抗心律失常药物的副作用及合理应用进展Word下载.docx
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美西津
恩卡尼
膜作用剂
丙吡胺
妥卡尼
普罗帕酮
苯妥英钠
乙吗噻嗪
Ⅱ类
β受体阻断剂
普萘洛尔
美托洛尔
阿替洛尔
Ⅲ类
动作电位延长剂
胺碘酮
索他洛尔
溴苄胺
Ⅳ类
钙拮抗剂
维拉帕米（异博定）
地尔硫卓
但是，这种方法存在着几个不足之处。
首先，药物分类不够明确，各药物之间存在着交叉药理作用。
例如：
胺碘酮被套列为第Ⅲ类抗心律失常药物，它又同时具有中度的膜作用和轻度的β受体阻断与钙拮抗作用；
索他洛尔既具有明显的β受体阻断作用，也具有典型的复极延长作用；
普罗帕酮列在IC类，但它也β受体阻断作用及延长复极和钙拮抗作用。
其次，同类药物之间，疗效和不良反应可以不同，临床上用一种药无效，可以再用同一类药物中的另一种药物。
而且这种分类方法缺乏与心律失常机制联系，没有表现出有多种机制参与了心律失常，这些抗心律失常药物可多方面发挥抗心律失常作用。
因此，与其把抗心律失常药物分作固定四类，不如分出四种不同的抗心律失常作用：
①膜作用；
②β受体阻断作用；
③复极度延长作用；
④钙拮抗作用。
表1-2列出了不同抗心律失常药物的这些方面的作用有无程度。
表1-2抗心律失常药物的作用比较
分类
药物
Ⅰ类作用膜作用
Ⅱ类作用β阻断
Ⅲ类作用延长复极
Ⅳ类作用钙拮抗
++
+
↑↑↑
？
普鳍卡因胺
利多卡因
0/+
↓
美西律
IC
+++
0/↑
↑↑
Ⅱ
普萘洛尔等
Ⅲ
索他乐尔
Ⅳ
维拉帕米
0/++↓+++
膜作用，即抑制动作电位0期的最大去极速度，是通过阻滞快能道Na＋离子流入细胞内获得的，其结果是减慢传导速度。
Ⅲ类作用延长复极度，是抑制缓慢外向钾电流（IK）的结果，延长了心脏组织的不应期。
β受体阴阻断作用对窦房结、房室结及希蒲纤维的4相自发除极度有抑制作用，对传导和不应期作用不明显，大剂量的普萘洛尔膜作用，没有临床间义。
由于钙慢通道在动作电位起主要作用的组织是窦房结和房室结，所以钙拮抗剂在这些部位的抑制作
用是很明显的，它也使这些部位的起搏细胞自律功能变慢，延长房室结不应期，减慢传导速度，使结内折返环发生阻滞。
但钙拮抗剂是缩短复极的，这正上它们不能转复房颤的原因。
β受体阻断剂的药物作用机制与钙通道阻断剂不同，但临床疗效却相似。
这是因为β受体阻断剂降低细胞内CAMP水平而间接抑制钙通道，因此这二类治疗房颤时的室速过快。
表1-3说明不同药物的“抗心律失常谱”，主要围绕这些药物对室上性快速心律失常、室性快速心律失常和显性预激旁房室前向不应期的作用介绍。
凡是延长房室前向不应期的药物都是在预激综合征合并房颤时可安全使用的药物；
凡缩短房室旁路前向不应期的药物，都是在预激综合征合并房颤时禁用的药物。
表1-3抗心律失常药物的“抗心律失常谱”
定上性
室性
旁路不应期
↑
/
↓↑
++++
0/↓
洋地黄
地高辛
毛花甙丙
（一）Ⅰ类缺心律失常药物
又分为ⅠA类、IB类与IC类。
这三个亚组的主要区别在于：
①膜作用的强弱不同。
IC类的膜作用最强，IA类其次，IB类最弱；
②对复极度的作用不同。
IA类中度延长复极，IB类缩短复极，IC类对复极无影响或影响极小，但其中的普罗帕酮中度延和复极。
IA类为广谱抗心律失常药物，以硅尼丁和普鲁卡因胺为代表，用于治疗室上生快速心律失常方面，主要用于房颤的药物复律，预防阵发性房颤复发，直流电同步转复的药物准备和电复律后预防复发。
1、IA类药物延长房室旁前向不应期，可用物血流动力学尚稳定的预激综合征合并的房颤，最常见的是静脉普鲁卡因胺。
静脉普鲁卡因胺还可以终止心肌梗死时的室性心动过速，排列在利多卡因无效这后选区用。
我们国内在很长时间以来无该药静脉制剂的供应，以致许多年轻医生对它毫无所知，奎尼丁也有益于房颤的复律，但近年的临床研究发现该药治疗组与安慰剂相比，死亡率增加，尤其在有器质性心脏病的房颤病人。
