糖尿病性骨骼肌病变发病机制的研究进展.docx

糖尿病性骨骼肌病变发病机制的研究进展.docx

《糖尿病性骨骼肌病变发病机制的研究进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《糖尿病性骨骼肌病变发病机制的研究进展.docx（11页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

糖尿病性骨骼肌病变发病机制的研究进展

糖尿病性骨骼肌病变发病机制的研究进展

（作者:

___________单位:

___________邮编:

___________）

【关键词】糖尿病；骨骼肌；氧化应激

葡萄糖是细胞生长的重要调节因子，骨骼肌是全身利用葡萄糖的重要组织之一〔1〕。

研究表明葡萄糖灌注后约75%的糖被骨骼肌摄取，骨骼肌既是胰岛素作用的重要靶组织，也是胰岛素抵抗的主要部位〔2〕。

当机体血糖升高时，骨骼肌的各种类型细胞及基质均可受损，因此骨骼肌成为糖尿病损害的主要靶器官之一，引起肌纤维萎缩、肌容积减小〔3〕，临床上出现肌无力、肌肉酸痛、肌肉萎缩等表现，使患者的生活质量下降；同时，肌肉病变又加重了外周胰岛素的抵抗，使机体的代谢紊乱进一步加重。

本文就糖尿病引起骨骼肌病变的发病机制作一综述。

　　1血管性因素

　　1.1血管基底膜增厚基底膜增厚是糖尿病微血管病变的特征性改变之一〔4〕，同时，血管基底膜增厚既是糖尿病性骨骼肌病变的重要病理基础，又是糖尿病骨骼肌病变的渐进性损害表现。

由于基底膜增厚，加大了血液和组织间物质交换距离，阻碍氧弥散和代谢物质交换，加重肌肉组织缺氧和损伤。

　　1.2非酶蛋白糖基化Ramamurthy等在实验中发现非酶蛋白糖基化这一蛋白质修饰过程对肌球蛋白的结构和功能有显著的影响，主要是肌球蛋白的力学下降，并与葡萄糖的剂量呈正相关〔5，6〕。

另外，非酶蛋白糖基化会引起骨骼肌微血管基底膜增厚，影响肌组织的代谢物质交换，加重其缺血、缺氧损害。

　　1.3新生血管数量减少近年来，碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和血管内皮生长因子（VEGF）在骨骼肌生长发育、肌肉内血管生成和肌肉损伤后修复中的作用逐渐受到关注。

糖尿病患者腓肠肌肌肉活检结果提示，糖尿病骨骼肌中闭塞血管周围侧支血管明显减少，其中bFGF和VEGF在动脉阻塞病理进展及侧支血管建立过程中均起着极其重要的作用〔7〕。

国内外学者发现高糖环境会抑制肌肉bFGFmRNA的表达〔8〕，并使bFGF发生非酶蛋白糖基化，引起内源性bFGF的破坏和bFGF促有丝分裂活性的丧失〔9〕，bFGF量和活性的下降可能是导致糖尿病患者肌肉萎缩和肌肉无力的重要原因之一。

在动物实验中还发现，糖尿病大鼠缺血骨骼肌VEGF呈低水平表达〔10〕。

Li等通过补充外源性VEGF，发现糖尿病大鼠骨骼肌血管生成明显增加〔11〕，因此VEGF水平下降可能也是糖尿病骨骼肌萎缩的重要原因之一。

　　2神经性因素

　　2.1神经生长因子（NGF）糖尿病时骨骼肌氧化代谢减弱，能量供应下降，并且有末梢运动神经受损。

有研究者在糖尿病动物模型给予外源性NGF治疗后，发现治疗组反映运动神经元功能和终板退变与再生恢复能力的乙酰胆碱酯酶（ACHE）较对照组显著增加；同时还发现反映肌纤维有氧代谢能力和供能水平的红肌纤维中的琥珀酸脱氢酶（SDH）含量也较对照组增加。

