中药毒理学大纲1120Word格式文档下载.docx
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中药现代化：
现代药物和中药双重特性研究，让中药具备现代药物必须有的“安全、有效、稳定、可控”，同时尽可能在一定程度上保持复杂体系的特性。
关于中药毒性的热点问题
“马兜铃”的震撼
“小柴胡汤”事件的反思
“鱼腥草注射液”的风波
⏹1993年比利时学者首先发现多例女性服某中草药减肥胶囊后，出现进行性肾间质纤维化，经调查发现该减肥药中加入了广防己，患者服用后血肌酐于3个月内升高一倍，肾活检显示广泛间质纤维化。
⏹经药物成分分析发现，减肥胶囊中含有马兜铃酸。
至1998年在比利时有100人患马兜铃酸肾病。
广防己
•马兜铃科植物广防己的干燥根。
⏹比利时学者报告了服用含有马兜铃酸的中草药致急进性肾功能衰竭，并称这种肾脏损害为“中草药肾病（ChineseHerbNephropathy,CHN）”。
⏹此后，有关马兜铃酸引起肾脏损害的问题，引起了国内外学者的广泛关注并陆续发表有关研究报告。
●国内学者认为，不宜笼统地将马兜铃类植物引起的肾脏损害称作“中草药肾病”;
●马兜铃酸（aristolochicacid，AA）是引起CHN的一类药物的主要毒性成分之一，故称为“马兜铃酸肾病”（AAN）较为合适;
●目前国外学者也应用了这一病名。
“马兜铃”事件的后果
•在世界范围内，引发对中药毒性及安全性的高度关注！
“马兜铃”的连锁反应
◆2000年，美国食品药品管理局宣布禁售70多种含马兜铃酸的中成药。
◆2000年，欧盟、澳洲等国也禁止含马兜铃的中药材及中成药进口。
◆香港卫生署发言人宣布：
将从2004年6月1日起，停止进口和销售含有马兜铃酸的中药材及其制剂。
◆2004年，我国规定只有在十分必要时才能使用含马兜铃酸药材。
⏹中药马兜铃是马兜铃科多年生植物马兜铃的成熟果实。
⏹苦、微辛，寒，归肺、大肠经。
⏹清肺化痰，止咳平喘。
⏹用量不宜过大，以免引起呕吐。
⏹AA是马兜铃科马兜铃属植物中所含的共同成分，含有或可能含有马兜铃酸的常用中药品种为马兜铃、广防己、关木通、天仙藤、青木香、寻骨风、朱砂莲、细辛等。
⏹含马兜铃酸的常见中成药或配方有：
⏹龙胆泻肝丸、耳聋丸、八正丸、纯阳正气丸、大黄清胃丸、当归四逆丸、导赤散、甘露消毒丹、排石颗粒、跌打丸、妇科分清丸、冠心苏合丸、苏合丸、辛荑丸、十香返生丸、济生橘核丸、止嗽化痰丸等。
冠心苏合丸
•成分：
苏合香、安息香、檀香、香附（酒醋制）、木香、丁香、乳香、八角茴香、朱砂、冰片；
•祛风镇痛，通窍除痰。
用于中风痰厥，昏迷不省等。
主要差异
•青木香含马兜铃酸；
•木香不含马兜铃酸。
导赤散
•成分:
生地黄，木通，生甘草梢，
竹叶；
•清心利水养阴的中药配方，主治心经火热证。
济生橘核丸
川楝子,海带,橘核,海藻,昆布,桃仁,延胡索,肉桂,厚朴,木通,木香,枳实.