在心脏正常的房颤使用奎尼丁未见死亡率的显著增加。
2、IB类药物对异常心肌细胞的作用很明显，因为异常心肌可以延长药物的恢复时间，如在酸中毒、心肌梗死状态时。
IB类是临床上抗心律失常广谱窄的药物，仅用于室性心律失常，是治疗室性早搏和定性心动过速首选的最常用药物。
IB类对房室旁路前向不应期的作用不肯定，对有些基础不应期偏长的旁路，利多卡因可能使之延长，但利多卡因可能进一步缩短基础不应期短的旁路之前向不应期，因而存在加快预激房颤的心室率之风险。
在预激房颤时不宜使用利多卡因。
3、IC类药物除了抑制钠通道理外，还能抑制外向钾电流（IK），具有抗心律失常药物第Ⅲ类的效应。
IC类药物临床应用的范围广泛。
它们用于治疗房性早搏、阵发性室上性心动过速（房室批折返性早搏、房室折返性心动过速、房性心动过速）和房颤；
室性早搏和室性心动过速；
延长房室旁路不应期，可用于预激房颤。
国内仅有普罗帕酮。
（二）β抗心律失常作用主要是通过阻断β受体，因此对交感神经兴奋、自律性增强引起的心律失常最有效，对心室肌作用很小。
β受体阻碍断剂虽可用于房室折返性心动过速和房室折返性心动过速，但作用不如维拉帕米、ATP（或腺苷）和普罗帕酮。
对于反复发作的上述两回事种心动过速，如果口服维拉帕米或普罗帕酮无效时，可试用β受体阻断剂。
如倍他乐克（美多心安）25≈mg,2次/d，必要时可与地高辛0。
125≈0。
25mg/d联合应用β受体阻断剂对室性心律失常的治疗作用较弱,但在以下情况为首选或惟一有作用的治疗药物：
①先天性长QT综合征的类端扭转性室性心动过速，β受体阻断剂是惟一有效的药物，应用病人可耐受的最大剂量，以预防猝死。
但部分病人合并存在明显的窦性心动过缓，可能需要在植入心脏起搏器的基础上使用β受体阻断剂。
②MI后频发复杂的室性早搏或非持续性室性心动过速，β受体阻断剂可减少这些病人的猝死和再梗死，改善主病人的预后。
③二类瓣脱垂合并的室性心律失常。
④运动或滴注民丙肾上腺素诱发的部分右室流出道室性心动过速。
⑤心脏正常的良性室性早搏。
此外，它们有房室传导延迟作用，但对W-P-W综合征的附加传导束及对房室束并无延迟传导的作用，不利于预激房颤时控制心室率。
（三）Ⅲ类抗心律失常药物
胺碘酮与索他洛尔为广谱抗心律失常药物，其主要诮用于：
①房颤的复律和预防阵发性房颤的复发，不会增加死亡率，尤其在器质性心脏病和赆功能不全的病人中使用安全。
②陈旧性MI扩张型心肌病和致心律失常性右室发育不良合并的单形性持续性室性心动过速和心室颤动。
③肥厚性心肌病合并室性心律失常。
④延长旁路不应期，可用于预激房颤。
鉴于胺碘酮的脏器毒副反应，应注意有有效控制心律失常的前提下尽量减少维持的药物剂量。
不宜使用胺碘酮治疗心脏正常的早搏或室上性心动过速。
溴苄胺仅用于恶性室性心律失常的治疗。
在心脏传导系统中，房室结动作电位中慢通道是重要的离子透过渠道，故钙拮抗剂的作用部位主要在房室结。
针对室上性心动过速发挥作用，钙拮抗剂中只有维拉帕米和地尔硫有抗心律失常作用.它们是治疗房室结折返性心动过速和房室折返性心动过速的首选药物，也可单独使用或与洋地黄类药物联合应用控制无旁路参与房室传导的房颤的心室率。
它们缩短或不影响旁路前传不应期，而可明显延长房室结不应期，可使预激房颤心室率加快，甚至使之恶化为室颤。
维拉帕米可使大多数尤其有器质性心脏病人室性心动过速恶化加重，导致两个不稳定性的加重，即血流动力学不稳定（低血压或诱发加重心力衰竭）和心电不稳定（室性心动过速加快，甚至恶化为心室颤动）。
在宽QRS心动过速鉴别诊断中最常见的失误方向是将室性心动过速误认为室上性心动过速伴室内差异传导，可能误用维拉帕米，导致严重不良后果。
因此对于不能判明的宽QRS心动过速应按照室性心动过速处理,不宜使用维拉帕米.维拉帕米仅用于临床上少见的一些特殊类型的室性心动过速：
①左室特发性室性心动过速，曾被称为右束支阻滞室性心动过速，维拉帕米反应性（或敏感性）室性心动过速。
