文件系统、质量管理系统的自检_2.pptx

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EUGMP关于文件Chapter4,4.1确定产品、物料标准，这是对质量的基本评价。

制备处方、工艺过程及包装规程-描述所有起始物料及工艺及包装操作。

程序-指导进行某个操作，如清洁，更衣，环境控制，取样，检验，设备操作记录-提供每批产品的历史记录，包括发放、最终产品质量相关信息。

4.2.文件应精心设计，准备，评价和发放，并符合生产和市场相关规定。

4.3.文件应得到授权人的批准，并签名和日期。

4.4.文件内容明确：

题目、种类及目的描述清楚，按顺序排列，检查起来容易，复制的文件应清晰、易读。

4.5.文件应定期复查，保持最新版本。

文件一旦修改，系统应能防止新版文件未被使用的情况。

4.6.文件不能是手写的。

填写数据或记录信息应清晰，易读，不易除掉。

应有足够的空间。

EUGMP关于文件Chapter4,4.7填写内容的任何更改都应签名和日期，并可以读出原来的信息，如空间允许，可以注明更改原因。

4.8每次操作时，及时记录，便于对生产相关的重要操作追踪，至少在有效期后一年。

4.9数据可以用电子记录系统，照相或其他可靠的方法，但应有与系统相关的详细程序，应检查记录的准确性。

用电子数据处理的文件只能由授权人输入数据或更改，计算机应能记录这些操作,都应严格使用passwords或其他方法登录，重要数据的输入应能被独立的检查。

批记录的电子储存应备份。

质量标准4.10原料、包材、成品的质量标准应予批准并有日期，若可能，应制定中间体或半成品的质量标准。

原辅料、包装材料的质量标准4.11原辅料、内包材、印字包材的质量标准应包括：

a）.材料描述，包括：

指定的名称、内部编码：

依据，药典专论;批准的供应商，若有可能，材料原厂家：

印字包材的样张；b）.取样及检验描述，或参考的程序；c）.按可接受限度要求定性定量；d）.贮存条件与注意事项；e）.最大贮存期限，复检,FDA关于文件,每一个药品生产商都应建立并维护用来控制所有必要的文件的程序。

这些程序应提供以下内容：

文件批准、发放文件变更cGMP211.100成文的规程偏差编写为包装药品的均一性、含量或获效价、质量及纯度而设计的生产和加工控制程序，这些程序包括本部内容全部要求。

这些成文程序（包括任何变化）须经有关部门起草、复查和批准，然后再经质量控制部门复查和批准。

在实施各种生产和加工控制功能中，遵循已制定的生产和加工控制程序。

并在执行时以文件加以证明。

程序中出现的任何偏差，应作记录，并提出证据。

WHOGMP关于文件,良好的文件是质量保证体系必不可少的基本部分，应涉及GMP的各个方面，其目的是确定所有物料的规格标准、生产及检验方法：

保证所有从事生产人员知道应该做什么、什么时候去做，确保具备药品释放所必须的全部资料；提供审查线索，以便对怀疑为不合格产品的历史进行调查。

SFDAGMP关于文件,药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。

分发、使用的文件应为批准的现行文本。

已撤销或已过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。

制定生产管理文件和质量管理文件的要求：

-文件的标题应能清楚地说明文件的性质-各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期-文件使用的语言应确切、易懂-填写数据时应有足够的空格-文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名,GMP（98）对“文件”的检查条款要求,6101企业是否有生产管理、质量管理的各项制度和记录6102企业是否有厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录6103企业是否有不合格药品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录6104企业是否有环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录6105企业是否有对人员进行本规范和专业技术等培训的制度和记录6201企业是否制定产品生产管理文件，包括:

