口服固体制剂多品种共线生产评估.docx

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口服固体制剂多品种共线生产评估

编号：

FX-GX-002

固体制剂车间多品种共线生产

风险评估报告

起草部门及职务

签名

起草日期

口服固体制剂车间

审核部门及职务

签名

审核日期

生产部

质量部

批准人

签名

批准日期

质量受权人

XX药业

一、概述

固体制剂车间G1生产线和G2生产线于2014年10月建成，厂房、设施、生产设备根据所生产药品特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计；配套了相应的GMP文件软件系统；具备了防止污染与交叉污染的措施。

对生产线的各个关键操作环节进行同步监控。

公司生产的口服固体制剂拥有批准文号的产品共15个品种、18个规格，一个医院制剂品种；剂型包括片剂、颗粒剂。

其中化学药品制剂为10个品种、12个规格，中药制剂5个品种、6个规格，一个医院制剂为中药制剂（颗粒剂），

通过对15个品种的公用设施、设备生产产品的药理、毒理、适应症、处方成分的分析；厂房设施、设备清洁（清洁方法和残留水平）、防止混淆（物料、产品）人为差错（工艺不一同使用的模具、筛网不同等）等项目进行评估

1.1共线产品特性信息

1.1.1共线产品的预定用途信息及分析

品名

功能与主治

LDS

Dmax

（mg）

LD50

Mg/kg

给药途径

与公司其他产品配伍禁忌、相反功效

氨酚伪麻片（I）

抗鼻阻、解热镇痛药。

用于治疗感冒引起的发热、头痛、周身四肢酸痛、鼻塞、流鼻涕、打喷嚏等症状。

180

338

口服

与去痛片中的苯巴比妥有相互作用

维生素C片

用于预防坏血病.也可用于各种急慢性传染疾病及紫癜等的辅助治疗

876

＞5000

口服

无

安乃近片

用于高热时的解热，也可用于头痛、偏头痛、肌肉痛、关节痛、痛经等。

本品亦有较强的抗风湿作用，可用于急性风湿性关节炎

3720

2891

口服

无

复方磺胺甲噁唑片

主要适应症为敏感菌株所致的下列感染。

1.大肠埃希杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇异变

形杆菌、普通变形杆菌和莫根菌属敏感菌株所致的

尿路感染。

2.肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致2岁以上小儿

急性中耳炎。

3.肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支

气管炎急性发作。

4.由福氏或宋氏志贺菌敏感菌株所致的肠道感染、

志贺菌感染。

5.治疗卡氏肺孢子虫肺炎，本品系首选。

6.卡氏肺孢子虫肺炎的预防，可用已有卡氏肺孢子

虫病至少一次发作史的患者，或HIV成人感染者，

其CD4淋巴细胞计数≤200/mm3或少于总淋巴细

胞数的20%。

7.由产肠毒素大肠埃希杆菌（ETEC）所致旅游者腹泻。

9600

3000

口服

亚叶酸钙片（甲氧苄啶解毒剂）

复方磺胺甲噁唑分散片

主要适应症为敏感菌株所致的下列感染。

1.大肠埃希杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇异变

形杆菌、普通变形杆菌和莫根菌属敏感菌株所致的

尿路感染。

2.肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致2岁以上小儿

急性中耳炎。

3.肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支

气管炎急性发作。

4.由福氏或宋氏志贺菌敏感菌株所致的肠道感染、

志贺菌感染。

5.治疗卡氏肺孢子虫肺炎，本品系首选。

6.卡氏肺孢子虫肺炎的预防，可用已有卡氏肺孢子