•具有舒肝、温肝经、活血化痰、软坚散结的功效。
◆我国发生了同仁堂龙胆泻肝丸的“马兜铃酸事件”；
◆原因是用关木通替代木通；
◆2003年2月28日国家药品监管局发出《关于加强对龙胆泻肝丸监督管理的通知》
•关木通含马兜铃酸；
•木通不含马兜铃酸。
“小柴胡汤”事件
柴胡
●伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根；
●功能：
透表泄热，疏肝解郁，升举阳气。
v小柴胡汤出自张仲景《伤寒论》
v组方：
柴胡、人参、黄芩、大枣、半
夏、生姜、甘草，共七味药
v功效：
疏畅气机、调和胃肠、和解表里
v主治：
伤寒少阳证。
往来寒热、胸胁
苦满，苔白，脉弦
v常用于感冒、慢性肝炎、肝硬化、急慢性胆囊炎、胆结石、急性胰腺炎、胸膜炎、淋巴腺炎、胃炎、胃溃疡等
v国内外研究证明，小柴胡汤对肝癌、肺癌、结肠癌等肿瘤，预防其恶性转化具有一定作用
“小柴胡汤”曾风靡日本
▲20世纪70年代初期，日本的津村顺天堂制成了小柴胡汤颗粒制剂。
▲1976年，日本教授通过４年研究，在和汉药研讨会上发表了“津村小柴胡汤颗粒对慢性肝炎有治疗效果”的报告，在日本引起不同凡响。
▲此后有21家汉方厂家加入生产开发小柴胡汤行列，对小柴胡汤进行多方面的研究，呈现了空前的小柴胡汤热。
▲20世纪70-90年代小柴胡汤在日本是使用最多的药物，广泛地应用于治疗慢性肝炎。
估计每年服用小柴胡汤者有100万人，消费金额约90亿～130亿日元。
◆1989年12月《日本胸部疾患学会杂志》首次报道了小柴胡汤引起药物性肺炎１例，之后其他报刊也陆续刊登了小柴胡汤引起肝功损伤之类的报道，对间质性肺炎尤为重视。
◆至1999年底，因服小柴胡汤造成间质性肺炎已升为188例，死亡22例。
◆1996年3月，日本厚生省在“紧急安全情报”中发出了“关于小柴胡汤严重的副作用——间质性肺炎的警告”。
◆日本厚生省2000年1月14日发出“医药品医疗用具等安全性情报”通令：
全面禁止肝炎、肝硬化、肝癌患者使用小柴胡汤。
◆药方无错，辨证有误。
◆滥用小柴胡汤是造成悲剧的主因。
◆中医治病强调辨证论治。
◆不根据症状反应使用小柴胡汤，又长期服用一个方药，脱离了中医辨证论治理论。
►中药必须在中医理论指导下应用。
►日本的“小柴胡汤副作用死亡事件”实质，是违反了中医辨证论治的原则，违反了中医治病必辨方证的原则。
何为“方证”？
•《伤寒论》第317条曰：
病皆与方相应者，乃服之¡
•方证：
指一个方剂的功效和方剂内的药味及其配伍关系与其所对应的¡
证¡
之间存在着高度的统一性和针对性。
“鱼腥草注射液”风波
鱼腥草注射液
•为鲜鱼腥草经加工制成的灭菌水溶液；
•两个主要成份：
鱼腥草素以及鱼腥草素钠。
曾上市的含鱼腥草的注射剂
●鱼腥草注射液
●新鱼腥草素钠氯化钠注射液
●新鱼腥草素钠注射液
●注射用新鱼腥草素钠
●复方蒲公英注射液
●炎毒清注射液
●鱼金注射液
2005年在我国有100多家生产企业生产这类产品；
临床使用主要是抗感染治疗。
鱼腥草注射液不良反应
鱼腥草注射液等7个注射剂在临床应用中出现了过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，甚至有引起死亡病例报告。
⏹从收到的病例报告和文献资料分析表明，含鱼腥草的注射剂与其所引起的过敏性不良反应，存在较明确的关联性。
