结直肠癌肝转移治疗指南Word文件下载.docx

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（二）结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规

对已确诊结直肠癌的患者，除血清CEA、CA19-9检查、病理分期评估外，应常规进行肝脏超声和/或增强CT影像学检查以了解有无肝转移的发生，对于怀疑肝转移的患者可加行血清AFP和肝脏MRI检查[17-18]（1a类证据，A级推荐）。

PET-CT检查不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用[19-20]（2a类证据，B级推荐）。

肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用（4类证据，C级推荐）[21]。

结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移的可能[22]。

对可疑的肝脏结节可考虑术中活检（3a类证据，B级推荐）。

（三）结直肠癌原发灶根治术后的随访

结直肠癌根治术后，应对患者密切随访，了解有无肝转移的发生。

1．每3~6个月进行1次病史询问、体格检查和肝脏超声检查，持续2年，以后每6个月1次直至满5年。

2．根据术前肿瘤标记物的升高情况，每3~6个月检测1次CEA等适当的肿瘤标记物，持续2年，以后每6个月1次直至满5年[23]（1a类证据，A级推荐）。

3．II期和III期的结直肠癌患者，建议每年进行1次胸/腹/盆腔增强CT扫描，共3~5年[24]（1b类证据，A级推荐）。

怀疑肝转移的患者应加行MRI检查，PET-CT扫描不作常规推荐。

4．术后1年内应进行电子结肠镜的检查，若发现异常，需在1年内复查；

否则3年内复查，以后每5年1次。

如果患者发病年龄小于50岁则应适当增加电子结肠镜的检查频度。

对于结直肠癌根治术前因梗阻等原因无法行全结肠镜结肠的患者，应在术后3~6个月内完成首次电子结肠镜检查[25]（1a类证据，A级推荐）。

（四）结直肠癌肝转移灶完全切除术后的随访

结直肠癌肝转移灶完全切除（R0）术后，对患者也应进行密切的随访，了解有无肝转移复发。

1．根据术前肿瘤标记物的升高情况，建议术后2年内每3个月随访血清CEA等适当的肿瘤标记物，以后的3~5年内每6个月随访1次。

2．术后2年内每3～6个月进行一次胸/腹/盆腔增强CT扫描，以后每6~12个月进行1次，共5~7年[24]（1a类证据，A级推荐）。

3．其他随访内容和频次参照结直肠癌原发灶根治术后的随访进行。

二、结直肠癌肝转移的预防

（一）结直肠癌原发灶根治性切除术

根治性手术是迄今为止结直肠癌最有效的治愈方法[26]。

也是预防肝转移发生的重要环节。

1．结肠癌根治性手术范围包括肿瘤全部及其两端足够肠段和周围可能被浸润的组织和器官以及相关系膜、主要供应血管和淋巴引流区，具体手术方式依照肿瘤部位不同而异。

2．直肠癌根治性手术范围应包括肿瘤全部及其两端足够肠段、周围可能被浸润的组织和器官以及相关的肠系膜和淋巴结。

直肠中下段的肿瘤应遵循全直肠系膜切除（totalmesorectalexcision,TME）原则。

3．术中发现存在切除范围外的可疑淋巴结，应进行术中活检或切除。

（二）结直肠癌确诊时无肝转移的新辅助治疗

术前通过新辅助治疗杀灭无法被影像学检测到的微小转移灶，可以最大程度地减少根治性手术后的远处转移[27-28]。

1．中低位直肠癌的新辅助治疗（注：

高位直肠癌，即肿瘤下缘距肛缘12cm以上者，其治疗参照结肠癌。

）

（1）联合放化疗或放疗：