虫病至少一次发作史的患者，或HIV成人感染者，

其CD4淋巴细胞计数≤200/mm3或少于总淋巴细

胞数的20%。

7.由产肠毒素大肠埃希杆菌（ETEC）所致旅游者腹泻。

9600

3000

口服

亚叶酸钙片（甲氧苄啶解毒剂）

甲硝唑片

用于治疗肠道和肠外阿米巴病（如阿米巴肝脓肿、胸

膜阿米巴病等）。

还可用于治疗阴道滴虫病、小袋虫

病和皮肤利什曼病、麦地那龙线虫感染等。

目前还

广泛用于厌氧菌感染的治疗。

3240

4000

口服

无

去痛片

用于发热及轻.中度的疼痛。

3480

1100

口服

苯巴比妥成分氨酚伪麻片（I）有相互作用

红霉素肠溶片

∙1.本品可作为青霉素过敏患者治疗下列感染的替代用药：

溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎；溶血性链球菌所致猩红热、蜂窝织炎；白喉及白喉带菌者；气性坏疽、炭疽、破伤风；放线菌病；梅毒；斯特菌病等。

2.军团菌病。

3.肺炎支原体肺炎。

4.肺炎衣原体肺炎。

5.衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染。

6.沙眼衣原体结膜炎。

7.淋病奈瑟菌感染。

8.厌氧菌所致口腔感染。

9.空肠弯曲菌肠炎。

10.百日咳。

4000

2930

口服、黄芪

无

亚叶酸钙片

1.主要用作叶酸拮抗剂（如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。

2.用于预防甲氨喋呤过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。

3.由叶酸缺乏所引起的巨幼细胞性贫血。

4.与氟尿嘧啶联合应用时，用于治疗晚期结肠癌、直肠癌。

4500

1063

口服

复方磺胺甲噁唑分散片

复方磺胺甲噁唑片中的（甲氧苄啶叶酸拮抗剂）

乙酰螺旋霉素片

适用于敏感葡萄球菌、链球菌属和肺炎链球菌所致的轻、中度感染，如咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、牙周炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、非淋菌性尿道炎、皮肤软组织感染，亦可用于隐孢子虫病、或作为治疗妊娠期妇女弓形体病的选用药物。

2100

口服

无

中药产品

品名

功能与主治

用量

语其他品种入药药材十八畏十八反

给药途径

配伍禁忌，相互作用

精制冠心片

活血化瘀。

用于淤血停所致的胸痹、心前区刺痛；冠心病心绞痛见上述症候者。

一次3～4片一日3次

无

口服

无

复方板蓝根颗粒

清热解毒，凉血。

用于风热感冒，咽喉肿痛。

一次15克，一日3次

无

口服

无

三七止血片

用于吐血，衄血，血痢血崩，产后流血不止，月经过多及外伤出血。

一次3片，一日3次；儿童酌减

无

口服

无

护肝宁片

清热利润，益肝化瘀，舒肝止痛。

退黄、降低丙氨酸氨基转移酶，用于急性肝炎及慢性肝炎.。

护肝宁片还具有抑制炎症、提高免疫功能、抑制病毒、改善肝脏功能、改善症状、保肝护肝等功效。

一次4-5片，一日3次

无

口服

无

三黄片

用于三焦热盛所致的目赤肿痛、口鼻生疮、咽喉肿痛、牙龈肿痛、心烦口渴、尿黄便秘。

一次4片，一日2次，小儿酌减。

无

口服

无

丹芍疏肝颗粒

无

口服

无

分析：

从以上预定用途看，除亚叶酸钙与复方磺胺甲噁唑中的叶酸拮抗剂可能会存在服用后体的相互作用，虽无文献说明微量残留体相互作用，为安全起见，该两个产品确定不共线生产，分别在一、二车间生产。

氨酚伪麻片（I）与去痛片中的苯巴比妥有相互作用，为安全起见，该两个产品确定不共线生产，分别在一、二车间生产；其他各产品给药途径一致，无配伍禁忌和体相互拮抗作用，在确定残留符合一定限度下（限度按世界卫生组织的有关规定，在产品清洁验证中对残留进行验证）可共线生产。