⏹过敏性休克的病例报告来源和涉及企业、批号无明显集中现象，说明过敏反应可能是该类品种的共性问题。
●2006年6月6日，国家食品药品监管局发出的《关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告》
●2006年9月：
国家药监局发出《关于肌注用鱼腥草注射液等注射剂恢复使用申报资料和程序的通知（急件）》（国食药监办〔2006〕461号）
鱼腥草注射液等七注射剂
将分阶段恢复使用
•2007年10月，肌注用鱼腥草注射液在正式宣告解禁，近20家企业恢复鱼腥草注射液、鱼金注射液、复方蒲公英注射液（2ml）肌内注射的生产和使用；
•占市场份额95%的静脉用鱼腥草注射液，目前仍停止使用。
鱼腥草注射液不良反应原因
•成分不纯，含有大量的杂质及植物蛋白，可能造成人体过敏；
•制剂工艺相对而言未完善，质量标准难以控制，容易导致不良反应；
•其它未知原因。
2008年，黑龙江完达山药业夺命¡
刺五加注射液事件¡
同样令人深思！
直接影响：
●用药安全造成威胁，发生严重不良反应；
●震动和危及了整个中药现代化产业发展；
●重创我国鱼腥草的种植、加工、提取、成药等整个产业链，价值损失近百亿元。
鱼腥草注射液¡
风波启示
•需要加强中药安全性研究意识：
中药注射剂改变了给药途径，直接注入血管，风险性与口服差别很大；
•需要建立健全的药品不良反应信息通报制度。
中药常见不良反应
1、毒性反应：
急性毒性、长期毒性
2、过敏反应：
3、后遗效应
4、特异质反应：
蚕豆
5、特殊毒性
依赖性：
身体依赖和精神依赖兼具（成瘾）。
三致：
致畸、致癌、致突变
主要考察对神经系统、心血管系统、呼吸系统等的影响。
（1）对中枢神经系统：
马钱子、乌头、雪上一枝蒿、洋金花等；
马钱子
马钱子中毒症状
●典型士的宁惊厥症状：
开始出现嚼肌及颈部肌有抽筋感觉，咽下困难，全身不安，随后出现强直性惊厥，并反复发作，患者可因窒息而死亡。
士的宁药理作用
•士的宁（strychnine），是由马钱子中提取的一种生物碱，临床用于轻瘫或弱视治疗。
•1817年，法国药剂师首次提取。
因安全范围小，现已少用。
•机制：
能兴奋中枢神经系统所有部位，但对脊髓的兴奋作用最为突出，能提高其反射功能，增加肌肉紧张度，引起强直性、反射性及泛化性惊厥。
乌头
草乌及川乌
•乌头是川乌和草乌的统称；
川乌和草乌是同一种系下的两种不同植物；
•川乌毒性相对弱些，草乌毒性更大些；
•功效相似。
川乌
•川乌：
茎是直立，高约一米左右，开紫色花；
•其根是团块状，侧根就是附子，炮制后就是常用的¡
附片¡
因为是附生于川乌的主根上，故名附子。
草乌
•草乌：
茎是蔓生攀援状藤本，长约三米，同是开紫色花；
•草乌的根是长块状，没有附子。
乌头
•化学成分：
含剧毒的双脂类生物碱：
乌头碱（aconitine）、次乌头碱（hypaconitine）、中乌头碱（mesaconitine）等。
•乌头碱类危害：
能通过消化道或破损皮肤吸收。
吸收快，中毒极为迅速，数分钟内出现中毒症状。
•中毒症状：
主要作用于神经系统，使之先兴奋后抑制；
可麻痹运动中枢和呼吸中枢，导致全身麻木、抽搐及昏迷；
还可直接作用于心肌，并兴奋迷走神经中枢，致使心律失常及休克。
乌头使用禁忌
•用量过大：
乌头因采集时间，炮制、煎煮时间不同，毒性差异大；
服用者中毒量个体差异很大；
临床使用乌头也宜以小剂量开始试用。