电镜下观察到NGF治疗组脊髓前角运动神经元结构较对照组改善〔12〕。

此外，有研究表明NGF可以促进神经滋养血管的再生和血管活性因子的产生，提示NGF具有多方面的作用〔13〕。

　　2.2脑源性神经营养因子（Brainderivedneurotrophicfactor，BDNF）和神经营养素3（neurotrophic3，NT3）BDNF和NT3是神经生长因子家族中的重要成员，与NGF有50%同源性。

既往研究显示，它们存在于神经及非神经系统中，对中枢及周围神经组织均有广泛作用，包括促进神经元发育，抑制受损神经元凋亡等〔14，15〕。

最近研究还发现，BDNF和NT3在骨骼肌中均有表达，NT3在成年骨骼肌中大量存在，对支配肌肉的感觉神经元和运动神经元发挥营养作用，外源性NT3可以通过刺激运动神经元分化和促进其存活来恢复肌肉质量〔16〕。

　　3代谢性因素

　　3.1氧化应激氧化应激是指体内活性氧化物质（ROS）的产生和抗氧化防御体系之间失衡，从而导致组织损伤的一种状态。

Brownlee提出，高血糖导致内皮细胞线粒体生成超氧阴离子增多。

而超氧阴离子增多会进一步引起糖基化终产物（AGEs）的形成、多元醇旁路激活、蛋白激酶C途径和氨基己糖途径的激活，引起细胞功能紊乱，导致并发症的发生〔17〕。

　　3.1.1线粒体损伤线粒体是细胞的氧化中心，糖尿病肌组织的线粒体形态失常，多数呈现扩张，可见嵴断裂、基质溶解、空泡形成，甚至结构完全破坏等变化〔18〕。

线粒体损伤后，还可导致糖尿病患者骨骼肌内自由肉毒碱不足，线粒体对长链脂肪酸的转运受到限制，脂质在线粒体旁堆积，加上大量脂肪酸氧化后聚集的代谢产物，引起细胞内酶系统活性的降低，最终整个骨骼肌细胞出现病理改变，发生肌组织的变性、崩解〔19〕。

　　3.1.2AGEs形成最新资料表明，过多的葡萄糖引起AGEs形成增加，通过超氧化物和脂质过氧化物产生氧化应激，造成氧自由基过多，而自由基清除剂浓度和活性均下降〔20〕。

过多的氧自由基引起细胞膜损伤，使静息膜电位和终板电位都减少，导致细胞的结构和功能损伤，不仅可以直接引发糖尿病的各种复杂病变，还会导致骨骼肌的胰岛素抵抗〔21〕。

有研究者应用抗氧化物质牛磺酸干预糖尿病大鼠模型时发现，糖尿病大鼠骨骼肌中肌酸激酶（CK）、超氧化物歧化酶（SOD）下降，说明抗氧化能力降低，而乳酸脱氧酶（LDH）、丙二醛（MDA）明显升高，又说明骨骼肌无氧代谢增强〔22〕。

补充抗氧化剂或者提高抗氧化酶基因表达均有减轻骨骼肌胰岛素抵抗的作用，从而减轻骨骼肌的病变程度〔23〕。

Hasan等亦发现维生素C可以改善糖尿病鼠肌肉功能的异常〔24〕。

　　3.1.3多元醇旁路激活高血糖状态下，醛糖还原酶活性增加,激活了多元醇通路，导致山梨醇和果糖生成增加。

山梨醇和果糖等产物堆积引起细胞渗透性增加，促进氧化应激，细胞膜完整性破坏，进而引起细胞结构损害和功能障碍〔25〕。

　　3.1.4氨基己糖途径氨基己糖途径激活也是导致糖尿病并发症状的主要原因之一。

研究发现氨基己糖生物合成的限速酶：

谷氨酰胺6磷酸酰氨转移酶高表达的转基因鼠存在明显的胰岛素抵抗。

　　3.1.5蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）PKC处于细胞内众多信号通路的中心，具有重要的生理功能。

高血糖状态下，二脂酰甘油（DAG）合成增加，激活PKC引起骨骼肌病变。

研究证实，在糖尿病性骨骼肌病变之前，PKC的同工酶已经有所改变〔26〕。

PKC可以间接或直接地影响糖原的合成，而肌肉组织正是利用糖原和葡萄糖作为能量来源来保持细胞的正常结构和功能的。

PKC通路的激活与多元醇通路、己糖胺通路、AGEs通路等各种通路的激活同时存在，并且互为因果，在血管损伤过程中相互促进〔25〕。

　　3.2葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）缺乏GLUT4是存在于骨骼肌中的葡萄糖转运蛋白，其数目和转运速度的变化直接影响糖代谢〔27〕。

