度药师继续教育培训教材2.docx
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度药师继续教育培训教材2
药品风险管理概论
学习指导
学习目的：
通过学习药品风险管理的相关理论，培养执业药师的药品风险管理意识，并在实
际工作中提高药品风险防范的责任，从而更好地做好药事服务工作，为广大群众
提供安全的药品。
学习意义：
学习本章节可以更好地完善执业药师的药学知识结构，使其对药品风险在当今市
场中的特殊影响有宏观上的认识，对各种类型的药品风险管理方法有较为系统的
了解和把握，为从事药师工作打下坚实的基础。
学习重点：
1.风险、药品风险和药品风险管理的概念
2.管理的特性和原则
3.药品风险管理的原则
4.重大药品风险管理案例
5.药品风险管理实践
第一节风险与药品风险
一、风险概述
（一）风险概念
1、风险定义
对于风险（risk）的含义目前国内外学术界有多种解释与规定，但是，这一基本概念至今未有适用于所有学科领域的一致公认的定义。
关于风险的定义概括起来主要有以下几种：
风险是损失的可能性；风险是导致损失产生的不确定性；风险是损失的概率；风险是潜在的损失；风险是潜在损失的变化范围与幅度；风险是财产灭失与人员伤亡；风险是实际与预期结果的偏差。
因此，风险的基本含义是指在一定条件下和一定时期内可能发生的各种结果变动程度的不确定性，这种不确定性是主观对客观事物运作规律认识的不完全确定，一时无法操纵和控制其运作过程；另外也包括了事物结果的不确定性，人们不能完全得到所设计和希望的结局，而且常常会出现不必要的或预想不到的损失。
风险（R）通常可表示为事件发生的概率（p）和事件发生的后果（c）的函数:
风险R=f（p，c）。
风险是指特定情况和特定时期内，某种或某些不利事件所导致损失的可能性。
如何判断风险、选择风险、规避风险，继而运用风险，在风险中寻求机会创造收益，意义更加深远而重大。
风险具有基本的属性，包括自然属性、社会属性和经济属性。
自然属性：
风险是由客观存在的自然现象所引起的，大自然是人类生存、繁衍生息的基础。
自然界通过雷电、暴风雨、滑坡、泥石流、洪水、海啸、地震等运动形式给人类的生命安全和经济生活造成损失，对人类构成风险。
自然界的运动是有其规律的，人们可以发现、认识和利用这些规律，降低风险事故发生的概率，减少损失的程度。
社会属性：
不同的社会环境下，风险的内容不同。
风险是在一定社会环境下产生的，这是风险的社会属性。
风险事故的发生与一定的社会制度、技术条件、经济条件和生产力等都有一定的关系。
例如战争、冲突、瘟疫、经济危机、恐怖袭击、车祸等是受社会发展规律影响和支配的。
经济属性：
风险的经济属性强调风险发生后所产生的经济后果，即风险与经济的相关联性。
只有当灾害事故对人身安全和经济利益造成损失时，才体现出风险的经济属性。
例如股市风险、信用风险、生产经营风险等，都可能造成相关的经济损失。
2、风险特性
风险在特定时期、特定情况下会出现不利事件，从而导致损失的可能性，那我们就有必要预测到风险的可能，问题是如何能预测其可能？
我们可以通过风险的特性来了解和把握，经过研究，人们认为风险具有客观性、偶然性、必然性、可变性、可识别性、可控性和可收益性等特征。
（1）风险的客观性。
风险是客观存在的，是不以人的意志为转移的，人们无法回避和消除风险，只能通过各种技术手段来应对风险，从而避免最大损失的产生。
（2）风险的偶然性。
人们对客观事物认识的局限性，导致主观上对风险的认识与风险的实际情况之间存在差异，从而产生了风险的不确定性，即风险以及所带来损失的后果往往是以偶然和不确定的形式出现。
（3）风险的必然性。
单个风险的发生具有偶然性，而大量风险的发生则具有必然性和规律性，就大量风险单位而论，风险的发生可以用概率加以测度。
人们通过收集资料、长期观察和分析，就可能发现风险遵循的轨迹和规律。
（4）风险的可变性。
