml

2

蒸发皿

1

分液漏斗

500ml

1

量筒

100ml

1

加热板磁力搅拌

1

玻璃漏斗

中号

1

锥形瓶

100ml

2

玻璃漏斗

小号

1

试剂规格：

试剂名称

规格

数量

说明

试剂名称

规格

数量

说明

茶叶

15g

无水硫酸镁

化学纯

CaO

化学纯

丙酮

标准品

乙醇

分析纯

石油醚

标准品

碳酸钠

分析纯

正丁醇

化学纯

二氯甲烷

分析纯

氯仿

化学纯

氨水

四、实验操作

方法一：

称取10g茶叶末，放入脂肪提取器的滤纸套筒中，在圆底烧瓶中加入75mL乙醇，水浴加热，连续提取2～3h。

待最后一次冷却液刚刚虹吸下去时，立即停止加热。

稍冷后，改成蒸馏装置，回收提取液中的大部分乙醇。

趁热将瓶中的残留液倾入蒸发皿中，拌入3～4g生石灰，使成糊状，在蒸汽浴上蒸干，其间不断搅拌，并压碎块状物。

最后将蒸发皿放在石棉网上，用小火焙烧片刻，勿使水分全部除去。

冷却后，擦去沾在边上的粉末，以免在升华时污染产物。

取一只口径合适的玻璃漏斗，罩在刺有许多小孔滤纸的蒸发皿上，用砂浴小心加热升华。

控制砂浴温度在220℃左右。

当滤纸上出现许多白色毛状结晶时，暂停加热，让其自然冷却至100℃左右。

小心取下漏斗，揭开滤纸，用刮刀将纸上和器皿周围的咖啡碱刮下，残渣经拌和后用较大的火再加热片刻，使升华完全。

合并两次收集的咖啡碱，称重并测定熔点。

方法二：

在600mL烧杯中，加入8％碳酸钠溶液250mL，称取25g茶叶，用纱布包好后放入烧杯内，在石棉网上用小火煮沸0.5h。

注意勿使溶液起泡溢出。

稍冷后（约50℃），将黑色提取液小心倾泻至另一烧杯中，冷至室温后，将提取液转入500mL分液漏斗中。

加入50mL二氯甲烷，摇振1min，静置使分层。

如在两相界面处产生乳化层，则在一小玻璃漏斗的颈口放少许棉花，棉花上放置约1cm厚的无水硫酸镁，从分液漏斗直接将下层的有机相滤入一干燥的锥形瓶中，并用2～3mL二氯甲烷润洗干燥剂。

水相再用50mL二氯甲烷萃取一次，分层后重新加入干燥剂过滤。

如过滤后的有机相混有少量的水，可重复操作一次，收集于锥形瓶中的有机相应该是清亮透明的。

将干燥后的萃取液分批转入50mL圆底烧瓶中，加入几粒沸石，水浴蒸馏回收二氯甲烷，并用水泵将溶剂抽干。

含咖啡碱的残渣用丙酮－石油醚法重结晶：

将蒸去二氯甲烷的残渣溶于最少量的丙酮，慢慢向其中加入石油醚（60～90℃），到溶液恰好浑浊为止，冷却结晶，用玻璃漏斗抽滤收集产物。

干燥后称重并计算产率。

【实验流程】

五、注意事项

1、滤纸套大小既要紧贴器壁，又能方便取放，其高度不得超过虹吸管上沿；滤纸包要严密，防止茶叶末漏出堵塞虹吸管，纸套上面折成凹形，以保证回流液均匀浸润被萃取物。

2、瓶中乙醇不可蒸得太干，否则残液很黏，转移时损失较大。

3、在萃取回流充分的情况下，升华操作是实验成败的关键。

升华过程中，始终都要用小火间接加热，若温度过高，会使产物发黄。

注意温度计应放在合适的位置，正确反映出升华的温度。

六、思考题

1、提取咖啡碱时，方法一中用到生石灰，方法二中用到碳酸钠，它们各自起什么作用？

2、从茶叶中提取的粗咖啡碱有绿色光泽，为什么？

3、方法二中蒸馏回收二氯甲烷时，流出液为何出现浑浊？