这种室性心动过速见于正常心脏心脏，起源于左室间隔的中下部靠后，QRS形态特征为右束支阻滞和电轴左偏，对常用的治疗室性心律失常的药物如利多卡因无反应，维拉帕米可使之终止，终止后Ⅱ、Ⅲ、aVF与V5、V6等导联可出现深的T波倒置，晚电位阴性，可被电程序刺激诱发和终止。
②QT正常由联律间期极短的RONT室性早搏开始的多形性室性心动过速，多见于正常心脏。
③部分右室流出道室性心动过速。
④文献报道少数心脏外科术中的难治性严重室性心律失常，在用常用抗心律失常药物无效时，可能需求要使用维拉帕米。
（四）其他抗心律失常药物
洋地黄除强心作用外，还有对心肌动作电位的作用，因此有时用以治疗心律失常，可以延长房室结不应期，减慢房室结传导速度，临床适应证：
①心房纤颤及扑动，然后自己终止变为窦性，在慢性房扑和房颤，洋地黄延长房室结不应期，使心室率减速慢，但不能使之恢复窦性心律。
在阵发性房颤，洋地黄有时可使之终止发作机制不详。
②终止室上性心动过速发作的优点是具有正性变力性药物在有器质性心脏病、心脏扩大或心力衰竭的病人出现上述怜惜速定能上能下性心律失常时应首选洋地黄。
洋地黄禁用于预激房颤。
2、钾盐主要针对机体缺钾（腹泻、呕吐、醛固酮增多症、吸收不良等）和心肌缺钾（急性缺血性心肌病时心肌细胞失钾、洋地黄中毒、酸中毒、电转复等）对于洋地黄中毒或使用洋地黄引起的室性及室上性早搏，钾盐有效。
3、腺苷适用于室上性心动过速的终止，也可以做宽QRS波的鉴别诊断，当注射后心动过速终止，可诊断为室上性心动过速伴差传。
（五）抗心律失常药物的作用部位
图1-1示按照抗心律失常药物对心脏地作用的组织解剖部位进行的分类。
1、作用于窦房结的药物主要用于治疗窦性心动过速。
窦性心动过速的最重要治疗是病因治疗。
在不明原因的窦性心动过速，不可忘记除外甲亢。
对于不断发生于充血性心力衰竭的窦性心动过速，使用洋地黄类药。
对于β受体高敏状态的病人可用β受体阻断剂。
2、作用于心房的药物延长心房不应期，用于治疗房性早搏，转复心房扑动、房颤和房性心动过速，维持窦性心律，减少或预防阵发性快速房性心律失常复发。
3、作用于房室结的药物主要应用有两上方面：
①终止房室结参与折返的隈轨性室上性心动过速（房室结为折返环的组成部分），即房室结折返性心动过速和房室折返性心动过速，以及预防上述二者的复发。
②控制无房室旁路参与前传的房颤、心房扑动和房性心动过速的心室率。
作用于房室结的药物禁用于预激房颤。
4、作用于房室旁路的药物延长房室旁路前向不应期，用于预激房颤。
5、作用于心室的药物用于室性快速性心律失常的治疗。
举例来说，治疗房颤时，如目的在于转复房颤，维持窦性心律，应选用作用于心房的药物；
而如果目的在于减慢心室率，保持血流动力学稳定，则应选用作用于房室结的药物。
临床上使用作用于心房的药物转复房颤时。
应首选作用于房室结的药物满意控制心室率。
否则直接使有作用于心房的药物，延长心房不应期，心房率减慢，去极房室结的频率减慢，在房室结产生的隐匿性传导减轻，不利于心室率的控制。
奎尼丁又同时具有抗胆碱作用，加快心房兴奋下传心室，这种在房颤向窦性心律转复过程中一过性心室率加快的现象更多现。
部分房颤病人用奎尼丁后在恢复窦性心律前一过心房扑动。
房性心动过速和心房扑动的心室率不如房颤好控制也是由于它们的频率明显慢于房颤，在房室结产生的隐匿性传导。
胺碘酮不但延长心房不应期，也作用于房室结，因此使有胺碘酮转复房颤时，出现一过性心室率加快的情况较少，但在临床上仍偶可见到这种情况，作用于房室结的药物，如洋地黄和维拉帕米，可直接增加房室结的隐匿性传导，同时缩短心房不应期，如将心房扑动转为房颤，加快了心房率，增加去极房室结之步率，也进一步增加了房室结的隐匿性传导，有益于心室率的控制。
利有这一思路，对于一些一时不能转复而急需实现血流动力学稳定的快速房性心律失常（房性心动过速和心房扑动），可以采用更快频率起搏心房，加重房室结匿性传导的方法。