1.1.2共线产品各产品种类，主要有效成分及溶解性列表及分析

序号

产品名称

产品主要成分性质

氨酚伪麻片（I）

感冒用药类非处方药药品。

主要成分：

1、对乙酰氨基酚:

白色结晶性粉末，在乙醇和热水易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。

无气味，味苦。

2、盐酸伪麻黄碱：

为白色结晶性粉末；无臭，味苦。

在水中极易溶解，在乙醇中易溶，在氯仿中微溶:

维生素C片

为维生素类非处方药药品。

主要成分：

维生素C：

为白色结晶或结晶性粉末，在水中易溶，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。

安乃近片

为退热类处方药。

主要成分：

安乃近：

为白色或略带微黄色的结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦；水溶液放置后渐变黄色。

在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。

复方磺胺甲噁唑片

为磺胺类抗菌药

主要成分：

1、磺胺甲噁唑：

为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。

在水中几乎不溶；在稀盐酸、氢氧化钠试液或氨试液中易溶。

2、甲氧苄啶：

为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。

在三氯甲烷中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。

复方磺胺甲噁唑分散片

为磺胺类抗菌药

主要成分：

1、磺胺甲噁唑：

为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。

在水中几乎不溶；在稀盐酸、氢氧化钠试液或氨试液中易溶。

2、甲氧苄啶：

为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。

在三氯甲烷中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。

甲硝唑片

为硝基咪唑衍生物抗菌药

主要成分：

甲硝唑：

为白色或微黄色的结晶或结晶性粉末，在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶，在乙醚中极微溶解。

