从药食同源探讨抗衰老中药激活AMPK通路改善能量代谢的潜在机制.docx

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从药食同源探讨抗衰老中药激活AMPK通路改善能量代谢的潜在机制

从“药食同源”探讨抗衰老中药激活AMPK通路改善能量代

谢的潜在机制

［摘要］关于中药的抗衰老功效，已经有许多相关报道，

但是对于其物质基础及作用机制尚未明确阐明。

腺苷酸活化蛋白激酶（AMPactivatedproteinkinase，AMPK）是能量代

谢的感受器，能够延长寿命这一效应，在不同实验中都得到

相应的证实。

过表达或用二甲双胍激活AAK2/AMPK均有延

长线虫、果蝇寿命的功效。

AMPK抗衰老的可能下游通路包

中医药核心理

括T0R/S6k途径、FOXOs途径、CRTC途径等。

念之一为治未病，其表现之一即是以药食同源方式改善机体，由此达到长寿的目的。

部分药食同源药物有可能通过激活

AMPK以达到养生，延长寿命的目的。

经过总结发现，相关

中药复方中丹参、黄芪、黄连、茯苓、白术、大黄、人参使

pathwayanalysis（IPA）网络药理学软件分析，间接作用于

AMPK靶蛋白而非其上下游通路的单体药物有黄连素、大黄

定程度上说明药食同源药物通过AMPK通路延长寿命的可行

性。

该文综合数据库查询和IPA网络药理学软件分析对具有

激活AMPK通路来延缓衰老功能的中药单体及组分进行了归纳和总结，并基于中医药“药食同源”的理念将这些药物可

能通过改善能量代谢对于延缓衰老的影响进行了展望。

衰老的机制、抗衰老的方式一直是人们的研究热点

目前，公认唯一延缓衰老的方式就是减少能量的摄入。

衰老

学说包括端粒学说、自由基学说、DNA损伤学说等。

其中，

端粒主要功能可能是维护染色体完整和稳定，控制细胞分裂周期。

DNA每次复制时，DNA会减短，而当端粒完全耗尽时，细胞启动凋亡机制。

端粒长短可能预示细胞的分裂潜力和衰

老［2］。

自由基学说指随着机体衰老SOD能力下降，机体脂质，

DNA，RNA等氧化损伤，导致机体功能不足，随着机体损伤

积累，最终造成脏器功能损失等［3］。

DNA损伤学说指DNA

（如mtDNA）修复损伤能力下降，损伤DNA积累，最终造

但其明确抗衰老效果研究较少，以端粒及DNA损伤角度进行的抗衰老中药研究并未发现。

近期研究还表明，端区与衰老密切相关。

减少能量摄

入所带来的抗衰老功效的机制涉及激活线粒体未折叠蛋白

效应（UPRmt）、激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路和

AMPK通路对能量代谢起到的重要作用。

延缓衰老是传统中

文对能够活化AMPK中药加以总结，并对其以“药食同源”

方式延缓衰老进行展望。

1腺苷酸活化蛋白激酶与中药抗衰老

11AMPK在衰老中的机制[5]

AMPK是一种保守的蛋白激酶，存在于大多数的真核细

胞，在各种代谢相关的组织器官中呈现多效性，参与多种物质代谢的调节，能通过影响细胞物质代谢的多个环节维持细胞能量供求平衡，有“能量的感受器”之称[6]。

AMPK蛋白均以一种异源三聚体复合物的形式存在，包

括一个a催化亚基、一个P调节亚基和一个Y调节亚基。

人

亚基（a1，a

类和啮齿动物分别由不同的基因表达2种亚型的

2;P1,P2）,3种亚型的Y亚基（Y1,Y2,

Y3）oa亚基N末端包含一个保守的Ser/Thr激酶区，其中一个保守的苏氨酸（Thr172）位点，该位点的磷酸化是其激酶活性所必需的[78]。

在不同模型中，激活AMPK能够延长寿命都得到相应的

证实。

对于模式生物研究显示，哺乳动物AMPK及其在线虫

的直系同源AMPactivatedkinase2（AAK2）对长寿起着关键

性的调节作用。

过表达或用二甲双胍激活AAK2/AMPK都有

源蛋白AAK2可以促使线虫寿命延长，它可以在高热量饮食

敲除AMPKa2导致小鼠代谢紊乱，并且危害其健康和

寿命［15］。

与之相对，给予二甲双胍的啮齿类动物可能通过预防癌症以及心血管疾病延长寿命［1617］。

给予二甲双胍的

雌性高血压模型SHR大鼠与空白组相比，肿瘤发生概率大约

减少10%。

在正常与发生肿瘤的雌性SHR大鼠中，二甲双胍

可分别延长寿命128%，54%。

因此，激活AMPK对延长寿命

具有一定作用。

值得注意的是，上调AMPK所产生的延寿效

果并不具有组织特异性。

体内脂肪或肌肉特异性上调AMPK

表达有助于提高果蝇的寿命［13］。

而在肠道内高表达AMPK

的结果与在脂肪和肌肉上高表达AMPK的结果一致［14］。

AMPK活化上游通路主要是被liverkinaseB1（LKB1）［18］

和calcium/calmodulindependentkinasekinaseb（CaMKKb）［19］激活，但在能量胁迫下，LKB1是AMPK主要的激酶［20］。