鉴于抗心律失常药物至今没有惠想的分类方法，其原因是人们对心律失常的机制了解得不够透彻，同时大多数抗心律失常经物缺乏特异性作用。
1991年欧州心脏杂志（EurHear）分布了美国心脏学会（AmericanHeartAss-
ociation）和美国心脏病学会（AmericanColegeofCardiology）部分资助，且织20名基础与临床心电生理和心律失常专家起草的“TheSicilianGambit”的新的抗心律失常药物的分类方法。
最初的SicilianGambit会议召开的背景是针对两个特殊问题的。
第1是当时刚发表的CAST结果，第2是抗心律失常药物分类的一般性问题。
CAST本来预期明确回答在选择性心肌梗死后病人群抑制室性早搏是否可能对预后有益的问题。
CASTI的结果表明，且用氟卡尼与恩卡尼的病人死率显著高于安慰剂组。
CASTII中，乙吗噻嗪组的病死率与安慰剂组近似，但在药物的负荷量期间，乙吗噻嗪的病死率显著高于安慰剂组。
由于抗心律失常药物药理作用的重叠性，尽管CASTI试验采用的是IC类抗心律失常药，这一研究结果仍可推理至其他抗心律失常药物，影响了用于考虑在一般意义上抗心律失常药物的作用以及临床应用中如何选择药物框架的药物分类系统。
例如，按照传统的Vaugham-Williams分类，氟卡尼和恩卡尼为IC类药物，而乙吗噻嗪应属何类，并不明确。
从乙吗噻嗪的I作用特征分析，它最接近IC，但不够曲型。
在CAST之后的几个月中，出现了一些明显的倾向性。
一种倾向是在CASTII结果公布之前急于强调不同的IC类药物的差别，另一种倾向是基于所有IC类药物都有相似的特征，因此所有IC类药物都可能是危险的。
在CAST结果的基础上出现的有关药物选择背后的驱动力量都是经验主义的。
换言之，CAST选用的药物是先前的试验（CAPS）已判定为减少室性早搏的理想药物。
但从未充分地研究过CAPS是否在事实上检验过合理的药物亚组，CAST研究组起初对死亡率的估计是否基于准确的资料。
应当指出，CAPS预计药物对室性早搏有效是正确的，用于CAST的药物的确高度有效，同时应指出的是死亡率的明显增加是始料不及的。
CAST后的情况是指责一切经验主义、临床试验的设计、药物分类系统以及抗心律失常药物的研究与应用。
TheSicilianGambit的第1次工作会议就是在这种背景下如开的。
会议和发表的文件形成了有关抗心律失常药物的理论框架。
如果认真学习Circulation杂志发表的文件，实际上没有实质上任何新的论述或作为基础的资料。
新的不同之处是以简明的方式综合了所有这些资料，重新确定了我们对有关心律失常及其治疗的轴考方向。
事实上这次会议代表了我们对心律失常及其治疗思考的新开端。
尽管表中的一些直线表明“SicilianGambit”的标题的含义只是文字游戏而已，同时强调专家设计的理论框架建议对抗心律失常药物采用“机制为基础”的方式。
它特别指出考虑药物应着眼于它们对细胞上或细胞内作用靶标（通道、受体等）的敏感性（图1-2）。
它同时强调应识别出作为特殊心律失常的“薄弱环节-易损因素”，通过强攻易损性即可终止或预防心律失常（表1-4）。
表1-4在易损因素的意义上心律失常产生机制在细胞水平的分类
心律失常的机制
易损因素
（抗心率失常作用）
最容易调节
易损因素的离子流
自
律
性
增高的正常自律性
4期去极（降低）
If；
Ica、T（阻断）
Ik（Ach）（激活）
异常自律性
最大舒张电位（过度极化）或4
期去极（降低）
ICaL；
INa（阻断）
触
发
活
动
基础为早期后去极化
动作电位时间（缩短）或早期后
去极化（抑制）
IK（激活）
延迟后去极化
钙超载（去载）或延迟后去极化
（抑制）
ICaL（阻断）
折
返
由于受抑制的钠通道所致的传导受
损（长可兴奋间歇）
降低兴奋性和减慢传导
Ica（阻断）
由于各向异性所致的传导减慢
间隙交界（阻断）
