关于中间体方法复核讨论.docx

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关于中间体方法复核讨论

中间体方法复核会议纪要

1•中间体非后三步方法建立与验证：

1.1方法建立:

包括检测波长的选择、流动相的选择、溶剂的选择、耐用性（柱温差异、流动相比例差异、色谱柱差异、流速差异、pH差异）

1.2对检测限的检测，需证明方法具有足够低的检测限，以保证检出需控制的杂质。

1.3考察溶液稳定性

1.4对于中间体质量标准，今后申报要求将会越发严格,不仅仅局限于化学纯度的检查，还需检查中间体的性状、熔点等。

2.原料

2.1方法建立

2.2溶液稳定性

2.3起始原料残留定位与检测限考察

2.4纯度检查

3.中间体（后三步）方法建立及验证

3.1反相有关物质方法建立及验证

3.1.1反相有关物质方法建立:

检测波长的选择、供试品溶液浓度的确定、溶剂选择、色谱图记录时间的设定、积分参数的设定、耐用性（流速选择、柱温选择、色谱柱选择）等。

3.1.2反相有关物质方法验证

3.1.2.1系统适用性

配制6份相同浓度的杂质溶液进行分析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于2.0%,保留时间的相对标准差应不大于1.0%o另外,朵质峰的拖尾因子不得大于

2.0,理论塔板数应符合质量标准的规定。

3.1.2.2破坏试验

酸破坏、碱破坏、氧化破坏、高温、高湿、光照，破坏程度为:

物料守恒。

3.1.2.3检测限

杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。

3.1.2.4定量限

杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于10o配制6份最低定量限浓度的溶液，所测6份溶液杂质峰保留时间的相对标准差应不大于2.0%,峰面积的相对标准差应不大于5.0%o

3.1.2.5溶液稳定性

按照分析方法分别配置对照品溶液与供试品溶液，平行测定两次主成分与杂质的含量，然后将上述溶液分别贮存在室温与冰箱冷藏室（4°C）中，在1、2、3、5和7天时分别平行测定两次主成分与杂质的含量。

可接受的标准为:

主成分的含量变化的绝对值应不大于2.0%,杂质含量的绝对值在±0.1%以内，并不得出现新的大于报告限度的杂质。

线性一般通过线性回归方程的形式来表示。

具体的验证方法为:

在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。

以含量为横坐标（X）,峰面积为纵坐标（Y）,进行线性回归分析。

可接受的标准为：

回归线的相关系数（R）不得小于0.990,Y轴截距应在100%响应值的25%以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。

3.1.2.7精密度

3.1.2.7.1重复性

配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同

的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于15%。

3.1.2.7.2中间精密度

配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，分别山两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于20%o

3.1.2.8回收率

根据有关物质定量限和该杂限度，配制三个浓度的溶液各三份。

各浓度下的平均回收率在80%-120%之间（杂质浓度为定量限时放宽至70%-130%）,RSD^10%

分别考察流动相比例变化±5%、流动相pH值变化±0.2、柱温变化±5°C、检测波长变化±5nm、流速相对值变化±20%以及采用三根不同批号的色谱柱进行测定时,仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。

可接受的标准为:

各杂质峰的拖尾因子不得大于2.0,杂质峰与其他成分峰必须达到基线分离;各条件下的杂质含量数据（n二6）的相对标准差应不大于2.0%,杂质含量的绝对值在±0.1%以内。

3.1.3中间体反相有关物质检查

3.2.对映异构体方法建立及验证

3.2.1对映异构体方法建立

3.2.2对映异构体方法验证

3.2.2.1溶液稳定性

3.2.2.2系统适用性

3.2.2.3破坏试验：

高温、高湿、光照

3.2.2.4线性

3.2.2.5精密度:

