充血性心衰的病理生理.docx
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充血性心衰的病理生理
第26章治疗心力衰竭的药物
心力衰竭(heartfailure,HF)是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合征,绝大多数情况下是指心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要,器官、组织血液灌流不足,同时出现体循环和(或)肺循环淤血的表现。
心力衰竭时通常伴有体循环和(或)肺循环的被动性充血,故又称充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF)。
第一节CHF的病理生理
(一)心功能的改变
1.心收缩性能下降:
心室内压最大上升速度↓,心肌纤维最大缩短
速度↓。
2.心率:
早期代偿性加快,使心搏出量↑后期失代偿,心率快,心
输出量↓
3.心衰时,心前负荷↑(左室舒张末压↑)心后负荷↑(外周阻力↑)
(二)结构改变
心衰早期:
可见心肌肥厚重构(AngII刺激心肌细胞及胞外基质合成↑)。
心衰后期:
恶性发展至细胞肥大,凋亡。
(三)神经内分泌的改变
1.交感神经的激活:
早期代偿机制,在心衰时窦弓及心内压力感受器敏感性↓,使交感长期处于激活状态,NA↑。
2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活:
中、重度心衰,肾素活性↑,激活(RAAS)使AngII↑,收缩血管,外周阻力↑,还刺激心室肥厚。
3.精氨酸加压素↑作用受体经过PLC通路,胞内Ca++↑,收缩血管。
4.内皮素(endothelin,ET)由内皮细胞分泌,心衰时↑,参与心室肥厚的重构。
5.肿瘤坏死因子(TNF-a)为免疫和炎症反应细胞因子,有负性肌力作用,使心功能↓
6.内皮松弛因子(NO)能舒张血管,抑制心肌,逆转心血管重构。
7.PGI2舒张血管,舒张肾血管—排钠利尿;舒张外周血管—改善心功能。
治疗:
传统治疗—仅改善症状及血流动力学。
现代观点:
防止、逆转左室肥厚,延长生命,降低病死率,改善预后。
【药物分类】
1.强心苷类:
地高辛等
2.血管紧张素转化酶抑制药:
卡托普利等
血管紧张素II(AT1)受体阻断药:
氯沙坦
3.利尿药:
氢氯噻嗪等
4.其他
(1)ß-阻断药:
普萘洛尔、美托洛尔等
(2)钙拮抗药:
胺氯地平(长效)
(3)非强心苷正性肌力药:
磷酸二酯酶抑制药(米力农、维司农)
(4)扩血管药:
硝酸甘油、肼屈嗪、硝普钠等
第二节强心苷类
来源:
洋地黄、铃兰、黄花夹竹桃等
结构:
甙元(活性部分)甾核+不饱和内酯环;糖部分(水溶性↑作用时间↑)
脂溶性:
甾核上羟基少—极性小,脂溶性高
羟基多—极性大,脂溶性低
【分类】
慢效:
洋地黄毒甙口服2h作用t1/25-7d
中效:
地高辛口服1-2h33-36h
快效:
毛花苷丙静脉30min内30h
(西地兰)
【作用】
1.正性肌力作用(增强心收缩性)
(1)心收缩敏捷有力,肌纤维收缩张力↑,肌纤维最大缩短速率↑
(2)使衰竭心脏心输出量↑(正性肌力作用;舒张心衰病人外周血管)
(3)降低心肌耗氧量
【强心机制】
影响心肌收缩因素:
收缩蛋白;心肌代谢与供能;兴奋收缩偶联所需Ca++.