•煎煮时间太短：
乌头久煎或高压蒸制，能减少毒性；
煎煮时间过短易致中毒；
乌头切忌生用。
乌头使用禁忌
•配伍不当：
乌头不宜与贝母、白芨、半夏、瓜蒌同用；
临床有乌头与麻黄同用引起中毒的报道。
•蓄积中毒：
长期服用，可蓄积体内引起中毒，特别是肝肾功能不全者。
如需久服含乌头制剂，可用间断服药法，有利于毒素的排泄。
•食物相克：
服用乌头时，不能食用豆豉、豉汁等食物。
因为它们药性相反，同食影响疗效并对身体不利。
乌头中毒解毒方法
•甘草100g，土茯苓50g，绿豆50g煮水饮用；
•远志也可解乌头之毒；
•早期中毒应即刻催吐、洗胃和导泻；
•严重者应及时静脉注射阿托品，对抗乌头碱中毒后心律失常造成的死亡。
云南白药¡
风波
•2013年2月，香港卫生署、澳门卫生局发文指令回收五款中成药，分别为¡
云南白药胶囊¡
、¡
云南白药散剂¡
云南白药膏¡
云南白药气雾剂¡
和¡
云南白药酊¡
，因发现其含有未标示的乌头类生物碱，至今仍禁售；
•云南白药集团发布声明，首次承认药物中含有有毒中药乌头，但强调¡
通过独特工艺，使乌头碱类物质的毒性大幅减弱¡
•云南白药作为¡
国家保密方¡
的中成药，至今仍未在国内公开配方，没有标明成分和剂量，患者没有充分的使用知情权；
•近年来，云南白药毒副作用报道较多，使用需要谨慎。
•2013年11月，国家食药总局发布《关于修订含毒性中药饮片中成药品种说明书的通知》，规定产品中含有毒性药材的中药饮片企业，必须在说明书中写明毒性成分并添加警示语；
•云南白药近期修改药品说明书，正式宣布其配方中含有草乌成分；
•其新版说明书上标注：
本品含草乌（制），其余成分略。
雪上一枝蒿
洋金花（曼陀罗）
洋金花（曼陀罗）
蔓陀罗：
含莨菪碱和东莨菪碱，是M-胆碱受体阻断剂，对中枢神经先兴奋后抑制，阻断乙酰胆碱反应；
严重者可致嗜睡、昏迷及死亡。
知识回顾：
胆碱及其受体
⏹胆碱：
一种强有机碱，是卵磷脂组成成分，也存在于神经鞘磷脂；
是乙酰胆碱（神经递质）的前体，与信息传递密切相关；
⏹胆碱受体有2种：
毒蕈碱型受体（M受体）和烟碱型受体（N受体）；
洋金花（曼陀罗）在戒毒应用
•延阳戒毒丸：
多味中药，含莨菪碱（洋金花）和罂粟碱（延胡索）类植物，具有M受体阻断和镇痛、镇静，及调节机体免疫功能；
•洋金花能明显抑制对吗啡镇痛作用的耐受性,对阿片类物质成瘾有良好治疗作用；
（2）对呼吸系统：
杏仁、桃仁、白果等；
含氰苷。
杏仁
杏仁
氰苷的毒性
生杏仁、桃仁等因含氰苷，氰苷水解生成氢氰酸和氰离子，氢氰酸有剧毒，它可迅速与细胞线粒体中呼吸链上氧化型细胞色素氧化酶的三价铁结合，形成氰化高铁型细胞色素氧化酶，阻断电子传递，从而使组织细胞不能得到充足的氧，生物氧化作用不能正常进行，造成细胞内窒息；
•由于中枢神经系统对缺氧最敏感，故中毒时脑先受损，呼吸中枢麻痹是氢氰酸致死的主要原因；
•除生杏仁外，生的李仁、桃仁也含氰苷；
•杏仁中毒要洗胃，同时进行强心和兴奋呼吸中枢等急救，若救治不及时会导死亡事故。
（3）对消化系统：
寒凉药、苦味药。
恶心、呕吐、腹痛腹泻、肝损伤。
黄连
•主要成分：
含多种生物碱，主要是小檗碱，又称黄连素（约为5%～8%）；
其次是黄连碱。
20世纪六、七十年代，新加坡出现孕妇或新生儿服用黄连或含小檗碱的中药时发生新生儿溶血性黄疸，在80例服用含小檗碱中药的新生儿中近70%出现黄疸，临床表现为皮肤、巩膜黄染，血清胆红素增高。