工艺规程、岗位操作法或标准操作规程、批生产记录，其内容是否符合规定。

6301企业是否制定产品质量管理文件，包括：

药品的申请和审批文件：

物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程：

产品质量稳定性考察：

批检验记录等。

其内容是否符合规定。

文件管理的基本要求：

实施GMP必须有良好的文件系统文件系统能够避免信息由口头交流所可能引起的差错，并保证批生产和质量控制全过程的记录具有可追溯性。

企业必须有质量标准、生产方法、指令、标准操作规程以及各种记录。

为什么要进行“文件管理”,良好的文件管理系统是质量保证体系的重要组成部分。

GMP的基本要求：

生产活动中涉及产品质量的每一行为都应有文件加以规定;每一行为的结果都有文件加以记录。

质量保证体系的有效与否，是通过指令和记录来反映的。

若没有良好的文件管理系统对指令和记录进行规范，是很难进行质量保证的。

批的历史应具有可追溯性,GMP的基本精神,一切行为有标准一切行为以书面作业为准则有防范未来任何可能造成污染或失误的措施证明如此做法是有效与正确的定时检讨或有任何异常现象时会有追踪原因行为,GMP的实施的基础,GMP的中心任务是：

建立并实施文件化的生产质量保证体系,文件管理的目的,GMP,有章可循,照章办事,有据可查,文件的作用,规定、指导生产活动的依据；记录、证实生产活动的依据；评价管理效能的依据；保证质量改进的依据；员工工作培训的依据；,文件是,文件是一个产品每天工作的一部分“ifitisnotdocumented,itisnotdone!

”是法规的要求，是安全措施,文件是质量保证活动的基石,第二部分：

如何实施文件管理,文件与生产质量管理活动的关系文件管理系统的重点工作GMP文件部分检查中发现的问题,GMP各要素关系,文件与生产管理活动的关系,物料,生产加工活动,输出,输入,产品,文件是整个生产质量管理活动的准绳,文件,GMP概念中的文件是指一切涉及药品生产、管理全过程中使用的书面标准和实施过程中产生的结果的记录。

如何实施文件管理,按满足文件编制要求的原则，建立良好的文件系统，并以此作为生产质量活动的准绳，实施生产质量管理活动。

文件管理系统的重点工作

（1）,建立完善文件管理系统，保证文件的权威性、系统性-有一套完善的文件体系、规范、指导、证实生产、质量管理活动；-文件目录是否完整、文件分类便于识别；-所制的文件种类、文件名称、文件内容应覆盖、符合GMP条款要求，包括:

-厂房设施、设备管理制度-物料管理制度-卫生管理制度-验证管理制度-文件管理制度-生产管理制度（生产工艺规程、SOP、批生产记录）-质量管理制度（产品审核、质量标准、检验操作规程、产品稳定性考察、批检验记录等）-其他管理制度（职责、培训等）,文件管理系统的重点工作

（2）,建立有效文件的管理流程，维护文件的有效性-制定相应的文件管理程序-文件实施前由授权人审批适用性：

-防止使用失效或作废的文件，防止误用：

-工作需要的场所应能得到相应的文件的有效版本：

-保留已作废、过时的文件，应进行适当的标识：

-文件的更改要对更改的内容的审批、更改防方法、更改的标识要进行控制。

文件控制流程,文件管理系统的重点工作（3）,文件编制要保证文件内容的适宜性、一致性-文件的制定要结合实际的需要-文件中的标题、类型、目的、职责、适用范围、原则应有清楚的陈述：

-文件内容准确，不得模棱两可，可操作性强；-文件编写要求条理清楚，容易理解，使用者能够及时、准确地执行书面文件；-文件审核要注重文件的法规的符合性、实际的适宜性、文件间的一致性。

文件管理系统的重点工作（4）,设计相关配套的记录文件，保证文件的执行“有据可查”-指导生产管理、质量管理活动的有效执行；-证实生产管理、质量管理活动过程和结果；-便于追溯和总结分析，制定预防和纠正措施。

-记录文件的内容要与相对应的文件保持一致性-记录文件的内容对关键的活动控制要求、活动过程以及控制结果要有记载、能够进行证实和追溯。

GMP现场检查文件部分缺陷,缺陷分析,6501文件的制定是否符合规定（缺陷出现79.4%）文件的质量反映一个企业的管理水平，目前国内企业的GMP水平尚在一个初级阶段，因此文件方面的缺陷较多。