在一定条件下，风险是可变的，随着人类社会的进步和科学技术的发展，人们预测风险和抵御风险的能力不断增强，对于某些存在和发生的规律已被人们把握的风险，人们可以采取各种手段加以控制，从而减少风险带来的损失和忧虑。
（5）风险的可识别性。
可以根据过去的统计资料，通过有关方法来判断某种风险发生的概率与造成的不利影响的程度。
（6）风险的可控性。
可以通过适当的技术来回避风险或降低风险发生的损失程度。
（7）风险的收益性。
风险与收益是共生的，风险是一种不确定性，会带来费用的增加，但是如果能够有效地管理风险，则会转换为收益。
由此可见，风险一定与时间相联系；风险客观存在，但风险带来的损失程度有可能通过人为努力得以减少或化解，即”风险防范”；风险也具有一定的主观性，与人们的风险意识和对风险的可接受程度有关。
（二）风险管理
1、风险管理的概念
（1）风险管理定义
风险管理（RiskManagement）作为一门专门的科学管理技术是由西方的学者首先提出。
不同的学者基于研究角度和侧重点不同，对风险管理的定义也各不相同，而且多数体现在保险业和企业管理上。
主要的定义有：
英国特许保险学会在教科书上将风险管理定义为”风险管理是通过计划、处理和控制各种活动和成本，以使得各种不定事故的影响最小化。
”
英国学者班尼斯和鲍卡特对风险管理定义为”风险管理是对威胁企业生产和收益的风险进行识别、测定和经济的控制。
”
美国学者克里斯蒂在《风险管理基础》一书中指出”风险管理是企业或组织为控制偶然损失的风险，以保全所得能力和资产所做的努力。
”
美国学者威廉斯和汉斯合著的《风险管理与保险》一书中指出”企业风险管理是通过风险的识别、衡量和处理，以最小的成本将风险导致的各种不利后果减到最低程度的科学管理方法。
”它们的共同之处在于风险管理能降低风险所带来的损失。
我们将风险管理理解为风险发生之前的风险防范和风险发生之后的风险处置，这其中包括四层含义:
风险管理的主体可以是个人、家庭、企业或政府，风险管理的对象是风险损失和收益；
风险管理是由风险的预测、识别、评估、分析、处置等环节组成，是通过计划、组织、指导、控制等过程，综合和合理运用各种科学方法来实现其目标；
风险管理的目标是选择最佳的管理技术，实现最大的安全保障；
风险管理需要体现成本效益的关系，力求用最低的成本来换取最大的安全保障。
因此，风险管理是对可能遇到的风险进行预测、识别、评估、分析，并在此基础上选择最佳的管理技术，是对风险实施有效的控制和妥善处理风险所致的损失，以最低的成本获得最大安全保障的科学管理方法。
（2）风险管理特性
风险管理具有两个典型的特性。
风险确定性。
指所管理的对象或目标是肯定存在风险，并且这种风险一旦发生，无论是对社会公共影响还是对经济影响均具有非常大的破坏性；
预期必然性。
既然风险是确定的，那么必然可以通过对可预期风险和过往发生事例的评估，采取有针对性的防御措施，而各种控制措施，不仅包括对未发生风险的预见控制，更包括对已发生风险最小化控制。
2、风险管理的基本内容
风险管理的基本内容或基础范畴包括风险分析、风险评价及风险控制，简称风险管理三要素。
（1）风险分析
欧盟GMP附录20对风险分析（riskanalysis）定义为：
”对确定危害相关风险的评估”。
风险分析就是研究风险发生的可能性及其所产生的后果和损失。
现代管理对复杂系统未来功能的分析能力日益提高，使得风险预测成为可能，并且采取合适的防范措施可以把风险降低到可接受的水平。
风险分析应该成为系统安全的重要组成部分。
它既是系统安全的补充，又与系统安全有所区别，风险分析比系统安全的范围或许要稍宽一些。
例如，衡量安全程序的标准，在很大程度上是事件发生的可能性，还有后果或损失的期望值，这两者都属于”风险”的范围。
总之，风险分析就是在特定的系统中进行危险辨识、频率分析、后果分析的全过程。
通过风险分析，得到特定系统中所有危险的风险估计。
在此基础上，需要根据相应的风险标准判断系统的风险是否可以接受，是否需要采取进一步的安全措施，这就是风险评价。
（2）风险评价