去痛片

解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药

主要成分：

1、氨基比林：

为白色或几乎白色的结晶性粉末；无臭，味微苦；遇光可变质；水溶液显碱性反应。

在乙醇或氯仿中易溶，在水或乙醚中溶解。

2、非那西丁：

白色，有闪光的鳞片状结晶或白色结晶性粉末，无嗅，味微苦。

在乙醇或氯仿中溶解，在沸水中略溶，在水中极微溶解。

。

3、咖啡因：

为白色或带极微黄绿色、有丝光的针状结晶；无臭，味苦；有风化性。

在热水或三氯甲烷中易溶，在水，乙醇或丙酮中略溶，在乙醚中极微溶解。

4、苯巴比妥：

为白色有光泽的结晶性粉末；无臭，味微苦。

饱和水溶液呈酸性反应。

在乙醇或乙醚中溶解，在氯仿中略溶，在水中极微溶解，在氢氧化钠或碳酸溶液中溶解。

红霉素肠溶片

大环脂抗生素类

主要成分：

红霉素：

为白色或淡黄白色结晶性粉末，无臭、味苦，在空气中有吸湿性，易溶于乙醇、氯仿、丙酮等，微溶于水。

亚叶酸钙片

主要成分：

亚叶酸钙：

为类白色至微黄色结晶或无定形粉末；无臭。

在水中溶解，在乙醇或乙醚中几乎不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。

乙酰螺旋霉素片

抗生素类

主要成分：

乙酰螺旋霉素：

为白色至微黄色粉末；味苦。

在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中溶解，在水中几乎不溶，在石油醚中不溶。

精制冠心片

口服中药片剂

主要成分：

丹参、赤芍、川芎、红花、降香，降香提取挥发油，丹参、赤芍、川芎为醇提取物，水中溶解度一般。

复方板蓝根颗粒

口服中药颗粒剂

主要成分：

板蓝根、大青叶，为水提取物，水中溶解度较好。

三七止血片

口服中药片剂

主要成分：

三七细粉、地锦草

三七细粉不溶，地锦草水提取物，水中溶解度好

护肝宁片

口服中药片剂

主要成分：

垂盆草、虎杖、丹参、灵芝

垂盆草水提浸膏；虎杖、丹参、灵芝醇提及水提浸膏，垂盆草细粉。

水中溶解度一般。

三黄片

口服中药片剂

主要成分：

大黄、盐酸小檗碱、黄芩浸膏。

部分大黄为醇提

取物，水中溶解度差；大黄细粉不溶，盐酸小檗碱水中微溶，

、黄芩苷水中几乎不溶。

丹芍疏肝颗粒

口服中药颗粒剂

主要成分：

柴胡、当归、丹参、赤芍、虎杖、黄芪、板蓝根、郁金、茵、生山楂、艾叶、制五味子、制香附、败酱、首乌藤，水提取物，水中溶解度好。

分析：

从产品活性成分，除复方磺胺甲噁唑片、去痛片、乙酰螺旋霉素片、三黄片水溶解性极差外，其他可溶解，共线生产清洁验证对不溶性成分就行残留测定，评估无影响方可共线生产。

分析小结：

以上16个品种规格均不是特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）或β-酰胺结构类药品、性激素类避孕药品，或某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品；除亚叶酸钙片与复方磺胺甲噁唑可能存在体相互作用外，都无配伍禁忌和相互作用，中药产品不存在十八畏，十八反药材，故除亚叶酸钙片与复方磺胺甲恶唑片分线生产外，其他产品从药品的预定用途，特性等方面可共线生产，其风险可接受。

1.2设施设备、生产工艺步骤信息及分析

1.2.1公司厂房、公用设施、设备及防污染与交叉污染情况说明

本公司制剂生产厂房—综合车间，车间为封闭式厂房，室墙和吊顶采用表面光滑、易清洗的彩钢板防火材料，设的两条生产线，分别为口服固体制剂一车间和口服固体制剂二车间，所有产品均为口服固体制剂。

空调系统两条生产线，共有6条HVAC系统，相互独立的送风系统初、中效过滤器采用联袋式无纺布过滤袋。

回风与进风混合开初效前，用止回阀防止新风倒灌，在空调箱中，新风和回风一起经初级过滤后，经温湿度调节，最后经中效过滤后，由风管送至每个房间独立的高效送风口，为生产区提供净化空气。

产尘大的操作间单独排放。

新风风口位于综合车间南侧，排风位于厂房西侧，中效过滤排放；各生产线、空调系统互不干扰。

纯化水系统采用一级反渗透＋二级反渗透，产水量为2吨/小时。

原水经砂滤、活性炭过滤、保安过滤、一级反渗透、二级反渗透后进入贮罐。

贮罐中的纯化水再经紫外灯消毒后送入循环管道，循环管道分别分为制剂支路、中药提取支路。

贮罐和循环管道均采用壁抛光的304不锈钢，贮罐的通气口安装0.22μm的疏水性除菌滤器。

纯化水储罐和输送管道定期用臭氧消毒，炭滤器定期用巴氏消毒。

压缩空气为采用：

空气→螺杆空压机→储气罐→油水分离器→冷干机→常规保护过滤器→精密过滤器→各压缩空气使用岗位→0.22聚四氟过滤→使用点。

进入洁净车间的管道采用304不锈钢。

车间工艺流程布局基本合理，人流、物流分开，生产工序按工艺要求划分为一般生产区、十万级洁净区各自有相应的更衣室、卫生通道、缓冲区。

为了防止药品的交叉污染和混淆，车间每一操作间及生产用设备、容器均有能够指明正在生产的产品或物料的名称、批号及数量等的状态标志。

生产用的设备、容器、用具等用后均立即按规定进行清洁。

各生产操作严格依照公司管理规定和岗位操作法执行，有防止物料混淆、交叉污染的检查和措施。

车间生产采用的是阶段性生产，一个品种生产结束清场合格后才生产另外的品种，避免了混淆的发生。

车间按生产区域环境、个人、设备工具、物料的卫生要求，建立有清洁卫生制度及清洁规程，定期检查并记录。

质量管理部派专职QA到车间代表质量管理部行使质量监督管理的职权，对药品生产的全过程实行质量监控，各工序对进入工序的原辅料、进入下道工序的中间产品、半成品进行质量监督，管理监督层次清晰，能够保证生产产品质量。