从检查员的缺陷项目记录表所反映的事例分析，目前企业存在的主要问题如下：

-文件可操作性较差-流程描述与实际不符-缺乏异常情况下处理流程-文件制定前没有事先充分征求管理人员和使用者意见-文件发放控制体系不严密，随意变更。

-未定期进行文件复审,案例1-不合格品管理程序,链接不合格品处理管理规程1不合格品处理程序2,案例分析不合格品管理程序,法规要求,第四十二条待验、合格、不合格物料要严格管理。

不合格的物料要专区存放，有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理第七十五条质量管理部门的主要职责；.审核不合格品处理程序：

4201待验、合格、不合格物料是否严格管理,案例分析-不合格管理及处理,案例分析不合格品管理及处理,自查：

不合格品处理程序评审意见？

案例分析不合格品管理及处理,某产品为非无菌制剂的液体制剂其批号为20060605的中间产品（液体制剂），现场QA人员发现其中一件内包装破损，请依据不合格品处理规程要求进行处理。

Who提出处理申请？

现场管理？

处理审核批准？

Where存放区域？

Why怎样管理？

色标？

状态标识？

处理方式如何？

财务如何核销？

When什么时候应完成处理决定和实施处理？

What为什么在严格处理？

How处理过程和结果如何？

案例文件1,案例文件2,不明确质量部门审核,存放不合格品区,色标、状态标志不明处理方式不完善，随机确定？

财务无凭证,不明确,不合格物料禁止流入生产，不合格中间体禁止流入下工序，不合格成品禁止出厂,由QA监督,生技部人员质量部门审核,存放不合格品区,色标、状态标志明确，可以考虑返工或销毁，返工要评估质量风险。

财务有核销凭证。

原则上应5天内做出决定，决定后一周内进行曲实施,过程应记录，由QA监督,思考,文件制定的符合性程度不同，对质量管理带来的可能后果假设法列举1、2、.,缺陷分析,对记录及时性和保留时间的规定不全面

（1）WHO15.8条款和欧盟4.8条款都规定“做的每一件事都应在执行时完成记录，通过这种方式所有与药品生产相关的有意义的活动都是可以追踪的。

这些记录应当至少保留到药品有效期后一年”

（2）我国没有对记录的及时性作出规定，在记录保留的时间上仅对批生产记录和销售记录提出类似的规定，实际上还应当包含物料采购和储存记录、检验记录、环境监测记录等，这些资料都应当保留以便在出现问题时可以追溯原因。

缺陷分析,对记录及时性和保留时间的规定不全面（3）我国药品生产企业可能存在伪造记录的情况，从验证记录，批生产记录，检验报告到销售记录，甚至伪造全部的操作记录；更有一些原料生产企业在编制原料药出口的技术资料时，也有伪造数据和资料的情况。

为杜绝以上行为，应强调记录的及时性，同时加大对造假的惩治力度，并制订一些标准管理程序，例如受权人制度和诚信制度等，以改变这种局面。

缺陷分析,检验的原始记录问题检验记录中缺重要的实验仪器、环境、相关试剂等条件缺仪器的名称和编号、仪器的主要参数对照品的批号、含量和来源滴定液的名称和浓度及校正值实验的时间、温湿度等缺重要的原始图谱和仪器打印的原始数据记录不规范，数据不原始缺应有的恒重数据、空白数据关键数据的涂改未盖校正章记录照抄标准实验操作和实验的现象未进行记录描述,缺陷分析,6801是否建立批记录，批记录是否及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名（缺陷出现41.7%）记录的设计不够合理，（无物料净重、毛重、去向）记录人员的培训不到位记录不完整、不具有及时性、原始性有效数据与计量衡器的精度不符合修改不符合规定缺乏可追溯性关键过程无物料平衡计算,批生产记录是最重要的记录文件。

好的批生产记录意味着好的生产管理水平和良好的可追溯性。

第三部分如何进行文件管理系统的自检?

