医学免疫学-T淋巴细胞介导的适应性免疫应答.ppt

医学免疫学-T淋巴细胞介导的适应性免疫应答.ppt

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第十二章T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,主讲人：

陆春雪,南华大学医学免疫学教研室,免疫应答（immuneresponse）：

指免疫系统识别和清除抗原的整个过程。

1、分类：

固有免疫（先天性免疫/非特异性免疫）适应性免疫（获得性免疫/特异性免疫）-细胞免疫应答：

由T细胞介导-体液免疫应答：

由B细胞介导,2、适应性免疫应答的基本过程：

识别阶段活化、增殖和分化阶段效应阶段,3、免疫应答发生的场所：

外周淋巴器官或组织免疫应答起始过程：

病原体等Ag进入血流或淋巴液被APC捕获、处理携带至外周淋巴器官的T细胞区（淋巴结副皮质区或脾小动脉周围淋巴鞘等）将抗原提呈给T细胞免疫应答,第一节T细胞对抗原的识别,抗原识别：

初始T细胞表面的TCR与APC表面的Ag肽：

MHC分子复合物（pMHC）的特异结合，称为抗原识别（antigenrecognition）。

TCR识别Ag的特点：

1、TCR识别APC表面的Ag肽:

MHC分子复合物（pMHC）,2、TCR识别Ag肽的MHC限制性,*MHC限制性T细胞在识别APC提呈的抗原时，不仅识别抗原肽,还须识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子。

TCR的MHC限制性识别示意图,外源性抗原,APC摄取、加工、处理,形成Ag肽-MHCII类分子复合物,表达于APC表面，供CD4+T细胞识别,内源性抗原,APC加工、处理,形成Ag肽-MHCI类分子复合物,表达于APC表面，供CD8+T细胞识别,一、APC向T细胞提呈抗原的过程,二、APC与T细胞的相互作用,

（一）T细胞与APC的非特异结合,Tcell,AM,APC,AM配基,结合,（可逆、短暂）,TCR,Ag肽:

MHC分子,AM与其配体结合的作用：

促进和增强T细胞表面TCR特异性识别和结合Ag肽,LFA-1、CD2,ICAM-1、LFA-3,可逆过程，筛选特异性Ag肽:

MHC的过程,

（二）T细胞与APC的特异结合,若TCR识别相应的Ag肽:

MHC分子复合物（pMHC）后，则T细胞与APC特异结合,CD3传递抗原活化信号至胞内,LFA-1构象改变，与ICAM-1亲和力增高,稳定、延长APC与T细胞的结合,诱导抗原特异性T细胞的激活、增殖,免疫突触（Immunologicalsynapse）,TCR-pMHC位于T细胞表面独特区域的中央，周围是一圈LFA-1-ICAM-1等相互作用的粘附分子。

功能：

（1）增强TCR与pMHC相互作用的亲和力；

（2）促进T细胞信号转导分子的相互作用、信号通路的激活等,CD4和CD8分子：

增强TCR与pMHC结合的亲和力协同刺激分子：

维持和加强T细胞与APC的直接接触为T细胞活化提供协同刺激信号,MatureDCsextendpolarizedmembraneextensionstowardTcellsduringpriming,第二节T细胞的活化、增殖和分化,活化信号1（抗原特异性信号）,活化信号2（协同刺激信号）,细胞因子（IL-1、IL-2等）也是T细胞充分活化并增殖的重要条件,一、T细胞活化涉及的分子,

（一）T细胞活化的第一信号（抗原特异性信号）Th细胞表面TCR特异性识别Ag肽/MHC复合物产生的信号。

CD3和辅助受体（CD4或CD8）分子的胞质段尾部聚集激活酪氨酸激酶CD3分子ITAM中的酪氨酸磷酸化,CD3和辅助受体（CD4或CD8）分子的胞质段尾部聚集激活酪氨酸激酶CD3分子ITAM中的酪氨酸磷酸化,