品、半成品进行质量监督，管理监督层次清晰，能够保证生产产品质量。

分析：

厂房，空调净化系统，纯化水循环分配，压缩空气分配以及车间人流，物流，标识标记，质量监督，清场制度，卫生管理等对多品种共线生产带来的风险可接受，无相互污染的风险。

1.2.2具体的设备明细如下

房间名称

房间编号

设备名称

是否与药品及包材接触

型号

设备编号

Z胶囊填充2

2014

全自动胶囊充填机

是

NJP2300C-2

SB-ZJ-01401

Z容器清洗

2018

热风循环烘箱

否

TG-Z-A-Ⅰ

SB-ZJ-00701

Z包衣间

2023

高效智能包衣机

是

BG-150E

SB-ZJ-01201

Z包衣配浆

2024

配浆锅

否

QJ150

SB-ZJ-02301

Z总混

2029

快速整粒机

是

KZL-180

SB-ZJ-00801

二维混合机

是

EYH-3000

SB-ZJ-01001

Z烘箱进

2031

热风循环烘箱

是

TG-Z-A-Ⅱ

SB-ZJ-00703

Z烘箱出

2032

Z制粒2

2033

槽型混合机

是

CH-300

SB-ZJ-00301

摇摆颗粒机

是

YK-160

SB-ZJ00501

Z压片室2

2034

旋转式压片机

是

ZP35E

SB-ZJ--01101

旋转式压片机

是

ZP35E

SB-ZJ--01102

Z压片室1

2037

旋转式压片机

是

ZP35A

SB-ZJ-01103

Z颗粒配浆

2038

可倾式夹层锅

否

PN-100

SB-ZJ-02303

Z制粒1

2040

高速混合制粒机

是

CHL-250

SB-ZJ-00401

摇摆颗粒机

是

YK-160

SB-ZJ-00503

高效沸腾干燥机

是

GFG-120

SB-ZJ-02101

Z预处理

2042

高效粉碎机

是

30B

SB-ZJ-00101

振荡筛

是

ZS-515

SB-ZJ-00201

Z铝塑1

2046

高速辊板包装机

是

DPH-260H

SB-ZJ-01301

Z袋包

2048

全自动颗粒袋装机

是

DXDK80Z

SB-ZJ-02201

Z瓶包

2049

高速理瓶机

是

BZ-120Ⅲ

SB-ZJ-01601

4D电眼多轨式电子数粒机

是

SJC-216

SB-ZJ-01701

高速旋盖机

是

XCX-200

SB-ZJ-01801

Z外包装区

2057

铝箔封口机

否

KF-01B

SB-ZJ-01901

高速不干胶贴标机

否

XTB-200

SB-ZJ-02001

Z外包装区

2057

监管码设备

否

房间名称

房间编号

设备名称

型号

设备编号

胶囊填充2

1014

全自动胶囊充填机

是

NJP2300C-2

SB-ZJ-01402

容器清洗

1018

热风循环烘箱

否

TG-Z-A--Ⅰ

SB-ZJ-00702

包衣间

1023

高效智能包衣机

是

BG-150E

SB-ZJ-01202

包衣配浆

1024

配浆锅

否

PG150

SB-ZJ-02302

压片室（3）

1026

压片机

是

ZPY-129

SB-ZJ-01105

总混

1029

二维混合机

是

EYH-3000

SB-ZJ-01002

快速整粒机

是

KZL-180

SB-ZJ-00802

烘箱（进）

1031

热风循环烘箱

是

TG-Z-A--Ⅱ

SB-ZJ-00704

烘箱（出）

1032

制粒2

1033

摇摆颗粒机

是

YK-160

SB-ZJ-00502

压片室1

1037

旋转式压片机

是

ZP35E

SB-ZJ-01104

颗粒配浆

1038

可倾式夹层锅

否

PN-100

SB-ZJ-02302

制粒1

1040

高速混合制粒机

是

GHL-250

SB-ZJ-00402

沸腾干燥制粒机

是

FL-120

SB-ZJ-00601