强心苷与Na+-K+-ATP酶(受体)结合,抑制酶活性(20%),水解ATP↓Na+-K+交换↓胞内Na+↑促进Na+-Ca++交换,胞内Ca++↑;Ca++内流↑,还促进肌浆网Ca++释放(以钙促钙),收缩力↑。
中毒量:
显著抑制酶活性,胞内缺K+→中毒。
还造成心肌细胞Ca++超载。
2.对神经-激素的影响
(1)CHF交感活性↑NA↑—心毒性。
治疗量强心苷抑制交感,使
NA↓。
(2)地高辛抑制肾素-血管紧张素系统,使肾素↓血管紧张素II↓—保护心脏
3.负性频率作用使心衰的心率由快→慢。
心衰:
输出量↓窦弓反射敏感性↓—心率↑
强心苷:
输出量↑窦弓反射敏感性↑心率↑
强心苷还兴奋迷走中枢;增强Ach敏感性。
4.生理影响
窦房结自律性↓:
兴奋迷走,K+外流↑电压负值↑,原离阈电位
蒲氏纤维自律性↑:
抑制Na+-K+-ATP酶,跨膜K+浓度差↓接近阈电位。
蒲氏纤维ERP缩短:
最大舒张电位负值↓接近阈电位,故ERP缩短。
心房ERP缩短:
促K+外流,细胞内缺K+接近阈电位,故ERP缩短。
5.心电图:
治疗量使T波低,倒置,ST段降低;P-R延长(抑制传导);P-P延长(心率↓);Q-T间期缩短(蒲氏纤维ERP、APD缩短)。
中毒可见各种心律失常及相应心电图变化。
6.对肾脏的影响
强心—输出量↑—肾血流量↑—利尿
抑制肾小管Na+-K+-ATP,水重吸收↓利尿。
【应用】
治疗CHF能改善症状,仍为部分CHF的首选药。
久用致钙超载,缺乏正性松弛作用,长效差,不延长生存时间,使用受限。
1.治疗CHF:
伴心房纤颤CHF—疗效最好
高血压、心瓣膜病CHF—疗效良好
贫血、甲亢、VB1缺乏CHF—疗效差
缩窄性心包炎、二尖瓣狭窄—无效
2.心房纤颤:
房率400-600/分,心室率↑强心苷抑制传导,心室率↓保护心室,为治疗首选药心房纤颤。
3.心房扑动:
房率300次/分,易进入心室强心苷缩短心房ERP,不均一,使房扑→房颤,进而产生治疗房颤作用。
4.阵发性室上性心动过速
通过兴奋迷走,抑制传导,终止发作(少用),室性禁用。
【不良反应】安全范围窄,毒性大,发生率20%
1.胃肠道:
恶心呕吐(催吐化学感受区)、腹泻等。
2.中枢神经:
眩晕、头痛、谵妄;视力模糊、色视(黄、绿),中
毒先兆,停药。
3.心脏毒性:
各种心律失常
(1)快型:
早搏、二联率(中毒先兆,停药)各种心动过速、室颤等。
(2)房室传导阻滞(各种程度)
(3)窦性心动过缓,<60次/分,停药。
【中毒的防治】有中毒先兆,及时停药。
(1)停强心苷,补钾(口服、静脉,阻止药物与Na+-K+-ATP酶结合)。
(2)快型失常严重者:
苯妥英钠:
与强心苷争夺酶,抑制快型失常,不抑制传导。
利多卡因:
严重的心动过速、室颤。
地高辛Fab静注(能结合、中和地高辛,使其与酶脱离)20分钟见效,80mg拮抗1mg地高辛。
【给药方法】
1.传统法先全效量:
短时间达治疗量;后维持量:
补充排出量
(1)缓给法:
用于一般病情,3-4天达全效量。
口服地高辛0.5mg,6h后给半量—全效量(1.25-2.5mg).
(2)速给法:
适于急重病人,24h达全效量。
(3)维持量法:
目前常用,口服地高辛0.125-0.375mg/d,6-7天达稳定有效浓度。
依据:
地高辛t1/2=36h,5个t1/2达稳态浓度。
洋地黄毒苷:
生物利用度近100%,t1/27天,主要经肝脏代谢,全效量0.8-1.2mg,维持量0.05-1mg,现少用。
去乙酰毛花苷(西地兰):
静注,用于急症,10分钟见效,全效量1-1.2mg.
毒毛花苷K:
静注,5-10分钟见效。
第三节转化酶抑制药及血管紧张素II受体拮抗药
一、血管紧张素I转化酶抑制药(ACEI)
【常用药】卡托普利、依那普利等。
ACEI明显改善CHF症状及血流动力学,防止或逆转心室肥厚,降低病死率,是治疗高血压和CHF的重要药。
【治疗CHF作用】
1.抑制血管紧张素I(AngI)转化酶:
使血浆及局部(血管、血管内皮、肾脑)AngII↓抑制其对心血管的刺激作用。
2.抑制缓激肽水解;促进NO,PGI2,血管内皮超级化因子生成,扩血管作用增强。
3.降低儿茶酚胺,减少内皮素、加压素释放,上调β受体数量
4.改善血流动力学:
扩血管使外周阻力↓,肺楔压↓,心输出量↑,改善心收缩、舒张功能,缓解症状,提高运动耐力及生活质量。
5.逆转心肌重构肥厚
CHF早期就有心肌重构肥厚,影响心收缩、舒张功能,是CHF的主要危险因子。
(1)AngII增加细胞内DNA,RNA含量及蛋白质合成促心肌细胞增生及纤维化;