直肠为腹膜间位器官，位置相对固定、周围空间狭小，故放疗可作用于肿瘤组织而对周围正常组织损伤较少。

建议术前诊断为T3期及以上或任何T、淋巴结阳性的直肠癌，如不伴有出血、梗阻或穿孔等情况时应用[29-32]。

联合放化疗：

总剂量45～54Gy的放疗，采用常规分割剂量（通常每周5d，共5周），并应用以5-FU或卡培他滨为主的化疗。

放化疗治疗结束后4～8周行直肠癌根治性手术[31,33]（1c类证据，B级推荐）。

术前放疗与化疗联合，能利用各自的优势起到更好的治疗效果。

放疗作用于局部使肿瘤降期甚至缓解，化疗可在术前杀灭“微转移灶”预防肿瘤远处转移。

术前放化疗可使TME手术更易实施，减少远处转移的机率，取得更佳的预后：

对于II期有局部浸润的直肠癌患者，可降低T分期，对于III期患者则不仅可以降低T分期，更可作用于局部淋巴结，降低N分期[32,34-36]。

放疗：

也可考虑直肠癌肿瘤部位及淋巴引流区短程（5d）总剂量25Gy的放疗[32,37-39]，并于放疗后1～7d行根治性手术。

但短程放疗不能降期，同时还将增加手术操作难度和吻合口漏的机会，应予以重视[40]（2b类证据，B级推荐）。

（2）肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗：

术前分期III期以上，且不伴有出血、梗阻或穿孔等，在有条件的单位可考虑应用。

5-FU或5-FU前体药物或联合奥沙利铂，经肝动脉、肿瘤区域动脉分别灌注，化疗后7~10d施行根治性切除术。

目前的临床试验已取得初步结果，该方案虽不能明显降期，但对预防肝转移有一定的帮助[41]。

可在临床研究中予以关注，不作为常规推荐。

（3）全身化疗：

术前判断为III期的患者，如无出血、梗阻或穿孔等情况时也可应用术前化疗[28]。

可用的方案有FOLFOX、卡培他滨单药或5-FU/LV，但目前尚无明确的循证医学证据，不作为常规推荐。

2．结肠癌的新辅助治疗

结直肠癌的新辅助治疗尚无明确的循证医学证据，不作常规推荐。

对于术前全身化疗、肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗等方法应进一步临床研究。

（三）无转移结直肠癌患者术中门静脉化疗和腹腔化疗

该治疗方案疗效尚缺乏循证医学数据，不作为常规手段推荐，临床研究可关注。

（四）无转移结直肠癌患者根治术后的辅助治疗

1．术后辅助化疗对于III期以上结肠癌，T3以上或任何T、淋巴结阳性的直肠癌患者能延长5年无病生存率及总生存率[42-43]。

因此上述结直肠癌患者在手术治疗后应进行6个月的辅助化疗，可选择的治疗方案有：

FOLFOX、CapeOX、5-FU/LV或卡培他滨单药[43-46]（1a类证据，A级推荐）。

II期无转移高危因素的患者，术后辅助化疗在许多临床研究中未见到明显的效果，故建议接受临床观察和随访[47]（1b类证据，A级推荐）。

但对于高危II期患者（T4、组织分化差、肿瘤周围淋巴管神经侵犯、肠梗阻、或T3伴有局部穿孔、切缘不确定或阳性、淋巴结活检数量少于12个）应予以辅助化疗，方案同III期患者[43,48]（2a类证据，B级推荐）。

2．T3及以上和任何T，淋巴结阳性的中低位直肠癌患者如术前没有进行放化疗，术后辅助放疗能提高3年无病生存率及降低局部复发率[49-50]，但对于能否减少结直肠肝转移方面研究有限，和辅助化疗的结合方式也需更多临床试验验证。

术前接受过放疗或联合放化疗的患者，术后也应接受辅助治疗。

三、结直肠癌肝转移的手术治疗

手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法[51-54]，故符合条件的患者均应在适当的时候接受手术治疗。