粉碎、过筛

1042

高效粉碎机

是

30B

SB-ZJ-00102

振荡筛

是

ZS-515

SB-ZJ-00202

铝塑1

1046

变速辊板机

是

DPH-260H

SB-ZJ-01302

瓶包

1049

高速理瓶机

是

BZ-120Ⅲ

SB-ZJ-01602

4D电眼多轨式电子数粒机

是

SJC-216

SB-ZJ-01702

高速旋盖机

是

XCX-200

SB-ZJ-01802

外包装区

1057

铝箔封口机

否

KF-01B

SB-ZJ-01902

高速不干胶贴标机

否

XTB-200

SB-ZJ-02002

外包装区

1057

监管码设备

否

待购

分析：

以上设备全部制定清洁标准操作规，关键设备（与药物直接接触的设备）需进行清洁验证，保证设备能有效清洁才可共线使用。

1.2.3拟共线产品共同使用设备信息

1.2.3.1，口服固体制剂一车间够用设备信息及分析

设备编号

拟共线品种

设备名称

氨酚伪麻片I

维生素C片

安乃近片

复方磺胺甲噁唑片

复方磺胺甲噁唑分散片

甲硝唑片

红霉素肠溶片

乙酰螺旋霉素片

SB-ZJ-01402

全自动胶囊充填机

SB-ZJ-00702

热风循环烘箱

容器，工用具清洗烘干专用

SB-ZJ-01202

高效智能包衣机

★

SB-ZJ-02302

配浆锅

★

SB-ZJ-01105

压片机

★

SB-ZJ-01002

二维混合机

★

SB-ZJ-00802

快速整粒机

★

SB-ZJ-00704

热风循环烘箱

SB-ZJ-00502

摇摆颗粒机

★

SB-ZJ-01104

旋转式压片机

★

SB-ZJ-02302

可倾式夹层锅

★

SB-ZJ-00402

高速混合制粒机

SB-ZJ-00601

沸腾干燥制粒机

SB-ZJ-00102

高效粉碎机

SB-ZJ-00202

振荡筛

SB-ZJ-01302

变速辊板机

★

SB-ZJ-01602

高速理瓶机

★

SB-ZJ-01702

4D电眼多轨式电子数粒机

★

SB-ZJ-01802

高速旋盖机

★

SB-ZJ-01902

铝箔封口机

★

SB-ZJ-02002

高速不干胶贴标机

★

监管码设备

★

分析：

（1）一车间拟共线生产品种中主要为化学药片剂产品，存在大量共用设备，尤其是制粒、整粒、混合、压片设备，为了降低风险，每引入一个共线品种，必须进行清洁验证，并进行残留限度测定，确保上批活性物质残留量在安全限度之下。

（2）对难清洁的烘盘垫布，布质过渡袋，过滤袋，专品专用方可共线生产。

1.2.3.1，口服固体制剂二车间够用设备信息及分析

设备编号

拟共线品种

设备名称

亚叶酸钙片、去痛片

精制冠心片

复方板蓝根颗粒

三七止血片

护肝宁片

三黄片

丹芍疏肝颗粒

SB-ZJ-01401

全自动胶囊充填机

SB-ZJ-00701

热风循环烘箱

容器，工用具清洗烘干专用

SB-ZJ-01201

高效智能包衣机

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SB-ZJ-02301

配浆锅

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SB-ZJ-00801

快速整粒机

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二维混合机

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SB-ZJ-00703

热风循环烘箱

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SB-ZJ-00301

槽型混合机

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摇摆颗粒机

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