文件管理自检,确定检查系统或项目按照GMP相关规定，企业是否制定有相关程序文件（Y/N）制定的文件是否符合要求（Y/N）是否进行了培训（Y/N）是否有效执行（Y/N）是否有执行结果的记录（Y/N）存在的差异是否有相关处理记录（Y/N）,文件管理自检自检的步骤,第一步查文件系统的系统性和符合性第二步查文件控制管理第三步查文件的适宜性、有效性和追溯性,第一步查文件系统的系统性和符合性,目的：

查文件系统的文件种类和内容是否符合GMP条款要求查信息来源：

-文件目录、现行的文件、组织机构图、产品清单方法-总目录法-要素法-职能法-点线法,文件系统自查的方法,总目录扫描法：

从文件目录看文件分类系统和初步的文件覆盖程度要素法：

以GMP和要素分类，以检查和要素文件的符合性，最后将相关联文件对照，核实其系统性。

职能法：

以职能部门确定的职责为线索，追溯该部门与GMP相关的管理要求是否都建立了相关的符合性文件。

点线法：

以某一关注点为切入口，进行顺推和逆推，将该点涉及的相关联文件进行检查，最后对文件的整个层面进行判断。

文件系统自查的方法

（1）,总目录扫描法优点-快速-有效缺点-粗放：

只能观察出整个文件设计构架，不能对个体文件的符合性进行判断。

案例1,通过快速扫描文件总目录发现-企业存在受托加工生产的情况，但文件目录中未发现其有关的管理规程。

生产现场事实-生产现场发现接受委托生产的物料，其物料管理混乱。

询问相关操作人员-只知道本公司产品生产用物料的规定，对接受委托生产的物料和生产过程有关管理规程情况，不知该谁负责；也未看见或接受过相关培训。

判断：

对受托加工生产的管理未建立相关管理程序。

文件制定有漏项。

文件系统自查的方法

（2）,要素法优点-系统性较强，不容易发生检查的漏项情况。

-文件检查既有广度，也有个体文件的深度缺点-工作量较大-存在同一职能部门重复检查的情况（GMP检查员惯用法）,文件系统自查的方法（3）,点线法优点-对检查文件的系统性、可追溯性效果特别好。

缺点-容易发生检查的漏项情况-对检查员的经验要求较高，需要找准问题的切入点，才能有效“顺藤摸瓜”,文件系统自查的方法（）,职能法优点-不存在对同一职能部门重复检查的情况缺点-不易把握，对“规范-职能部门责任”分解要求相当熟悉。

-容易对检查要求漏项,案例2,企业文件系统自查情况组织机构图未纳入文件体系职责文件与机构/岗位设置不匹配职责文件内容存在重叠或职责不清现象-技术总监、质保部：

制定原辅料、半成品、成品检验标准？

-总经理秘书：

管理公司技术档案、质量档案、基建档案及设备档案。

-质保部：

质量档案-设备部的职责/岗位未涵盖设备管理的内容-培训教育程序：

未对培训的组织管理作出规定。

文件总目录未涵盖：

验证方案、记录、职责文件文件编码体系缺乏扩展性,案例3,企业文件系统自查情况原GMP文件体系分类,（验证计划、验证方案、验证报告等）,标准操作管理标准,案例3,企业文件系统自查情况-编码系统复杂：

例如：

验证类文件编号（预确认？

）,第二步查文件的控制,目的：

查文件的管理是否依照文件控制程序执行，-文件的起草、审核、批准，发放是否依照规定执行；-检查过期文件、作废文件的保存方法是否符合要求-查文件更改控制是否符合要求-查现场使用文件是否为有效版本查信息来源：

-文件目录、现行的文件、组织机构图、企业人员花名册-文件管理相关记录，如文件发放控制单、文件汇稿单、文件变更单等。

方法-记录查阅（随机抽取3-5份文件，其中包括1份有变更的文件）-现场核实-依据抽查到的文件进行从起草、审核、批准、发放、使用、文件变更、旧版本保存及销毁的全过程追踪检查,案例4,文件管理责任部门职责不明确，或文件分由不同部门管理；文件在生效前未进行培训或培训效果不好，造成执行上有差异；锁入铁柜或无固定的保管场所，使用人员不能随时进行查阅；现场不能及时得到已更新的版本，或旧版本未撤走或标识；文件在正式批准前未充分征求意见；缺乏文件内容的有效培训；文件发放控制系统不严密；文件随意变更；未定期对现行文件进行复核修订；将文件付诸高阁，文件使用人不知文件内容或不知道有文件存在；文件管理未纳入自检主要内容之一。