欧盟GMP附录20对风险评价（riskevaluation）定义为：
”使用定量或定性的方法将估计的风险与给定的风险标准相比较，以确定风险的重要性。
”
风险评价是一个评估风险大小及确定风险是否可容许的全过程。
其包括两个阶段，即：
对风险进行分析评估，确定其大小或严重程度；将风险与安全要求进行比较，判定其是否可以接受。
进一步说，风险评价是分析和研究风险的边际效应是多少？
风险---效益---成本分析结果怎样？
如何处理和对待风险？
因为事故及其损失的性质是复杂的，所以风险评价的逻辑关系也是复杂的。
风险评价的逻辑要素有以下5个。
基本事件：
低级的原始事件。
初始事件：
对系统正常功能的偏离。
后果：
初始事件的瞬时结果。
损失：
描述死亡、伤害、环境破坏及财产损失等。
费用：
损失的价值。
结合故障树分析（FTA），低级的原始事件可看作故障树中的基本事件，而初始事件则相当于故障树的一组顶上事件。
举例来说，在铁路运输风险评价时，列车出轨是初始事件之一。
在风险评价过程，必须考虑系统可能发生的一组事件和总损失。
在这里，风险评价（riskevaluation）和风险分析（riskanalysis）合称为风险评估（riskassessment）。
有必要指出的是，如同”验证”与”确认”等术语在质量管理体系标准（IS09001）与药品GMP标准的译法上有所不同一样，风险管理中的”评价”与”评估”两个术语在翻译转化为中国不同领域的标准时也发生了差异。
如在GB/T28001标准中，riskassessment就译为风险评价。
在制药领域，验证（validation）在概念上包括确认（qualitication）在本书中，评估（assessment）在概念上包含评价（evaluation）。
评价是使用定量或定性的方法进行具体的比较，而评估则是一个较大的系统过程。
关于风险评价的范围，主要是对重要损失进行评价，即把主要精力放在研究少数较重大的意外事件上。
风险是现代生产与生活实践中难以避免的。
从安全管理与事故预防的角度分析，关键的问题是如何将风险控制在人们可以接受的水平之内。
（3）风险控制
ISO指南73对风险控制（riskcontrol）的定义是：
”执行风险管理决定的措施。
”
在风险分析和风险评价的基础上，就可以作出风险决策，即风险控制。
对于风险分析研究，其目的可分为两方面：
一是主动地创造风险环境和状态，如现代社会就有风险产业、风险投资、风险基金一类的活动；二是对客观存在的风险作出正确的分析判断，以求控制、减弱乃至消除其影响和作用。
显然，从系统安全和事故预防的角度讲，本书所讨论的是后一种风险。
制药企业的风险管理就是通过识别风险、衡量风险、分析风险，从而有效控制风险，用最经济的方法来综合处理风险，以实现最佳安全生产保障的科学管理。
对于具体药品而言，药品风险管理就是药物流行病学理念在药品监督管理层面上最直接的体现。
它是一个运用多学科方法来记载、监控、评价和干预药品不良反应（ADR）的科学系统方法。
它适用于药品从前体化合物筛选、新药审批、上市后监控直至撤出市场的整个生命周期，是贯穿药品整个生命周期的一个持续过程。
总之，药品风险管理是一个研究药品整个生命周期过程的以静态风险和动态风险为主要对象的全面风险管理；风险管理的基本内容、方法和程序是共同构成风险管理的重要方面；在风险管理中要体现成本和效益的关系，要从最经济的角度来处理风险，在主客观条件允许的情况下，选择最低成本、最佳效益的方法，来制定风险管理的决策。
简要地说，损失前的预防胜于损失后的补偿。
这不仅是风险管理的一句格言，也是风险管理的目标。
3、风险管理的基本程序
风险管理涉及的因素很多，但其基本过程包括了风险分析、风险评价、风险控制，以及风险管理决策的执行与评估等四个基本程序阶段。
（1）风险识别
风险的识别是对尚未发生的潜在的各种风险进行系统的归类和实施全面的识别，是风险分析的主要环节，在这一阶段应强调识别的全面性。