AMPK抗衰老主要通过T0R/S6k途径、FOXOs途径、CRTC途

径等实现［21］。

111TOR/S6k途径研究显示，抑制TOR通路可以延长线虫、

TOR

果蝇等寿命［22］。

TOR是苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶，属于磷脂

酰肌醇3激酶相关激酶蛋白家族。

在营养丰富等情况下，

AMPK通路对营养调节功能起相反作用。

在低能量状态下，激活AMPK也能起到抑制TOR通路的

功效，主要有2种方式：

①AMPK磷酸化激活TSC2（tuberous

sclerosisprotein2）,进而起到抑制TORC1的作用；②AMPK

磷酸化直接抑制TORC1。

途径FOXOs是Forkheadbox转录因子，其促进长寿主要通过

调节下游靶基因实现。

采用RNAi技术敲除这些下游基因之后,模式生物的生命缩短10%〜20%。

在线虫及果蝇中，FOXOs

家族调控被抑制Ins/IGF1（reducedinsulin/IGF1signaling，rIIS）

通路活化，并且它在rllS所介导的长寿中是必需的。

在线虫

与哺乳动物体内，AMPK可以直接磷酸化或通过sirt1对FOXOs

去乙酰化间接激活FOXO家族［23］，从而产生相关基因转录

水平的改变。

113CRTC途径环腺苷酸应答元件结合蛋白转录共激活因

子（cAMPresponsiveelementbindingprotein,CREBregulated

transcriptionalcoactivators（CRTC）s是首个被确认的CREB

共激活因子，它能够促进转录元件聚集到CREB靶标位置，

从而促进CREB靶基因的转录［24］。

CRTCs调节众多的生理学功能，诸如能量平衡、线粒体生物合成、内质网应激等。

最新研究表明CRTCs与AMPK活化介导长寿相关［25］。

在低营养与AMPK活化条件下，CRTCK线虫CRTC家族

成员）呈现钝化状态。

而敲除CRTC1上AMPK靶点丝氨酸S76

与S179后，会使CRTC1保持活化状态，减少AMPK介导的

长寿效应。

12中药抗衰老传统中医药长寿理念之一是保持生命健康状态，即养生，

治未病。

《素问?