（二）T细胞活化的第二信号（协同刺激信号）,APC表面粘附分子与T细胞表面相应配体结合，促进APC与T细胞直接接触，产生T细胞活化的协同刺激信号。

活化的T细胞（ICOS）-APC（ICOSL）,*T细胞获得信号1，但缺乏信号2，则为无能（anergy）或发生凋亡。

*通过阻断或加强活化信号2,可抑制或增强免疫应答。

重要的正性共刺激分子：

CD28/CD80,CD86促进IL-2基因转录和稳定IL-2mRNA,明显促进IL-2合成。

重要的负性共刺激分子：

CTLA-4/CD80,CD86限制T细胞过度激活。

活化的APC和T细胞分泌IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IFN-等多种细胞因子激活T细胞,（三）细胞因子促进T细胞充分活化,细胞因子促进T细胞充分活化,1受体交联膜表面TCR位置及构象改变*Lck和Fyn蛋白活化*CD3链酪氨酸磷酸化,2PTK（蛋白酪氨酸激酶）活化：

Src家族（P56lck、P59fyn及ZAP-70）,二、T细胞活化的信号转导途径和靶基因,PLC（磷脂酶C）-活化途径：

（了解）PIP2,水解,IP3,DAG,胞内Ca2+浓度升高,钙调磷酸酶,蛋白激酶（PKC）,转录因子活化,T细胞活化信号转导，使转录因子（NFAT、NF-B、AP-1）活化，进入核内,与靶基因调控区结合，增强启动子活性,细胞增殖与分化有关的基因转录,二、T细胞活化的信号转导途径和靶基因,编码T细胞效应分子基因：

1、早期：

核转录因子（NFAT、NF-B等）2、中期：

多种CKs及其受体基因表达（最重要：

IL-2及IL-2R）。

通过自分泌和旁分泌作用，诱导T细胞增殖、分化。

T细胞活化涉及的靶基因,3、晚期：

与细胞分裂有关的转铁蛋白分子表达MHCII类分子表达迟现抗原、黏附分子基因表达,三、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化,静止（初始）T细胞表达中亲和力IL-2R（）,T细胞活化表达高亲和力IL-2R（），并分泌IL-2,分化为效应T细胞（Th、CTL）,T细胞克隆增殖,IL-2与IL-2R,T细胞增殖,IL-12、IL-2,IFN-,IL-4,Th0,Th3（Treg）：

负调节,TGF-,IL-4,10,初始CD4T,Th1：

主要介导细胞IR,Th2：

主要介导体液IR,IL-1、IL-6,Th17：

固有免疫、炎症发生,Tfh再次免疫应答,1、CD4T细胞的增殖分化,Tm再次免疫应答,IL-21、IL-6,三、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化,（CD4+T细胞前体）,2、CD8T细胞的增殖和分化,

（1）Th细胞依赖性：

靶细胞协同刺激分子表达低

（2）Th细胞非依赖性：

靶细胞（DC）协同刺激分子表达高,A：

经活化信号1、2激活的Th细胞分泌IL-2,A,B,B：

经活化信号1激活的CTL细胞表达IL-2RIL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增,Th细胞依赖性机制一,A、经活化信号1、2激活的Th细胞促使APC表达B7等协同刺激分子,A,B,B、表达协同刺激分子的APC提供活化信号1、2激活CTL分泌IL-2IL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增,Th细胞依赖性机制二,高表达协同刺激分子的病毒感染DC，可直接刺激初始CD8+T合成IL-2、增殖分化。

（2）Th细胞非依赖性方式,A、病毒感染的DC细胞持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活CTL并使其分泌IL-2,B、IL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增,A,B,Th细胞非依赖性机制,分泌IFN-,IL-2,IL-12,TNF等,迟发型（型）超敏反应,细胞Ir,抗胞内感染和抗肿瘤,一、Th细胞的效应功能,