胰岛素的作用之一就是使高尔基体囊泡池中的GLUT4转运到细胞膜，从而促进葡萄糖进入细胞〔28〕。

Shulman等采用放射性核素示踪方法发现，在胰岛素抵抗病人骨骼肌中的葡萄糖浓度降低，且与GLUT4的浓度与活性的降低有关〔29〕。

通过基因敲除的方法，发现GLUT4纯合子基因敲除鼠表现出中度高血糖、脂代谢异常等多方面异常，提示GLUT4不仅是转运子，也是整体葡萄糖代谢的调节因子〔30〕。

GLUT4的减少既可以发生在蛋白质转录过程，也可能发生在翻译水平。

现在认为GLUT4不仅是转运子也是整体葡萄糖代谢的调节因子。

分子生物学研究发现，糖尿病大鼠骨骼肌细胞中GLUT4mRNA含量明显低于正常，使GLUT4表达减少，导致高血糖状态下骨骼肌细胞转运和摄取葡萄糖的能力降低〔28〕。

　　3.3解偶联蛋白3（UCP3）缺乏UCP3是解偶联蛋白家族成员之一，骨骼肌是UCP3表达最丰富的组织，它参与调节活性氧的产生和葡萄糖在骨骼肌中的代谢〔31，32〕。

糖尿病状态下骨骼肌UCP3表达下调，使线粒体产生自由基增加，线粒体受损，细胞凋亡途径激活，导致骨骼肌的损害〔31〕，同时还使肌组织中的脂质代谢障碍而引起脂质沉积，后者又是氧化应激的诱因，使氧化应激增加，近一步加重了骨骼肌的损害〔33〕。

　　3.4腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）活性降低AMPK是一种重要的应激蛋白激酶，可以协调机体内代谢和能量需要，在骨骼肌中具有促进葡萄糖摄取，在肝脏抑制肝糖原生成的作用〔34〕。

当AMPK数量减少或活性降低时，骨骼肌代谢紊乱，引起或加重糖尿病骨骼肌病变。

有研究显示药物或运动均能增加正常人类肌肉组织、链脲佐菌素糖尿病模型小鼠及2型糖尿病患者肌肉组织中的AMPK的活性〔35〕。

　　3.5泛素蛋白水解酶复合体通路激活糖尿病患者的胰岛素绝对或相对不足，使泛素蛋白水解酶复合体通路激活，肌肉蛋白质代谢呈负平衡，导致肌肉逐渐萎缩。

胰岛素通过对此通路的调节在骨骼肌蛋白更新中起重要的作用〔36〕。

　　4其他

　　4.1钙超载降低动物实验发现，高血糖会使骨骼肌钙超载降低40%〔37〕。

肌细胞中线粒体和肌浆网的损害，在细胞内钙的失衡中起重要的作用。

有实验显示骨骼肌细胞中线粒体内钙颗粒减少或消失，肌浆网扩张、膜溶解，为高血糖时钙超载降低提供了超微形态上的依据〔38〕。

钙离子的缺乏使肌肉收缩的启动过程受到影响，导致了肌无力。

　　4.2细胞凋亡途径激活有研究发现糖尿病肌组织中存在明显的细胞凋亡前状态，细胞凋亡相关分子Fas/Fasl和caspase3有明显表达，电镜下表现与细胞凋亡早期改变相一致〔39〕，提示细胞凋亡通路参与骨骼肌病变的可能性，但有待于进一步的研究来明确其联系。

　　随着糖尿病发病率的不断升高，各种糖尿病并发症状也逐渐增加，由此引起的致残率和致死率呈逐年上升趋势，严重威胁患者的生命，影响患者的生活质量，加重社会和经济负担。

因此，糖尿病性骨骼肌病变和糖尿病血管、神经、肾脏并发症一样，日益受到重视，而且骨骼肌病变既是糖尿病的结果，也是胰岛素抵抗及糖尿病的病因之一。

【参考文献】

　　1BloomgardenZT.EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetesAnnualMeeting，2000：

pathogenesisoftype2diabetes，vasculardisease，andneuropathy〔J〕.DiabetesCare，2001；24（6）：

11159.