1978年，新加坡政府卫生部宣布黄连或小檗碱为毒品，全国禁止使用和买卖黄连及含小檗碱的药物。
我国中医专家认为黄连可治疗黄疸性肝炎；
同一种药物的性能，我国从临床角度说明可用，而对方是从发生的事件上得出不能用的结论；
——存在争议
●我国暂未有见黄连素会导致新生儿溶血性黄疸死亡的不良反应；
●新加坡发生的病例是否是一种因免疫缺陷而致的特殊情况？
对有免疫缺陷的人，使用黄连素存在发生新生儿溶血的可能；
●青霉素会产生过敏反应，但并不因为青霉素过敏而不用青霉素。
不能因为极个别人有免疫缺陷的反应，就扼杀了所有含有黄连素或黄连的中成药。
独活
青黛
•为马蓝、蓼蓝或菘蓝的叶或茎叶经加工制得的干燥粉末或团块；
•性状：
深蓝色的粉末，性寒味咸；
•功效：
清热解毒，凉血，定惊；
含靛玉红，可能会引发腹痛、脐周阵痛、恶心、呕吐；
肝肾功能不全者慎用。
（4）对造血系统：
常见的毒性症状有白细胞减少、粒细胞缺乏、溶血性贫血、再生障碍性贫血、紫癜，甚至死亡等。
急性毒性反应
（4）对造血系统：
洋金花、芫花、斑蝥、狼毒等；
中成药有牛黄解毒片（含雄黄）、喉症丸（含雄黄和蟾酥）、六神丸（含蟾酥和麝香）等。
雄黄
•主要成分为三硫化二砷，遇热易分解氧化，变成剧毒的三氧化二砷；
•有杀虫止痛的功效。
蟾酥
•蟾酥是蟾蜍表皮腺体的分泌物，大毒，具有解毒止痛的功效；
•蟾酥中的甙元，是有强烈药理作用的甾族化合物，可对人体造血等系统造成损害。
上腹部不适，继而呕吐、心悸、昏迷以致休克，多数人有心动过缓伴、心律不齐。
狼毒
•瑞香科植物瑞香狼毒或大戟科植物狼毒大戟、月腺大戟的根；
生长于草原。
逐水祛痰，破积杀虫。
治水肿腹胀、肺结核、肿瘤等。
•药性：
有毒，内服宜慎；
体弱及孕妇忌服（致流产）。
（5）对生殖系统：
常见的生殖系统不良反应，包括妇科如闭经、月经不调、性功能障碍、早产、流产、死胎以及不孕症等；
男科如勃起障碍、射精障碍、不育症等。
常见中药如：
芫花、麝香等。
芫花
麝香
•麝香主要有效成分为麝香酮；
现能人工合成。
•抗早孕作用：
天然麝香对子宫有明显的兴奋作用，可促使子宫收缩力增强，节律增快，有抗着床和抗早孕作用，且随孕期延长，抗孕作用更趋显著。
长期毒性（慢性毒性）
中医临床用药治疗的多为慢性病，服药时间长，中药所导致的长期毒性更应引起重视。
主要影响肝、肾、骨髓、内分泌等器官。
对泌尿系统：
主要是肾损害。
常见的有马兜铃、广防己（马兜铃科）、关木通（马兜铃科）、斑蝥等。
梅花K事件。
对造血系统：
雷公藤、洋金花等。
雷公藤
•根含雷公藤碱，雷公藤次碱，雷公藤碱乙等生物碱；
恶心、呕吐、腹痛、腹泻、血压下降、呼吸困难，最后因心脏及呼吸抑制而死亡；
•因有剧毒，一般不内服；
敷药时间不可超过半小时，否则起泡。
有可能导致肾损伤、肾功能衰竭的中草药
约有20多种：
如雷公藤、关木通、马兜铃、草乌、雄黄、朱砂、全蝎、鱼胆、蜂毒、砒霜、巴豆、苍耳子、棉酚、山慈菇、苦楝皮、天花粉、土贝母、牵牛子、芦荟、益母草、土荆芥、海马、昆明山海棠、野百合和使君子等。
芦荟
•芦荟品种达上百种，可以食用只有五种；
•芦荟皮已证实有肝肾毒性，如果食用，必须去皮。
益母草
●过量应用关木通致急性肾损害，严重者导致急性肾功能衰竭而死亡；
●雷公藤（含有雷公藤碱）能直接损害肾小管，出现蛋白尿、血尿、尿素氮升高、电解质紊乱等，大剂量可导致快速死亡；