（一）Th1细胞的生物学活性,第三节T细胞的免疫效应和转归,IFN-IL-2IL-12,M,NK,CTL,IFN-：

促进Th1分化和抑制Th2TNF：

靶细胞凋亡,IFN-、IL-2、IL-12,

（1）激活MIFN-：

促进表达MHC-II，活化M；活化Th1表达CD40L，与M上CD40结合，活化M；,1、Th1细胞对M的作用,

（2）诱生并募集M：

Th1细胞产生IL-3、GM-CSF、TNF-、LT、MCP-1等细胞因子。

活化M的效应：

杀伤胞内寄生病原体；进一步增强Th1细胞效应；分泌多种炎症细胞因子，引起以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的慢性渗出性炎症。

2、Th1对淋巴细胞的作用分泌IL-2：

促进Th1、CTL等增殖，放大免疫效应；分泌IFN-：

促B细胞产生具有强调理作用的抗体，增强M对病原体的吞噬。

3、Th1对中性粒细胞的作用分泌TNF-、LT：

活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。

（二）Th2细胞的生物学活性,分泌IL-4,56,9,10,13,辅助B细胞介导的体液Ir,抗胞外菌感染,速发型（型）超敏反应,抗寄生虫感染,分泌IL-4,5,（三）Th17细胞的生物学活性,分泌IL-17，IL-22,IL-21,刺激上皮细胞、内皮细胞和M等分泌多种细胞因子，参与炎症反应和某些自身免疫病的发生。

分泌IL-8，MCP-1募集活化中性粒和单核细胞分泌G-CSF、GM-CSF刺激骨髓产生并活化中性粒和单核细胞分泌IL-1、IL-6、TNF-诱导局部炎症,（四）Tfh的效应,分泌IL-21，表达CD40L和ICOS与B细胞表达的CD40和ICOSL相互作用，辅助B细胞在生化中心存活、增殖，促进B细胞分化为浆细胞、抗体类别转换及抗体亲和力成熟。

1、效-靶细胞结合:

效应性CTL高表达黏附分子，有效结合相应表达相应配体的靶细胞。

效-靶细胞紧密接触，CTL胞质内的骨架结构、胞质颗粒等向靶细胞接触部位重新排列和分布,2、CTL的极化：

3、致死性攻击：

特异性直接杀伤靶细胞，使靶细胞裂解凋亡。

二、CTL细胞的效应功能,

（一）CTL细胞的效应过程,效-靶细胞的结合,释放穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解素、淋巴毒素等,细胞裂解,FasL-Fas途径,细胞凋亡,直接特异性杀伤靶细胞,

（二）CTL杀伤靶细胞机制,CTL释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道（G=T细胞颗粒，Go=高尔基体，M=线粒体，N=核）,CTL表达FasL诱导靶细胞凋亡,活化的CTL表达FasL,Fas-FasL相互作用诱导靶细胞凋亡,CTL杀伤靶细胞的特点:

CTL杀伤靶细胞具有抗原特异性，且受MHC-I类分子限制；CTL能够连续杀伤表达相同抗原肽/MHC-I复合物的靶细胞，杀伤效率高。

三、特异性细胞免疫的主要生物学效应,

（一）抗胞内寄生微生物感染;

（二）抗肿瘤;（三）免疫损伤作用

（1）参与迟发型超敏反应;

（2）参与移植排斥反应;（3）杀伤自身组织细胞自身免疫病。

（一）效应T细胞的及时抑制和清除1.Treg的免疫抑制作用2.活化诱导的细胞死亡（activation-inducedcelldeath,AICD）,四、活化T细胞的转归,

（二）记忆性T细胞（memoryTcell，Tm）,来源：

T细胞进行克隆扩增后有部分细胞分化为Tm（CD45RA-CD45RO+）；特点：

再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应T细胞，产生更快、更强、更有效的再次免疫应答。