第三步查文件的适宜性、有效性和追溯性,目的：

查文件的内容是否完整、适宜、有效、一致-文件规定的职责、范围、目的等内容是否准确、完整；-涉及法规方面的文件内容是否与法规要求相一致；-文件的流程是否完整；-文件的相关活动、参数、标准是否与验证文件、注册资料、中国药典等相一致；-有关联活动的文件是否规定内容相一致；-文件与相对应的记录文件的名称、填写内容、参数、标准相一致。

查信息来源：

-文件目录、现行的文件-注册资料、中国药典、验证报告。

方法-对照法（依据、标准与文件一一对照）-随机抽查工艺规程、批记录（每个产品）质量标准（抽查3-5份）特殊物料管理的文件（每种物料）其他程序文件（应从质量管理、生产管理、物料管理、设施、设备管理等种类的文件各抽取一份）,文件的因素-5W1H,对照法,-质量标准与注册资料、中国药典对照原辅料质量标准中间体、半成品、成品-特殊管理物料与相关法规要求对照-工艺规程与注册资料、验证文件、批生产记录对照工艺规程-程序文件与记录文件对照管理程序与记录文件过程控制程序与批生产记录操作程序与批生产记录清洁程序与批生产记录-程序文件与程序文件对照公用系统运行程序与检测程序对照（如水系统）操作程序、清洁程序、过程控制程序与工艺规程对照,案例5,100级洁净区着装的要求：

带兜帽、口罩、无尘灭菌手套、穿无菌鞋或鞋套，所用材料不产生污染，无私人衣物，每次进入洁净区均需穿新灭菌的工作服。

第二单元质量管理系统的自检,规范对质量管理的要求如何实施质量管理如何进行自检案例分析,第二单元质量管理系统的自检,学习目标掌握质量保证质量控制的要点掌握质量管理系统自检的技巧提出各位所面临的有关问题的解决办法本章的学习可能会较困难，因为需要清楚地理解质量管理、质量保证（QA）和质量控制（QC）之间的区别,第一部分规范对质量管理的要求,质量方面的一些基本概念质量管理的基本要求GMP98版（检查条款）对质量管理的要求,第一部分规范对质量管理的要求,质量方面的一些基本概念质量管理的定义质量管理的相关活动质量控制（QC）的定义质量保证（QA）的定义QA、QC、GMP的相互关系,质量方面的一些基本概念,1、质量管理-qualitymanagement

（1）定义：

质量方面的一些基本概念,质量管理：

质量方针：

质量体系：

质量管理的相关活动,质量管理（QM）通过质量管理体系（QS）来进行操作。

构成质量管理体系的质量活动,

（2）含义,QC-生产技术活动核心QMQSQA-提供信任,质量方面的一些基本概念,质量保证、GMP和质量控制的概念是质量管理的三个互有联系的方面,2、质量控制-qualitycontrol-“为达到质量要求所采取的作业技术活动”,

（1）、质量活动-（控制-预防）

（2）、质量职能-（考核）,质量的控制不仅涉及供应商还涉及相关方,1、2、3、,3、质量保证-qualityassurance的定义,质量管理简介-质量保证的原则,质量保证的广义概验：

-是各项活动的总合-质量保证贯穿与GMP-在一个组织机构内，QA是一个管理工具。

在合同情况下，他能确保供应商的可靠。

QA不是单独的职能单位，而是所有可能以任何方式影响产品质量的员工的责任。

质量管理简介,制药公司的质量管理职能的两个基本要素：

运作架构质量体系。

包括：

-组织机构-工艺-规程-资源配置体系的行为将质量方针成为现实（贯彻质量方针的系统活动）。

这些活动的总和称为质量保证。

质量管理简介-质量保证、质量控制与GMP,GMP：

质量控制（QC）：

质量关系,管理方面质量体系质量方针质量管理,质量目标质量手册质量保证,人员培训验证自检GMP,取样标准检测质量控制,质量管理概述,质量保证（QA）：

质量关系,质量管理质量关系,质量关系,我们的任务,1,现代药品生产的特点,原料、辅料品种多，消耗大；采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；药品生产系统的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。

制药企业的生产风险,污染!