要对客观存在的、尚未发生的潜在风险加以识别，就需作周密系统的调查分析，综合归类，揭示潜在的风险及其性质等。
必须强调，识别风险对风险管理具有关键的作用，如果没有系统科学的方法来识别各种风险，就不会把握可能的风险及其程度如何，也就难以选择处置和控制风险的方法。
风险识别的主要方法有：
FMEA（故障类型及影响分析／失败模式影响分析）、PHA（预先危险性分析／初级危害分析）、HAZOP（危险及可操作性分析／危害的操作性分析）、ETA（事件树分析）、FTA（故障树分析）、HRA（人的可靠性分析）等。
（2）风险衡量
风险的衡量是对特定风险发生的可能性及损失的范围与程度进行的估计或衡量，是风险评价的主要内容。
衡量风险可借助于现代计算技术，通常是运用概率论和数理统计方法以及电子计算机等计算工具，对大量发生的损失的频率及损失的严重程度的资料进行科学的风险分析。
对风险管理中的风险衡量并不是单纯依靠完全精确的数理方法，也需要依靠有经验的风险管理人员的直觉判断。
（3）风险管理对策
风险管理对策主要分为两大类：
风险控制对策和风险财务处理对策。
前者包括避免风险、损失控制、非保险转嫁等，是在损失发生前力图控制与消除损失的措施；后者包括自留风险和保险，是在损失发生后的财务处理和经济补偿措施。
（4）风险管理对策的执行与评估
实施风险管理决策和评价其后果，实质在于协调地配合采取风险管理的各种措施，不断地通过信息反馈检查风险管理决策及其实施情况，并视情况不断地进行修正和调整，使之更接近风险管理目标。
总之，风险管理基本程序的基础是PDCA循环和全面管理的原理。
PDCA循环由计划（Plan）、实施（Do）、检查（Check）和评审改进（Action）组成；而全面管理包含了全员参与管理、全过程管理和全方位管理，以及采用多种多样的科学方法。
4、风险管理的作用
由于风险的偶然性，风险管理必须做好两手准备：
第一是鉴别显露和潜在的风险，处置并控制风险，以期预防损失；第二是在损失发生后提供尽可能的补偿，减小损失的危害性，保障企业安全生产和各项活动的顺利进行。
对企业来说，风险管理是企业或组织，由控制偶然损失的风险，以保全盈利的能力。
风险管理的目标就是保存其组织前进的能力，并对顾客提供产品和服务以保全企业的人力和物力，保护企业的盈利能力。
从狭义概念上看，风险管理为企业发展、项目建设提供对待风险的整套科学依据，有助于全面识别、衡量、规避风险，用最小的代价将风险损失控制到最小，尽可能维护企业和项目投资的收益，成为企业和项目成功的有力保障。
没有风险管理，企业和项目就会暴露在诸多不确定因素之中，处于被动和消极接受的状态。
而制定和实施风险管理计划之后，企业、项目就有了对各种情况的分析及其对应措施。
二、药品风险概述
（一）药品风险概念
由于医药技术水平的制约、临床试验条件的限制等因素影响，任何一个药品在研究试验阶段，都不可能穷尽药品上市使用过程中可能面临的所有情况，药品风险客观存在，消费者在使用药品时所承受的风险也不可避免，可以说，任何上市的药品都可能存在风险。
从风险管理的角度，本文侧重于根据风险产生原因的分类，即药品风险可以分为天然风险和人为风险两大类。
1、药品的天然风险
药品的天然风险指由药品本身属性带来的风险，具体体现为产品自身的缺陷和药品不良反应。
产品自身的缺陷包括设计缺陷、生产缺陷等，可通过强化研制、生产、质控等环节的监控来预防。
药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，包括己知的不良反应和未知的不良反应。
已知的不良反应，有些是可以通过药品的正确选择和合理使用来避免或将风险减小到最低程度，有些则是不能避免的。
未知的不良反应是指那些发生率较低（万分之一到十万分之一）、诱发期较长、个体特性反应以及未研究人群的不良反应。
此类风险是药品上市后安全监测的重点。
2、药品的人为风险
药品的人为风险包括不合理用药或用药失误、质量问题和科学局限性。
不合理用药或用药失误，如非适应症用药、联合用药、特殊人群用药、超剂量、超疗程等，这类风险不可能完全避免，但通过对医疗行为的严格管理可将风险的伤害减到最低。