　　2DeFronzoRA.Lillylecture1987.Thetriumvirate：

betacell，muscle，liver.AcollusionresponsibleforNIDDM〔J〕.Diabetes，1988；37（6）：

66787.

　　3WrayCJ，SunX，GangGI，etal.Dantrolenedownregulatesthegeneexpressionandactivityoftheubiquitinproteasomeproteolyticpathwayinsepticskeletalmuscl〔J〕.JSurgRes，2002；104

（2）:

827.

　　4李慎军.糖尿病肾病基底膜成分的改变〔J〕.国外医学·内分泌学分册，2000；20:

（2）1325.

　　5RamamurthyB，JonesAD，LarssonL.Glutathionereversesearlyeffectsofglycationonmyosinfunction〔J〕.AmJPhysiolCellPhysiol，2003；285

（2）：

41924.

　　6RamamurthyB，HookP，JonesAD，etal.Changesinmyosinstructureandfunctioninresponsetoglycation〔J〕.FASEBJ，2001；15（13）：

241522.

　　7王争,张纪蔚,张柏根.糖尿病足动脉缺血患者骨骼肌血管内皮生长因子基因表达〔J〕.中华外科杂志，2002；40（7）：

502.

　　8YongzhiL，BenkangS，JianpingZ，etal.Expressionoftransforminggrowthfactorbeta1gene，basicfibroblastgrowthfactorgeneandhydroxyprolineindiabetesinducedbladderdysfunctioninaratmodel〔J〕.NeurourolUrodyn，2008；27（3）:

2549.

　　9FacchianoF，LentiniA，FoglianoV，etal.Sugarinducedmodificationoffibroblastgrowthfactor2reducesitsangiogenicactivityinvivo〔J〕.AmJPathol，2002；161

（2）：

53141.

　　10焦振山,张宏,王宝亭，等.碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子在糖尿病骨骼肌病变中的变化及意义〔J〕.中国慢性病预防与控制，2005；13（6）：

2602.

　　11LiY，HazarikaS，XieD，etal.Inmicewithtype2diabetes，avascularendothelialgrowthfactor（VEGF）activatingtranscriptionfactormodulatesVEGFsignalingandinducestherapeuticangiogenesisafterhindlimbischemia〔J〕.Diabetes，2007；56（3）：

65665.

　　12邱阳,张锦,翟秀岩，等.神经生长因子对糖尿病大鼠运动终板和骨骼肌纤维的作用〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2005；21（3）：

2745.

　　13EmanueliC，SalisMB，PinnaA，etal.Nervegrowthfactorpromotesangiogenesisandarteriogenesisinischemichindlimbs〔J〕.Circulation，2002；106（17）：

225762.

　　14NakahashiT，FujimuraH，AltarCA，etal.Vascularendothelialcellssynthesizeandsecretebrainderivedneurotrophicfactor〔J〕.FEBSLett，2000；470

（2）：

1137.

　　15GómezPinillaF，YingZ，OpazoP，etal.DifferentialregulationbyexerciseofBDNFandNT3inratspinalcordandskeletalmuscle〔J〕.EurJNeurosci，2001；13（6）:

107884.

　　16ShinodaM，HofferBJ，OlsonL.InteractionsofneurotrophicfactorsGDNFandNT3，butnotBDNF，withtheimmunesystemfollowingfetalspinalcordtransplantation〔J〕.BrainRes，1996；722（12）：

15367.

　　17BrownleeM.Biochemistryandmolecularcellbiologyofdiabeticcomplications〔J〕.Nature,2005；414（6865）:

81320.

　　18OzakiK，MatsuuraT，NaramaI.HistochemicalandmorphometricalanalysisofskeletalmuscleinspontaneousdiabeticWBN/Kobrat〔J〕.ActaNeuropathol，2001；102（3）：

26470.