四气调神大论》：

“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也”则很明确的体现了这种思维。

中医长寿依靠养生，药食同源则是养生的方式之

为食物，患者食之为药物”，反映出“药食同源”的思想。

物并未有非常明确的界限。

药疗与食疗在传统中医中也并未有明确界限。

现代营养学和药理学研究为“药食同源”这概念提供物质基础与分子机制。

中药（traditionalChinesemedicine，TCM）药食同源延

缓衰老这一做法较为熟知，但其物质基础及分子机制尚不明确。

对于中药抗衰老的功效，部分研究认为它可能是通过改变能量代谢来进行的［26］。

而AMPK正是细胞内能量代谢的

“感受器”，激活AMPK能够促使机体产生模拟能量摄入限制的状态，而部分中药又能够激活AMPK。

因此，本文从AMPK

激活角度，对抗衰老中药进行解读，并对其药食同源可行性进行分析，见图1。

迄今为止的研究中，部分中药已经明确

证实能够激活AMPK，但活化AMPK延长寿命的中药综述尚

未见报道。

为能够对“中药抗衰老”提供相对明确的研究方

为关键词，在PubMed上检索到文献69篇，可用24篇。

在

CNKI数据库检索到文献484篇，归纳整理后可用文献25篇。

2激活AMPK的复方中药、单味中药或有效组分

21复方中药激活AMPK通路不只对于延缓衰老具有一定功效，也可

以作为糖尿病的靶点，改善糖尿病人高血糖症状。

因此包括

糖肝康等糖尿病药物的复方中药具有激活AMPK信号途径的

功效。

从整体来看，明确激活AMPK的复方中药、单味中药

经过分析发现，该类复方中丹参、黄芪、黄连、茯苓、

白术、大黄、人参使用频率较高，故可能是活化AMPK活性

物质的重要来源。

但因为复方中药是由多味药物组成，能够活化AMPK通路的具体单味中药/组分或其单体结构有待进

步阐明。

22有效组分或单体复方中药含有多味药物，且每味药物中含有多种物质。

其物质基础与分子机制同二甲双胍或白藜芦醇等激活AMPK

路中药药物研究的进展。

近年来，有学者从中药有效组分或

路的作用，总结见表2。

黄素，芒果中芒果苷，川芎中川芎嗪，冬虫夏草中虫草素，桔梗中桔梗皂苷D，胡椒中胡椒碱，大黄中大黄素，人参中

人参皂苷CK凤尾草中柚皮素70PD葡萄糖苷可能是上述

单味药中促使AMPK磷酸化激活状态的起效成分。

表2中补虚活血类中药占主导地位，提示今后可从该类

中药复方或单味药着手进行更深入的研究，并根据药效不断对其物质基础及分子机制进行探讨。

根据文献报道，白藜芦醇等多酚类物质是AMPK的重要

激活剂[71]，因此，多酚类物质含量较高的“药食同源”中

药食品也可能是另一着手点。

3活化AMPK途径中药在药食同源抗衰老食品/药品开发

中的潜力

激活AMPK通路有可能促进机体产生模拟能量限制状态

中药复方、组分和单体进行的总结表明，部分中药被

AMPK通路促进机体模拟能量限制延缓衰老。

中医延年益寿思想是养生、治未病，而药食同源是其方

法之

。

因此，以药食同源方式激活AMPK通路延长寿命则

具有一定的研究可行性（图1）。

中华人民共和国国家卫生和

计划生育委员会公布了87种既可以是药物，也可以是食物或保健品的物品。

表2中既是食品又是药品的物品：

甘草、玉竹、山药、

大枣、黄精、

栀子、花椒、干姜、葛根、桔梗、砂仁、山楂、木瓜、荷叶、乌梅、肉桂。

可用于保健食品的物品：

黄芪、白术、白芍、熟地、鳖

甲、菟丝子、杜仲、党参、绞股蓝、人参、女贞子、淫羊藿、

当归、地骨皮、知母、三七、姜黄、川芎、丹参、红花、大

木香、山茱萸。

[24]ConkrightMD，CanettieriG，

ScreatonR，etal.TORCs：

transducersofregulatedCREBactivity[J].MolCell，2003，12

（2）：

413.

[25]MairW，MorantteI，RodriguesAP，etal.Lifespan

extensioninducedbyAMPKandcalcineurinismediatedby

CRTC1andCREB[J].Natur，e2011，470（7334）：

404.

保护的机理研究[D].天津：

天津医科大学，2004.

[27]钱秋海，武文广，郭春芳，等.糖肝康对糖尿病脂肪

肝大鼠肝脏AMPK及NFkB表达的影响[C].济南：

第三次

[28]于敏.苦酸通调法防治自发性2型糖尿病大鼠胰岛

[29]武煦峰.益肾运脾法联合多烯磷脂酰胆碱治疗非酒

性脂肪肝的临床和实验机理研究[D].南京：

南京中医药大

学，2012.

[30]刘端勇.黄芪建中丸对TNBS诱导的大鼠结肠炎结肠

粘膜损伤的修复作用及其机理[D].长沙：

湖南中医药大学，

2013.

[31]张军芳.芪苈强心胶囊对心力衰竭微血管损伤，

2013.

AMPK

室重构及代谢重构的影响[D].石家庄：

河北医科大学，

[32]

郭俊杰，潘云蓉，赵玉立.益气化浊胶囊通过

2013，31（12）：

2685.

[33]陈琼.津力达改善2型糖尿病大鼠糖脂代谢异常及

胰岛素抵抗的研究[D].武汉：

华中科技大学，2013.

[34]WangD，TianM，QiY，etal.Jinlidagranuleinhibits

palmiticacidinducedintracellularlipidaccumulationandenhancesautophagyinNIT1pancreaticpcellsthroughAMPKactivation[J].JEthnopharmacol，2015，161：

99.

[35]赵丹丹.降糖消渴颗粒对DM大鼠的作用及AMPK

信号通路的影响研究[D].北京：

北京中医药大学，2014.

[36]

李红山，冯琴，胡义扬，等.祛湿化瘀方改善脂肪肝

[37]FengQin，GouXiaojun，MengShengxi，etal.Qushi

HuayudecoctioninhibitshepaticlipidaccumulationbyactivatingAMPactivatedproteinkinaseinvivoandinvitro[J].

EvidbasedComplAltMed，2013，doi：

10.1155/2013/184358.

[38]李井彬，陈广，徐丽君，等.乌梅丸及其寒热配伍对

2型糖尿病大鼠外周组织AMP蛋白激酶表达的影响[J].中国医院药学杂志，2014，34（9）：

724.