质量问题是指药品在生产、运输、贮存等过程中，由于人为的原因和环境的因素导致药品不符合质量要求，从而对人体健康构成威胁。
科学局限性是指受现有科学技术条件限制所致。
（3）药品风险的特点
药品风险有其自身的特点：
不可避免性。
从药理学上看，药品的主要治疗作用同其副作用必然是相伴而生的，药品往往具有不可避免的风险；
不可预期性。
由于受限于当时的认识水平，受限于人体免疫系统的个体差异，以及药品毒性反应的长期累积的特点，药品的风险预先测量；
普遍存在性及后果严重性。
药品是人类用来抵御防治疾病不可缺的工具，使用范围广，以致药品风险遍及整个社会，因而，对于所有药品风险，其后果都是灾难性的，往往会造成大量人员的伤害。
（二）药品风险管理
1、药品风险管理的概念
学术界对药品风险管理的解释各有不同。
有的从药品生命周期的角度来定义，认为药品风险管理是一个运用多学科方法来记载、监控、评价和干预药品不良反应的科学系统方法，它适用于药品从前体化合物筛选、新药审批、上市后监控直至撤出市场的整个生命周期。
有的从ADR信号识别的角度来定义，认为药品风险管理是指应用药物警戒的方法和必要的干预措施，快速准确地识别药品不良反应的信号，并且把预防ADR的信息和方法有效地传递到临床用药的第一线，避免让更多的患者受到危害的过程。
有的则从风险效益评价的角度来定义，认为药品风险管理实际是对药品的风险／效益进行综合评价，并采取适宜的策略与方法，将药品安全性风险降至最低的一个管理过程。
美国FDA风险管理指南中将药品风险管理定义为：
”在药品生命周期内，一个反复的对被监管药品进行评估以达到风险效益比最佳的过程。
”药品风险管理是通过药品安全性监测，在不同环境（不同状况、不同事件、不同社会、经济背景、不同药品）下，发现和衡量药品风险，对药品风险／效益进行综合评价，并采取适宜的策略与方法，将药品风险降至最低的一个管理过程。
其核心在于进行风险／利益评估；其目的在于实现患者用药收益最大化、风险最小化。
因此，药品风险管理充分体现了药物流行病学理念在药品监督管理层面上的应用。
2、药品风险管理的内容
药品安全并不意味着零风险，人们认为安全的药品事实上也有一定的风险。
所谓安全的药品是人们认为它对人体损害的风险程度在可接受的水平，是一种”可接受”的有临床疗效的药品，安全是权衡药品风险／效益的结果。
美国的《食品、药品、化妆品法案》对安全药品的界定为：
通过运用所有合理的检测，药品在标签规定的情况下使用显示是安全的。
一个药品少一些安全性也就是指：
在一定的使用条件下，药品预期的收益降低，而药品疗效的降低会延误病情、增加病人的健康风险；
在一定的使用条件下，药品风险加大；
药品实际的风险比预期风险高得多。
药品安全是一个相对的概念，原因在于：
上市前药品质量评价的局限性。
一个被国家批准上市的安全药品的结论只是基于上市前这段时间内在规定适应证下得出的药品对目标人群的收益（效益）大于风险的阳性结果（即治疗收益大于预期的风险）。
由于上市前药品临床试验的受试目标人群少，且目标人群往往年龄、性别和种族上存在局限性，有限的并发症、联合用药信息及适用条件和相对短的暴露时间、针对复杂产出相关联统计分析方法的缺乏，都使得人们对药品安全信息的了解存在局限性。
因此，不是所有实际的或潜在的药品风险均能在上市前这段时间内被发现，药品上市前是安全的并不表示上市后这个药品对所有的人都是安全的，有时，某一特异质人群对这一药品的风险度高于总体人群。
药品风险与收益量化的艰难性。
对风险／效益的评估是一个复杂的过程，受到社会、卫生服务和病人个体化的影响。
不同的人群和不同衡量方法就会有不同的风险／效益结论。
在衡量风险／效益比过程中，FDA就指出应考虑如下一些因素：
是群体还是个体的风险／效益比；是否与病人特异体质相关；是否存在其他治疗选择，不治疗或采取替代治疗的风险程度；在严重不良反应发生时最少人群的收益情况如何；治疗疾病的严重程度；个体对风险与收益的理解等。