部分最初肝转移灶无法切除的患者经治疗后转化为可切除病灶时也应适时接受手术治疗。

（一）手术适应证和禁忌证

1．适应证：

是否适合手术切除的标准一直在演变，但主要应从以下三方面来判断[8,16,31,55,56]（2a类证据，B级推荐）：

（1）结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除；

（2）根据肝脏解剖学基础和病灶范围肝转移灶可完全（R0）切除，且要求保留足够的肝脏功能，肝脏残留容积≥30~50%；

（3）患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。

随着技术的进步，肝转移灶的大小、数目、部位、分布等已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的单一决定因素。

另外，新近的文献资料已经将切缘不足1cm[57-60]、可切除的肝门淋巴结转移[61]、可切除的肝外转移病灶（包括肺、腹腔）[62-64]等也纳入了适宜手术切除的范畴（4类证据，C级推荐）。

2．禁忌证[8,31,55,65]（3a类证据，B级推荐）：

（1）结直肠癌原发灶不能取得根治性切除；

（2）出现不能切除的肝外转移；

（3）预计术后残余肝脏容积不够；

（4）患者全身状况不能耐受手术。

（二）结直肠癌确诊时合并肝转移的手术治疗

1．结直肠癌原发灶和肝转移灶I期同步切除：

在肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝，肝切除量低于50％，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除的患者可建议I期同步切除[11,66-68]（3b类证据，B级推荐）。

有研究认为I期同步切除肝转移灶和原发结直肠癌病灶手术死亡率可能高于II期分阶段手术[69]。

因此，应由有经验的肝脏外科医师谨慎地选择[11]。

能在结直肠癌原发灶根治术的同一手术切口或仅适当延长后的切口内完成肝转移灶切除，也是选择I期同步切除的依据之一，但在两切口内（如直肠和乙状结肠癌）I期同步切除并非不允许，只是应更为慎重。

2．结直肠癌原发灶和肝转移灶II期分阶段切除：

术前评估不能满足I期同步切除条件的患者，建议先手术切除结直肠癌原发病灶，II期分阶段切除肝转移灶，时机选择在结直肠癌根治术后4～6周；

若在肝转移灶手术前进行治疗，肝转移灶的切除可延至原发灶切除后3个月内进行。

急诊手术由于缺少完备的术前检查资料和较高的感染发生机会，不推荐原发结直肠癌和肝脏转移病灶I期同步切除[70]。

可根治的复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶的治疗按结直肠癌确诊时合并肝转移处理，但倾向于进行II期分阶段切除肝转移灶。

II期分阶段或I期同步切除肝转移灶的选择标准仍在不断修订和完善中[62,69]，II期分阶段切除的弊端在于：

（1）肝脏转移灶可能在原发病灶切除后进展；

（2）累积住院时间明显延长，费用相对高昂；

（3）患者必须接受二次手术，并且在等待肝脏手术时承受较大的心理压力[71]。

其优点则在于：

（1）手术风险小于I期同步切除；

（2）患者能接受肝脏转移灶切除前的化疗等。

（三）结直肠癌根治术后发生肝转移的手术治疗

既往结直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转移灶能完全切除且肝切除量低于70％（无肝硬化者），应予以手术切除肝转移灶，通常可先行新辅助治疗[72]（3b类证据，B级推荐）。

诊断结直肠癌根治术后发生肝转移应当有两项以上的影像学检查依据，包括肝脏超声、增强CT及MRI等，必要时可结合PET-CT扫描以确定病变的范围和有无肝外转移，从而避免不必要的手术治疗[73]。

（四）肝转移灶手术方式的选择[72,74,75]（3b类证据，B级推荐）

1．肝转移灶切除后至少保留3根肝静脉中的1根且残肝容积大于或等于50%（同时性肝转移）或大于或等于30%（异时性肝转移）。

2．转移灶的手术切缘一般应有1cm正常肝组织，若转移灶位置特殊（如紧邻大血管）时则不必苛求，但仍应符合R0原则。

3．如是局限于左半或右半肝的较大肝转移灶且无肝硬化者，可行规则的半肝切除。

4．建议肝转移手术时采用术中超声检查，有助于发现术前影像学检查未能诊断的肝转移病灶。

（五）肝转移灶切除术后复发和肝外转移灶的切除

在全身状况和肝脏条件允许的情况下，对于可切除的肝转移灶术后的复发病灶，可进行二次、三次甚至多次的肝转移灶切除，文献报道显示其手术并发症和死亡率并不高于第一次肝转移灶的切除，而且可获得相同的术后生存率[8,76,77]（3b类证据，B级推荐）。