重复性及中间精密度

3.2.2.6回收率

3.2.2.7检测限

3.2.2.8耐用性

3.3.中间体气相方法建立及验证

3.3.1中间体气相方法建立

3.3.2中间体气相方法验证

3.3.2.1系统适用性

3.3.2.2溶液稳定性

3.2.2.3溶剂定位

3.2.2.4专属性

3.2.2.5定量限与检测限

3.2.2.6线性

3.2.2.7重复性

3.2.2.8回收率

3.2.2.9耐用性

4.终产品方法建立与验证

4.1反相方法建立及验证

4.1.1反相方法建立:

包括波长选择、溶剂选择、流动相选择、色谱柱选择、

进样浓度选择、强降解试验、超生时间筛选、耐用性

4.1.2.2专属性

4.1.2.3系统适用性

4.1.2.4破坏试验:

酸破坏、碱破坏、氧化破坏、高温高湿破坏、高温破坏、光照破坏

4.1.2.5线性

4.1.2.6检测线

4.1.2.7定量限

4.1.2.8回收率

4.1.2.9重复性

4.1.2.10中间精密度

4.1.2.11耐用性:

流动相比例、pH值、流速、柱温、色谱柱、波长

4.2正相方法学的建立及验证

4.2.1正相方法学的建立:

波长选择、溶剂选择、流动相选择、色谱柱选择、进样浓度选择、强降解试验、超生时间筛选、耐用性

4.2.2正相方法学验证

4.2.2.1系统适用性

4.2.2.4破坏试验:

酸破坏、碱破坏、氧化破坏、高温高湿破坏、高温破坏、光照破坏

4.2.2.5线性

4.2.2.6检测限

4.2.2.7定量限

4.2.2.8回收率

4.2.2.9精密度:

重复性及中间精密度

4.2.2.10耐用性:

流动相比例、pH值、流速、柱温、色谱柱、波长

4.3气相方法建立及验证

4.3.1气相方法建立:

溶剂选择、色谱柱选择、进样浓度、升温程序

4.3.2气相方法的验证

4.3.2.1系统适用性

4.3.2.2溶液稳定性

4.2.3.3专属性

4.2.3.4线性

4.2.3.7回收率

4.2.3.8重复性

4.2.3.9中间精密度

4.2.3.10耐用性

4.4含量方法建立及验证-液相方法

4.4.1含量方法建立-液相方法:

波长选择、溶剂选择、流动相选择、色谱柱

选择、进样浓度选择

4.4.2含量方法验证-液相方法

4.4.2.1系统适用性

配制6份同浓度供试品溶液;主峰峰面积RSDW2.0%,保留时间RSD^1.0%,

拖尾因子W2.0,理论塔板数符合质量标准规定，主峰与朵质峰达到基线分离。

4.4.2.2专属性

空口对照应无干扰，主成分与各有关物质峰分离度RM2,主峰纯度因子〉980。

4.4.2.3空白溶剂

4.4.2.4原料药掺入杂质

4.4.2.5强力降解试验

4.4.2.6线性

取80%-120%（或50%-150%）浓度范圉内的6份供试液;测得回归线的相关系数RMO.99&Y轴截距在100%响应值的2%以内，响应因子的RSDW2.0%。

4.4.2.7回收率

配制80%.100%、120%供试品各三份，分别测定其含量;各浓度下测得的平均回收率在98.0%-102.0%之间，9个回收率数据的RSDW2.0%。

4.4.2.8精密度

4.4.2.9重复性

6份相同浓度供试液,1人在尽可能相同的条件下测定，测得6份供试液含量结果的RSDW2.0%。

4.4.2.10中间精密度

6份相同浓度供试液,分别由2人用不同仪器测定，测得12个含量结果RSDW2.0%<>

4.4.2.11耐用性

考察MP±5%;pH±0.2;柱温±5°C;V±20%时色谱行为变化，各测2次;主峰的拖尾因子W2.0;主峰与杂质峰达到基线分离;各条件下测得结果（n二6）的RSDW2.0%o