(2)AngII还刺激细胞核内原癌基因c-myc,c-fos的转录表达,促细胞生长增殖及重构肥厚。
ACEI低于降压的剂量能有效防止、逆转心血管的重构肥厚,是治疗CHF的基础药,常与利尿药、强心苷合用。
二、血管紧张素II(AT1)拮抗药
常用药物:
氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等
作用:
高度选择性阻断AT1,拮抗AngII对心血管的作用,逆转心肌肥厚、左室重构、心肌纤维化。
对缓激肽代谢途径无影响,无咳嗽、血管神经性水肿。
第四节利尿药
【常用药物】氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等
【作用】利尿消肿—并降低心脏前负荷
扩血管降压—降低心脏后负荷
CHF时水、钠潴留并加重CHF.利尿药是治疗CHF常用辅助药,适用于消除水肿、充血和淤血。
无上述症状不用。
氢度CHF—单用利尿药效果良好
中、重CHF—需合用ACEI,强心苷
严重CHF,急性肺水肿、全身浮肿、腹水,
氢氯噻嗪常无效,需用强效利尿药,或合用螺内酯。
第五节其他治疗CHF药物
一、β受体阻断药
CHF发病过程中,交感活性↑产生重要作用。
1975年最先报道,β阻断药治疗CHF,经研究证实,病情恶化前早期使用,可降低死亡率,提高生活质量。
【常用药物】美托洛尔、卡维洛尔等。
【作用与机制】
CHF交感活性↑,高浓度儿茶酚胺损害心肌;激活RAAS,使水钠潴留,心脏前后负荷↑;上调β受体(对正性肌力药物反应↓)。
β阻断药
(1)抑制交感张力,保护心肌。
(2)抑制RAAS,降低心脏负荷。
(3)下调β受体,恢复心脏对药物的敏感性。
(4)心率↓,心肌血流灌注↑,并使心肌耗氧量↑。
卡维洛尔兼有阻断a-受体、抗生长、抗氧自由基作用,长期使用提高生存率。
【应用】适于Ⅱ-Ⅲ级CHF,更适合扩张型心肌病。
目前尚不作为一线药,用于常规治疗无效者,或伴有高血压、心律失常、冠心病。
【注意事项】
(1)小剂量开始,严密观察下增加剂量,需3个月奏效;剂量过大加重心衰。
(2)要合并使用利尿药、ACE、地高辛等基础药。
(3)严重心动过缓、心衰、传导阻滞、低血压、支气管哮喘禁用或慎用。
二、钙拮抗药
短效药如硝本地平等,加重CHF,病死率↑(负性肌力作用激活交感神经、RASS等)。
氨氯地平长效二氢吡啶类
t1/235-50h,1次/日,作用维持24h。
【作用】
(1)扩血管改善血流动力学
(2)对神经激素无明显影响
(3)逆转左室肥厚作用相似ACEI
(4)兼有抗动粥、抗TNF-a、抗白介素作用。
【应用】治疗CHF;心绞痛;高血压等。
三、非强心苷类正性肌力药
CHE交感长期处于激活状态,是CHE形成和恶化因素之一,不宜用β受体激动药(普瑞特罗等)和β受体部分激动药(扎莫特罗等)。
多巴酚丁胺
选择性β1受体激动药,正性肌力作用>频率作用。
治疗严重CHF,死亡率↑,不作常规治疗。
磷酸二酯酶(PDE)抑制药;PDE抑制药具有正性肌力和扩血管作用。
米力农(milrinone)
选择性抑制PDE-III,减少cAMP灭活,使细胞内cAMP↑,
产生正性肌力和扩血管(动、静脉)作用。
【应用】
治疗严重CHF(明显改善心脏收缩、舒张功能,缓解症状,但病死率高于对照组),用于急性心衰,仅短期静脉给药。
维司力农(vesnarinone)
治疗CHF120mg/d,12周,病死率比对照增高。
60mg/d,12周,病死率降低50%,仍在探索试验。
四、血管扩张药
扩血管药治疗CHF,改善血流动力学,缓解症状,提高运动耐力及生活质量。
但多数药物不降低病死率。
硝酸酯类:
硝酸甘油、硝酸异山梨酯等
扩张静脉强,主要降低前负荷,右房压↓,缓解肺充血和呼吸困难;
扩张动脉弱,心后负荷略降,扩冠脉,冠脉流量↑。
肼屈嗪:
扩小动脉,外周阻力↓,心输出量↑肾血流量↑,合用硝酸异山梨酯(与地高辛合用利尿药比较)明显降低病死率,用于不能耐受
ACEI。
硝普钠:
扩张小动、静脉,心脏前后负荷↓,适于降低肺楔压、肺水肿、高血压危象。
哌唑嗪:
扩张小动、静脉,心脏前后负荷↓,心输出量↑,改善心功能。
时间安排:
3学时
重点内容:
⑴治疗充血性心力衰竭药物的分类。
⑵强心甙、转换酶抑制药、血管紧张素拮抗药和利尿药在治疗充血性心力衰竭中的地位及使用
⑶强心甙的药理作用、作用机制、应用、毒性及中毒的解救。
难点内容:
强心甙的作用机制及对心脏电生理的影响。
作业思考题:
⑴强心甙的药理作用、作用机制、应用、毒性及中毒的解救。
⑵转换酶抑制药、血管紧张素拮抗药和利尿药在治疗充血性心力衰的使用。
⑶β-受体阻断药治疗充血性心力衰竭的药理作用和使用。