同样，在患者全身状况允许时，如果肺[78]和腹腔[79,80]等的肝外转移病灶可完全切除，也应进行同步或分阶段切除（3b类证据，B级推荐）。

四、可切除结直肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗

（一）新辅助治疗

对可切除的结直肠癌肝转移患者可考虑进行新辅助治疗，主要基于以下几方面原因：

（1）新辅助化疗提供了“窗口期”，观察有无新的无法切除的转移灶的出现，减少没有必要的手术[81]；

（2）新辅助治疗可提高R0手术的机会，增加术后残余肝脏的体积[82,83]；

（3）新辅助化疗可作为评价化疗方案敏感性的依据，指导术后化疗方案的选择[84]；

（4）新辅助化疗的疗效，可作为患者预后评估的一个指标[83,85-87]；

（5）新辅助化疗结合辅助化疗，可能改善接受治愈性手术患者的预后[8,88-91]。

然而，新辅助治疗也有一定的弊端：

（1）化疗可能会造成肝脏损伤：

如与奥沙利铂治疗相关的肝脏血管性病变[92-96]；

与伊立替康治疗相关的非酒精性脂肪肝等[97-99]，这些损害均可能增加肝切除术后的并发症[94,99-101]。

（2）影像学检查消失的转移灶仍应切除[66,85,102,103]，但术者无法在术中给予肝脏转移灶精确定位[104-105]。

1．结直肠癌确诊时合并肝转移的新辅助治疗：

在原发灶无出血、梗阻或穿孔时可考虑应用新辅助治疗[16,106-108]（2a类证据，B级推荐）。

如全身化疗，方案包括FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX[109-112]。

也可联合分子靶向治疗，但其效果仍有争议[113-117]；

且贝伐珠单抗可能会带来肝脏手术中更多的出血和手术后更多的伤口问题[118-120]。

故建议手术时机应选择在最后一次使用贝伐珠单抗后6~8周[110,121,122]；

而西妥昔单抗的治疗只在K-ras基因野生型的患者中应用[123-128]。

同时也可以考虑联合肝动脉灌注化疗[129-131]。

为减少化疗对肝脏手术的不利影响，新辅助化疗原则上不超过6个周期[44,92,95]（1a证据，A级推荐），一般建议2~3个月内完成并进行手术[132]。

2．结直肠癌根治术后发生的肝转移的新辅助治疗：

原发灶切除术后未接受过化疗的患者，或者发现肝转移12个月前已完成化疗的患者，可采用新辅助治疗（方法同上），时间2～3个月[44,133]（2a证据，B级推荐）。

而肝转移发现前12个月内接受过化疗的患者，新辅助化疗作用有限，可考虑直接切除肝转移灶，继而术后辅助治疗[106]（2a类证据，B级推荐）。

也可考虑术前联合肝动脉灌注化疗[129-131]。

（二）肝转移灶切除术后的辅助治疗

肝转移灶完全切除的患者均应接受术后辅助化疗[134-137]，特别是没有进行过术前化疗及辅助化疗的患者，建议时间为6个月（1a类证据，A级推荐），也可考虑同时联合肝动脉灌注化疗和分子靶向药物治疗[138-139]。