●广防已和厚朴均含有马兜铃酸，能直接损伤肾小管及肾间质，致肾性糖尿病和低分子蛋白尿及肾小管酸中毒，严重者可致急性肾功能衰竭；
●斑蝥：
芫青科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的干燥体；
为辛寒大毒之品，有破血散淤、消肿止痛作用，所含斑蝥毒、斑蝥素有毒，外用或内服斑蝥能直接损害肾小管，可致中毒性肾炎，并伴有血尿、蛋白尿，严重者可致急性肾衰竭，循环衰竭而死亡；
●巴豆、芫花可致溶血性尿毒症等；
巴豆：
为大戟科巴豆属植物巴豆树的干燥成熟果实，有大毒。
泻寒积，通关窍，逐痰。
巴豆油中含有毒球蛋白,服20滴可致死。
●中草药肾毒性引起的药物性肾病重在预防。
三致—致畸、致癌、致突变
•以前没得到重视，应该按规范要求对药物进行三致实验的筛查。
如槟榔。
•另外，动物与人存在生物学差异，动物实验结果不能完全说明问题，故新药的研发必须要经过临床药理学的观察（含疗效和毒性），才能有全面的了解。
槟榔
•后遗效应:
洋金花、天仙子等可致次日口干、视物模糊。
天仙子：
为茄科植物莨菪的干燥成熟种子；
其性温，味苦辛，有毒；
具有定痫、止痛的功效；
含阿托品、莨菪碱、东莨菪碱等，具有很强的致幻作用。
•特异质反应：
蚕豆可致溶血（或溶血性黄疸，红细胞膜内葡萄糖－6－磷酸脱氢酶不足所致）（蚕豆病）；
•依赖性：
长期服用番泻叶（易致结肠黑病变）、罂粟壳（含吗啡、可待因）、麻黄（康泰克等含麻黄碱，可制冰毒（去氧麻黄碱）；
联邦止咳露含磷酸可待因、盐酸麻黄碱）、烟草等具有潜在成瘾性。
麻黄
大青叶
有毒中药研究
首先：
药理作用的成分、机理及临床。
同时：
毒理成分，毒性靶标，毒理机制，炮制对增效、减毒的影响；
配伍对增效、减毒的影响。
目的：
合理地开发利用有毒中药，发挥治疗作用，降低不良反应。
中华人民共和国有毒中药大辞典
第一篇有毒抗癌药：
蟾蜍、喜树、长春花、山慈姑、光慈姑
第二篇有毒止痛药：
延胡索、马钱子、铁棒锤、天仙子、白屈菜
第三篇有毒麻醉药：
洋金花、闹羊花、六轴子、醉乌草、茉莉根
第四篇有毒解表药：
麻黄、细辛、白芷、苍耳子、苍耳
第五篇有毒清热药：
1、有毒清热解毒药：
鱼腥草、北豆根、山豆根、地不容、马鞭草
2、有毒清热燥湿药：
苦参、鸦胆子、博落回、拳参、白英
3、有毒清热泻火药：
芦荟
4、有毒清热滚血药：
白头翁、蛇莓
5、有毒滋阴清热药：
天花粉、密蒙花
•第六篇有毒祛风湿药：
雷公藤、昆明山海棠、白花蛇、青风藤
• 第七篇有毒泻下药：
大黄、巴豆、太戟。
• 第八篇有毒渗湿利尿药：
泽漆、关木通、石蒜、
• 第九篇有毒催吐药：
藜芦、瓜蒂、胆矾
• 第十篇有毒抗疟药：
常山、土常山、八仙花
• 第十一篇有毒理气药：
川楝手、青木香、烟草
• 第十二篇有毒活血祛瘀药：
三七、水蛭、虻虫
• 第十三篇有毒止血药：
马勃、紫金龙、麦角
• 第十四篇有毒温里药：
附子、川乌头、草乌头
• 第十五篇有毒平肝熄风药：
全蝎、蝎毒、蜈蚣
• 第十六篇有毒开窍药：
皂荚、猪牙皂
第十七篇有毒安神药：
朱砂
第十八篇有毒化痰止咳平喘药：
苦杏仁、半夏、天南星
第十九篇有毒补益药：
人参、壁参、雪莲花
第二十篇有毒收涩药：
五倍子、罂粟壳、白矾
第二十一篇有毒消导药：
槟榔
第二十二篇有毒驱虫药：
使君子、苦楝皮、雷丸
第二十三篇有毒强心药：
万年青根、夹竹桃、黄花夹竹桃
第二十四篇有毒续筋接骨药：
升级会员 