由于慢钙通道所致的传导减慢（长可
兴奋间歇）
传导侵及不应期（短可兴奋间歇）
有效不应期（延长）
IK（阻断）
其
他
机
制
反射
兴奋性（降低）
并行心律
If（阻断）
图1-2影响心律失常产生和调控的因素不同药物既可受到内源性物质的影响，也可受到药物的影响。
靶标与病理生理影响之间的相互作用可引起心律失常。
失常可在不同的系统中加以研究。
SicilianGambit早期仅强调了选择性的，其机制为人们接受的心律失常。
第2次SicilianGambit会议1993年10月在纽约召开，这次会议确定了哪些心律失常作用Gambit方案有助于药物选择；
哪些心律失常需要进一步资料，并且可能使用现代技术获得；
同时研究了抗心律失常药物设计开发的未来方向。
一部分人认为Gambit与临床实践脱节，即它与临床的相关性存在的局限性，实际上Gambit为我们提供了一个去理解心律失常及其治疗的知识基础和框架（图1-3），是心律失常问题的“数据库”，指导我们认识心律失常的疾理生理学和相关药物，以及药物的作用机制。
在临床上，当医生要对一个病人出现晕劂、脉搏摸不到，需要紧急决策进行心肺复苏和除颤，Gambit毫无帮助，但在应用抗心律失常药物后，效果不理想或发生了不良反应，Gambit可帮助医生追溯源。
对于一咱机制已明确的心律失常，可帮助医生选择治疗所需要的药物，包括药物作用的部位、方式、效果及不良反应等，换而方之，Gambit提供的是一种教学模式，指导我们如何去分析和治疗心律失常。
二、二、抗心律失常药物的致心律失常作用和其他不良反应
抗心律失常的药物的致心律失常作用是指在服用抗心律失常药物的过程中出现用药前所没有的新的更严重的心律失常，或使病人用药前原有的心律失常恶化加重。
所有的抗心律失常药物都有不同程度的致心律失常作用（proarrhythmia）.至今对抗心律失常药物的致（促）心律失常作用尚缺少统一的诊断标准。
Morganroth等提出的诊断标准见表1-5。
表1-5Morganroth等诊断抗心律失常药物致（促）心律失常的标准
1出现服药前没有的新的快速心律失常，并能除外其他因素引起者
2用药前存在的心律失常在用药后发生如下变化：
A室性早搏的频率增加
用药前平均每小时性早搏数
诊断致（促）心律失常所需增加倍数
1～50
10
51～100
5
101～300
4
＞
3
B室性心动过速的速率明显加快
C快速室性心律失常的类型恶化，诸如由持续性心动过速转为持续性室性心动过速，
单形性持续性室性心动过速转为尖端扭转室性心动过速，或室性心动过速恶化为心室
颤动
D室性快速心律失常在用药后终止比用药前显著困难或诱发显著容易
在临床上判断致心律失常作用时应注意除外抗心律失常药物之外的其他可能使心律失常恶化的病因或诱因。
例如，心肌缺血、电解质紊乱、心功能不全恶化加重。
有时若重复给同一抗心律失常药物复制心律失常恶化加重现象，对于抗心律失常的致心律失常作用提供了可靠的诊断依据，但这种作法有一定的风险，可能现现致命性的心律失常。
抗心律失常药物的致（促）心律失常作用的机制不完全清楚，延长复极，尤其增大QT间期离散度的药物如奎尼丁引起的尖端扭转型室性心动过速的机制可能是早期后去极化（EAD）所致的触发活动。
胺碘酮同样明显延长QT间期，但发生尖端扭转型室性心动过速的病例报告极少，远少于奎尼丁，因为QT间期的散度远比QT间期延长的程度重要，胺碘酮虽延长QT间期，而不增大甚至缩小QT间期的离散度，因而不容易导致EAD和尖端扭转型室性心动过速。
氟卡尼等IC类药物的致（促）心律失常作用的主要表现形式是使用药前的单形性持续性心动过速的频率明显加快，伴有心电图QRS波群的进一步增宽。
这可能与这类药物有强的钠通道阻断作用，明显使传导时间减慢，而对不应期的影响相对很小有关，因而使折返性室性心动过速的频率加快。
AMI后室心律失常
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