鉴于贝伐珠单抗可能对手术伤口愈合不利[118-120]，建议在术后5周后开始应用[110,121,122]。

另外，西妥昔单抗只适合K-ras基因野生型患者使用[123-128]。

已完成术前化疗患者术后的辅助化疗时间可适当缩短（3b类证据，B级推荐），其药物和持续时间目前尚有争议，应继续临床研究探讨。

五、不可切除的结直肠癌肝转移的综合治疗

结直肠癌肝转移的综合治疗包括全身和介入化疗、分子靶向治疗以及针对肝脏病灶的局部治疗如射频消融、无水酒精注射、放射治疗等。

部分初诊无法切除的肝转移灶，经过系统的综合治疗后可转为适宜手术切除[51,140]，其术后5年生存率与初始肝转移灶手术切除的患者相似[113,141,142]。

综合治疗也可明显延长无法手术的结直肠癌肝转移患者的中位生存期，明显改善生存质量[143-146]。

因此，积极的综合治疗对于不可切除结直肠癌肝转移患者的意义重大。

（一）治疗策略

1．结直肠癌确诊时合并无法手术切除的肝转移：

（1）结直肠癌原发灶存在出血、梗阻或穿孔时，应先行切除结直肠癌原发病灶，继而全身化疗（或加用肝动脉灌注化疗），可联合应用分子靶向治疗[127,147-148]（1b类证据，A级推荐）。

每2~3个周期治疗后，进行肝脏超声检查、增强CT或/和MRI，予以评估[99]。

如果肝转移灶转变成可切除时，即予以手术治疗；

如果肝转移灶仍不能切除，则继续进行综合治疗[149-150]。

（2）结直肠癌原发灶无出血、梗阻或穿孔时也可选择先行切除结直肠癌的原发病灶，继而进一步治疗，具体方案同上。

或者先行全身化疗（或加用肝动脉灌注化疗），时间为2～3个月，并可联用分子靶向治疗[147]（1c类证据，B级推荐）。

如果转移灶转化成可切除时，即手术治疗（I期同步切除或分阶段切除原发病灶和肝转移灶）；

如果肝转移灶仍不能切除，则视具体情况手术切除结直肠癌原发病灶，术后继续对肝转移灶进行综合治疗。

对于肝转移灶有潜在切除可能的患者，建议适当增加化疗强度，如可考虑试用FOLFOXIRI方案，并可联合分子靶向治疗。

2．结直肠癌术后发生的无法手术切除的肝转移：

（1）FOLFOX和FOLFIRI化疗方案是目前结直肠癌肝转移的一线化疗方案[9,151-152]；

并可互为二线。

在肝转移发生前12个月内使用过FOLFOX作为辅助化疗的患者，应采用FOLFIRI方案，并可加用分子靶向治疗，或联用肝动脉灌注化疗[87]（1b类证据，A级推荐）。

（2）既往采用5-FU/LV或单用卡培他滨治疗者、或既往未化疗者，或FOLFOX辅助化疗距今大于12个月者，可采用FOLFOX或FOLFIRI化疗方案或既往有效的化疗方案，并可加用分子靶向药物治疗，或联用肝动脉灌注化疗[147,153]（3a类证据，B级推荐）。

每2~3个治疗周期后，检查肝脏超声、CT或/和MRI，予以评估。

化疗有效，肝转移灶转为可切除的患者，即应接受肝转移灶切除手术，术后再予以辅助化疗；

如果肝转移灶仍不能切除，则应继续进行综合治疗[99,149-150]。

（3）应用门静脉选择性的栓塞或结扎可以使肝转移灶切除术后预期剩余肝脏代偿性增大，增加手术切除的可能。

此方法被用于预计手术切除后剩余肝脏体积不足30%的肝转移患者。

对于那些剩余肝脏体积在30%~40%，并且接受了强烈化疗而有肝实质损伤的患者，同样也可从中得益[154-158]（4类证据，C级推荐）。

（二）治疗方法

1．全身化疗和肝动脉灌注化疗：

化疗开始前采用多学科参与模式，充分评估患者的身体状况和肿瘤分期，事先规划好患者的后续治疗和有严重化疗毒性反应时剂量和方案的调整。

开始治疗时必须考虑有效的个体化治疗、化疗的安全性以及将来手术治疗的可能性[15]。

可以耐受联合化疗的初治患者、既往未化疗者或化疗停止超过12个月的患者建议使用FOLFOX、CapeOX或FOLFIRI方案。

上述方案可联合应用分子靶向治疗。

对于一般状况良好、肝转移灶有潜在切除可能并可耐受强烈化疗的患者，也可考虑应用FOLFOXIRI方案[145,159]。

（1）FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX方案或联合分子靶向治疗，如果病情进展可以考虑互为二线，如果病情第二次进展，则可以改用分子靶向治疗（未用过此类药者）或进行最佳支持治疗[28]（2a类证据，B级推荐）。