　　19GoodpasterBH，HeJ，WatkinsS，etal.Skeletalmusclelipidcontentandinsulinresistance：

evidenceforaparadoxinendurancetrainedathletes〔J〕.JClinEndocrinolMetab，2001；86（12）：

575561.

　　20ShinyKS，KumarSH，FarvinKH，etal.Protectiveeffectoftaurineonmyocardialantioxidantstatusinisoprenalineinducedmyocardialinfarctioninrats〔J〕.JPharmPharmacol，2005；57（10）:

13137.

　　21FahimMA，HasanMY，AlshuaibWB.Earlymorphologicalremodelingofneuromuscularjunctioninamurinemodelofdiabetes〔J〕.JApplPhysiol，2000；89（6）：

223540.

　　22杨丽娟,刘磊,祈真玉.牛磺酸治疗糖尿病大鼠骨骼肌病变的实验研究〔J〕.解剖与临床,2006；11

（1）:

312.

　　23HildebrandtW，HamannA，KrakowskiRoosenH，etal.Effectofthiolantioxidantonbodyfatandinsulinreactivity〔J〕.JMolMed，2004；82（5）：

33644.

　　24HasanMY，AlshuaibWB，FahimMA.TheimpactofvitaminCondiabetesinducedalterationsatmurineneuromuscularjunction〔J〕.EndocrRes，2002；28（12）：

4959.

　　25LargerE，MarreM.Tissulartoxicityofglucoseandtherapeuticperspectives〔J〕.RevPrat，2001；51（16）：

17658.

　　26LinD，HarrisR，StutzmanR，etal.ProteinkinaseCgammaactivationintheearlystreptozotocindiabeticratlens〔J〕.CurrEyeRes，2007；32（6）:

52332.

　　27ZismanA，PeroniOD，AbelED，etal.Targeteddisruptionoftheglucosetransporter4selectivelyinmusclecausesinsulinresistanceandglucoseintolerance〔J〕.NatMed，2000；6（8）：

9248.

　　28InoueM，ChangL，HwangJ，etal.TheexocystcomplexisrequiredfortargetingofGlut4totheplasmamembranebyinsulin〔J〕.Nature，2003；422（6932）:

62933.

　　29ShulmanGI.Cellularmechanismsofinsulinresistance〔J〕.JClinInvest，2000；106

（2）：

1716.

　　30CarvalhoE，KotaniK，PeroniOD，etal.AdiposespecificoverexpressionofGLUT4reversesinsulinresistanceanddiabetesinmicelackingGLUT4selectivelyinmuscle〔J〕.AmJPhysiolEndocrinolMetab，2005；289（4）:

E55161.

　　31ClaphamJC，CoulthardVH，MooreGB.ConcordantmRNAexpressionofUCP3，butnotUCP2，withmitochondrialthioesterase1inbrownadiposetissueandskeletalmuscleindb/dbdiabeticmice〔J〕.BiochemBiophysResCommun，2001；287（5）：

105862.

　　32BezaireV，HofmannW，KramerJK，etal.EffectsoffastingonmusclemitochondrialenergeticsandfattyacidmetabolisminUcp3（/）andwildtypemice〔J〕.AmJPhysiolEndocrinolMetab，2001；281（5）：

97582.

　　33SreekumarR，UnnikrishnanJ，FuA，etal.Impactofhighfatdietandantioxidantsupplementonmitochondrialfunctionsandgenetranscriptsinratmuscle〔J〕.AmJPhysiolEndocrinolMetab，2002；282（5）：

105561.

　　34HawleySA，GadallaAE，OlsenGS，etal.TheantidiabeticdrugmetforminactivatestheAMPactivatedproteinkinasecascadeviaanadeninenucleotideindependentmechanism〔J〕.Diabetes，2002；51（8）：

24205.

　　35袁涛,周京徽,孙琦，等.二甲双胍和饮食因素对糖尿病小鼠骨骼肌AMPK活性的影响〔J〕.中华内分泌代谢杂志,2006；22（3）：

2834.

　　36LiuZ，MiersWR，WeiL，etal.Theubiquitinproteasomeproteolyticpat