3、药品风险管理的过程
药品全程监管制度的内在逻辑之根本基础是药品的本质规定性，而药品风险的根本来源可归结为对于药品的本质规定性挑战的各种因素。
因此，药品风险管理的主线是如何保障和发展药品的本质规定性（质量均一性、风险／效益比的可接受性），从而实现在药品生命周期内的风险最小化。
药品风险管理的过程包括：
药品研发（药品注册）、生产、经营、使用和再评价。
（1）药品注册管理
药品注册，是指SFDA根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。
通常称之为药品技术评价。
从风险管理的角度理解药品注册管理，可以认为其符合风险管理的基本理念，即预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、发展的趋势，从而设置管理的机制制度。
药品注册管理的核心目标：
揭示药品本质规定性的具体内涵，以此理解风险的范围，提出针对性的管理措施，把风险控制在可接受的预期范围内。
（2）药品生产管理
药品生产监督管理是指药品监督管理部门依法对药品生产条件和生产过程进行审查、许可、监督检查等管理活动。
从风险管理的角度，对药品生产条件和生产过程进行审查、许可乃至监督检查等管理活动，根本目标是要在药品规模化生产的情况下，保障药品质量的内在均一性，从而消除因为生产环节的原因挑战药品质量均一性的风险因素。
不同的药品具有不同的性质，其在生产环节关注的风险问题也是千差万别。
《药品生产质量管理规范》（GMP）除了普通性的原则之外，更为强调的是对”不同药品不同性质”的重视，因为这样更能恰当地表达在生产环节把握药品质量均一性的本质要求，是药品生产监督管理中最为重要的技术工具。
具体而言，结合每一个产品的特点，研究、分析、提炼出在生产环节常影响其质最均一性的因素，设定控制措施（生产条件、具体的质控点、适宜的制度等），并在生产实践中不断地检视和修正，正是GMP内核，也是生产环节药品风险管理的内核。
综上所述，从风险管理的角度理解药品生产监督管理，可以将其大部分归为风险管理之A层次，是基于注册管理形成对于药品的认识，在生产环节和生产水平上预置药品质量均一性的种种措施，这些措施包含在GMP中；小部分归为风险管理之B层次，即在实践中纠错的制度机制。
（3）药品经营管理
《中华人民共和国药品管理法》（简称《药品管理法》）规定：
开办药品批发企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品经营许可证》；开办药品零售企业，须经企业所在地县级以上地方药品监督管理部门批准并发给《药品经营许可证》，凭《药品经营许可证》到工商行政管理部门办理登记注册。
药品经营企业必须按照《药品经营质量管理规范》（GSP）经营药品。
从上述规定可见，药品经营管理与药品生产管理一样，实行许可制度的刚性管理。
对经营的管理，其实质就是对于药品流通环节的管理。
纵览流通环节的制度设置，容易看到对于硬件条件的要求、特殊药品的要求以及药品分类管理相关的要求等。
如硬件中适宜的场地、冷链运输设备等，是基于药品质量均一性的认识并为保障均一性而采取的普遍性的或者特殊性的措施；如特殊药品（麻醉药品、精神药品、毒性药品、放射性药品）近乎僵硬的管理要求，究其本质乃是对于此类药品极其特殊的风险／效益比维护的需求等。
综上所述，从风险管理的角度理解药品流通管理，可以将其大部分归为风险管理之A层次，是基于注册管理形成的对于药品的认识，在流通环节上预置保障药品质量均一性和风险／效益比可接受性的种种措施，这些措施主要包含在GSP中；也有小部分，如生产监管可归为风险管理之B层次（对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程度、条件、趋势，从而采取针对性的管控措施，防止蔓延
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