（2）5-FU/LV联合分子靶向治疗可用于不能耐受伊立替康、奥沙利铂的患者，其毒性低，但生存期也比上述方案短。

如果病情进展，应改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX（均可联合分子靶向治疗），病情再次进展时进行最佳支持治疗[160]（3b类证据，B级推荐）。

对于最初联合化疗难以耐受的患者，推荐卡培他滨单药或5FU/LV治疗，均可联合分子靶向治疗。

肝转移患者在肝功能状况无法改善时应当接受最佳支持治疗，肝功能改善后应尽早进行联合化疗和/或联合分子靶向治疗[161]（3b类证据，B级推荐）。

上述治疗期间可在适当时机联合应用肝动脉灌注化疗，可能有助于延长总体生存期，单纯肝动脉灌注化疗并不比全身化疗更具优势[162]。

2．分子靶向治疗：

在结直肠癌肝转移的治疗中加入分子靶向药物，其有效性已得到广泛的证实[43,113,163-165]，目前认为化疗联合应用靶向分子药物治疗是提高肝转移灶切除率的最有前景的治疗方法。

西妥昔单抗为EGFR的抗体，现有的研究已显示西妥昔单抗单用或联合应用伊立替康治疗结直肠癌肝转移有良好的临床效果[9,128,166-168]，其中西妥昔单抗和伊立替康联合应用具有更高的局部缓解率[128,169]。

有III期临床研究证实，在化疗基础上联合使用西妥昔单抗可以使结直肠癌肝转移灶的无残留病灶切除率提高一倍以上[128,140]（1b类证据，A级推荐）。

但是，西妥昔单抗的治疗效果与肿瘤组织的K-ras基因的状态密切相关，K-ras基因野生型患者治疗有较好的效果，而K-ras基因突变型患者效果不理想[123-128]。

贝伐珠单抗为VEGF的抗体。

多项临床研究的结果表明，贝伐珠单抗加5-FU/LV作为不可切除的结直肠肝转移一线治疗有良好的效果[147,170-172]。

近期的结果还显示贝伐珠单抗联合奥沙利铂或伊立替康也能明显提高中位生存、局部缓解率和切除率[148,173-175]。

同样，贝伐珠单抗在肿瘤进展后的二线治疗上疗效也得到了证实（一线未使用过贝伐珠单抗者）[165]。

贝伐珠单抗易引起出血和伤口延迟愈合[118-120]，所以如在其治疗后需进行手术，建议手术时机选择在最后一次贝伐珠单抗使用后的6~8周[110,121-122]。

尽管分子靶向药物的治疗效果可喜，但目前的研究资料不建议多种靶向药物联合应用[122,176-177]。

3．射频消融：

射频消融术使用方便，且能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞，但其在结直肠肝转移治疗中的地位仍有争议[31,178-179]。

现有资料表明单独使用射频消融治疗肝转移的生存率仅略微高于其他非手术治疗[180-182]。

目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗[182]。

建议应用时选择肝转移灶最大直径小于3cm[8,16,183]且一次消融最多3枚[8,16]（5类证据，D级推荐）。

肝转移灶的解剖位置是制约射频消融应用的另一个方面，肿瘤邻近大血管使瘤内温度下降过快，从而使肝转移灶不能完全消融；

同时，也应注意肝外热损伤[16,184-186]。

以下情况也可考虑射频消融：

（1）一般情况不适宜、或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移患者；

（2）预期术后残余肝脏体积过小时，