混淆!

人为差错!

GMP的思想,系统的思想预防为主的思想全过程控制的思想全员参与的思想技术与管理相结合的思想,质量管理的基本要求,质量管理部门独立于生产管理部门，这是GMP的基本原则。

质量管理包括：

取样、质量标准、检验、组织、文件、物料或产品审核批准放行等方面。

物料或产品未经质量管理部门认定合格前不得发放使用或投放市场。

GMP（98）对“质量管理”的检查条款要求,7401,第二部分：

如何实施质量管理,案例分析质量管理工作重点一-质量管理的职责-QA部门的工作目标-QA的职责-QA的日常工作质量管理工作重点二-突出质量保证的参与力度，保证相关程序的有效执行-以偏差处理为案例进行系统分析,案例分析：

AAA注射液pH值项目不合格,案例背景,XX公司生产AAA注射液，在2005年10月生产的200510088批号产品，在经过公司成品检验合格，报中检所的检验，报送样品经中检所检验，其中pH值项目结果为7.4，超出规定的质量标准（5.0-7.2），被判整批不合格，损失达460万元。

原因分析,检验误差较大；-方法本身（环境温度、操作习惯等）-pH计的电极灵敏度-标准液配制对于超常、超差的检验结果缺乏有效的复核、调查、分析和跟踪；对稀释液、成品pH的变化趋势和影响缺乏系统的了解；质量内控标准的制定缺乏有效的、科学的、系统的依据。

实验室管理OOS管理（超差管理）计量管理工艺管理验证管理,案例启示,GMP的实施不只是条款的符合；GMP实施的内涵是保证员工的工作的质量，最终保证产品的质量；GMP实施是管理与技术结合；GMP实施要体现QA的质量参与。

目前实施GMP的不足,仅是药品生产企业的最基本条件重硬件轻软件形式化严重缺乏生产质量风险意识没有结合先进的质量管理思想和手段企业管理的一部分（目标管理/安全管理/环境）,GMP实施重点,质量管理工作的重点

（1）,质量职责的明确-药品生产质量管理活动应贯切于药品生产的始终-质量管理职责已经融入药品生产的各个环节之中质量部门职责：

（1）产品处置；

（2）原料、辅料、包装材料、中间产品、成品的物理检检、化学检验及微生物学检验；（3）微生物学的监测及检验（4）稳定性检验（5）环境监测及分析（6）工艺可靠性复查及审批，如工艺验证、设备验证、无菌灌装验证等等；（7）试制的质量保证；（8）客户的投诉处理；（9）内部审计及供应商审计；（10）产品的年度回顾（11）变更控制（计划性和非计划性）,质量管理系统,质量管理工作的重点

（1）,WHO质量控制的基本要求如下：

质量管理工作的重点

（1）,WHO关于药品质量保证系统应确保：

第三部分：

如何进行质量管理系统自检？

质量管理自检的范围质量管理自检的方法根据质量管理工作的重点制定检查表案例,质量管理自检的范围,质量机构、人员、职责文件控制批记录审核偏差处理变更控制产品年度回顾GMP自检客户投诉处理不合格品处理返回产品（退货）,验证管理产品收回GMP培训实验室控制-化学实验室-微生物实验室稳定性试验供应商审计不良反应,质量管理系统的自检方法,目的：

-重点检查相关程序的符合性和适宜性-重点检查相关程序执行的有效性检查信息来源-相关的质量记录（批记录的审核、偏差处理单，物料销毁记录等）-有关的文件档案（产品年度回顾、自检报告、验证文件等）-现场核实（实验室的现场管理、偏差处理的纠正措施处理的现场确认等）方法-分系统进行检查，如化学实验室、变更管理、投诉处理、验证管理等小系统。

-依照各自系统