[39]穆志龙，任世存.帕珠丸对慢性乙醇性肝损伤大鼠

中国实验方剂学杂志，

PPARx1与AMPKa1的影响[J].

2014，20（8）：

146.

[40]王昌儒.温肾健脾化痰法对代谢综合征大鼠的作用

机制研究[D].武汉：

湖北中医药大学，2014.

[41]王县委，桑文凤，杨晓晓，等.黄连解毒汤对炎症损

响[J].新乡医学院学报，2014（7）:

4.

[42]LanYuanlong，HuangSuping，HengXianpei，etal.

DanguaFang（丹瓜方）improvesglycolipidmetabolicdisordersbypromotinghepaticadenosine5‘monophosphateactivatedproteinkinaseexpressionindiabeticGotoKakizakirats[J].ChinJIntegrMed，2015，21（3）：

188.

[43]HuangZ，XuX，LuF，etal.JiaoTaiWanattenuates

hepaticlipidaccumulationintype2diabetesmellitus[J].

EvidBasedComplAltMed，2013，doi：

10.1155/2013/567045.

[44]LiN，YangY，CuiH，etal.Tongxinluodecreases

apoptosisofmesenchymalstemcellsconcentrationdependentlyunderhypoxiaandserumdeprivationconditionsthroughtheampk/enospathway[J].J

[45]AnY，Liu

CardiovascPharm，2014，63（3）：

265.

X，QianQ，etal.Triglycerideaccumulation：

inhibitoryeffectsoftangzhiqingformula[J].AlternTherHealthMed，2012，19

5）：

20.

[46]QianQ，LiuX，HeW，etal.TGaccumulation

inhibitoryeffectsofJinqiformulabyAMPKsignalingpathway[J].

JEthnopharmacol，2012，143

（1）：

41.

[47]ZhaoH，SuiY，QiaoC，etal.Sustainedantidiabetic

effectsofaberberinecontainingChineseherbalmedicinethroughregulationofhepaticgeneexpression[J].Diabetes，

2012，61（4）：

933.

[48]ZouF，MaoX，WangN，etal.Astragalus

polysaccharidesalleviatesglucosetoxicityandrestoresglucosehomeostasisindiabeticstatesviaactivationofAMPK[J].Acta

PharmacolSin，2009，30（12）：

1607.

[49]MaoX，WuY，WuKE，etal.Astragalus

polysaccharidereduceshepaticendoplasmicreticulumstress

andrestoresglucosehomeostasisinadiabeticKKAymousemodel[J].ActaPharmacolSin，2007，28（12）：

1947.

[50]ChengZ，PangT，GuM，etal.Berberinestimulated

glucoseuptakeinL6myotubesinvolvesbothAMPKandp38

MAPK[J].BiochimBiophysActaGeneralSubjects，2006，1760

11）：

1682.

[51]刘长安，朱洁，蔡标，等.川芎嗪通过AMPKNFkB

信号通路抑制BV2小胶质细胞促炎性细胞因子基因表达[J].

安徽中医药大学学报，2014，33（3）：

76.

[52]ChoiS，ChoiY，ChoiY，etal.Piperinereverseshigh

fatdietinducedhepaticsteatosisandinsulinresistanceinmice[J].FoodChem，2013，141（4）：

3627.

[53]郑涛.?

｝藤子总皂苷抗糖尿病作用及其机制研究[D].

[54]

李伟.人参皂苷CompoundK对2型糖尿病的降血糖

2012.

[55]HwangYP，ChoiJH，KimHG，etal.Saponins，

especiallyplatycodinD，fromPlatycodongrandiflorummodulatehepaticlipogenesisinhighfatdietfedratsandhighglucoseexposedHepG2cells[J].ToxicolApplPharm，2013，267

2）：

174.

[56]WongYY，MoonA，DuffinR，etal.Cordycepin

inhibitsproteinsynthesisandcelladhesionthrougheffectsonsignaltransduction[J].JBiolChem，2010，285（4）：

2610.

[57]BaurJA，PearsonKJ，PriceNL，etal.Resveratrol

improveshealthandsurvivalofmiceonahighcaloriediet[J].

Nature，2006，444（7117）：

337.

[58]KimT，DavisJ，ZhangAJ，etal.Curcuminactivates

AMPKandsuppressesgluconeogenicgeneexpressioninhepatomacells[J].BiochemBiophResCommun，2009，388

（2）：

377.

[59]SongP，KimJH，GhimJ，etal.Emodinregulates

glucoseutilizationbyactivatingAMPactivatedproteinkinase[J].

JBiolChem，2013，288（8）：

5732.

[60]HardieDG，RossFA，HawleySA.AMPK：

anutrient

andenergysensorthatmaintainsenergyhomeostasis[J].Nat

RevMolCellBiol，2012，13（4）：

251.