病例对照研究.ppt

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病例对照研究（Case-ControlStudy）,教学目的,通过本章的教学，帮助学生掌握病例对照研究这种最常用的病因研究方法，学会其设计原则与基本分析步骤,教学要求,掌握病例对照研究的概念和特点，优缺点熟悉病例对照研究样本含量的估计；资料的分析方法、指标及其意义；常见偏倚及其控制了解病例对照研究的实施过程,教学内容,复习（5分钟）病例对照研究概述（30分钟）概念、基本原理、特点，用途、研究类型研究实例：

吸烟与肺癌（15分钟）研究设计与实施：

研究目的与类型、研究因素、研究对象、估计样本含量、资料收集（40分钟）资料分析：

描述性分析、推断性分析（30分钟）偏倚及其控制：

选择偏倚、信息偏倚（15）优点与局限性（10分钟）小结（5分钟）,流行病学研究方法,描述性研究,分析性研究,现况调查,个例调查与病例报告,生态学研究,队列研究,随机对照研究,非随机对照研究,随机分配？

复习内容,是否有人为干预,否,是,是否设立对照组,是,否,否,是,第一节概述,一、概念病例对照研究是按照有无所研究的疾病或某种卫生事件，将研究对象分为病例组和对照组，分别追溯其既往所研究因素的暴露情况，并进行比较，以推测疾病与因素之间有无关联及关联强度大小的一种观察性研究。

时间顺序,因,果,回顾性研究方法,例如：

用病例对照研究方法研究吸烟和肺癌之间的联系,第一节概述,肺癌患者,未患肺癌,分别调查他们过去的吸烟（暴露）历史,包括现在吸烟否，过去吸过烟否，开始吸烟年龄，吸烟年数，最近每天吸烟支数；如已戒烟则为戒烟前每日吸烟支数，已戒烟年数，等等,通过比较两组吸烟史的差别，检验吸烟与肺癌有因果联系的假设,以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以不患该病但具有可比性的个体作为对照通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联,二、基本原理与特点,a/（a+c）,b/（b+d）,研究对象,基本原理示意图,病例对照研究特点,属于观察性研究：

客观地收集暴露情况，暴露因素是自然存在而非人为控制的设立对照：

平衡研究因素以外的因素对研究结果的影响，使其与病例组之间进行有比较的研究由果推因的研究：

回顾性，疾病暴露论证强度：

不强，为队列研究或实验性研究提供研究线索和方向，一般不能确定因果关系,二、基本原理与特点,病例对照研究（描述既往疾病与研究因素的相互关系）,队列研究（描述将来疾病与研究因素的相互关系）,三、用途,广泛探索影响因素：

从可疑因素中筛选相关因素深入检验某个或某几个病因假说：

在描述性研究初步形成病因假说的基础上，进一步检验假设研究健康状态等事件发生的影响因素疾病预后因素的研究：

同一疾病不同结局的影响因素临床疗效影响因素的研究：

相同治疗方法不同疗效的影响因素,四、研究类型,非匹配病例对照研究,病例的选择对照的选择是否匹配,频数匹配：

成组匹配个体匹配：

1M,非匹配病例对照研究,病例与对照之间的关系不作限定从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象对照组人数病例组人数,四、研究类型,病例组,对照组,匹配病例对照研究,匹配/配比（matching）要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的对两组进行比较时去除这些因素对研究结果的干扰分类成组匹配/频数匹配个体匹配,四、研究类型,四、研究类型,某些特征,匹配病例对照研究成组匹配/频数匹配,匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致,某些特征,配对,四、研究类型,匹配病例对照研究个体匹配,以个体为单位使病例和对照在某种（某些）因素方面相同或接近,1:

1匹配,某些特征,1:

2,1:

31:

R,四、研究类型,匹配病例对照研究1：

R个体匹配,匹配,定性指标,四、研究类型,匹配,定量指标,四、研究类型,匹配注意事项慎重选择匹配因素可疑病因不作为匹配因素比例一般为1:

1，最多不超过1:

4避免“匹配过度”,匹配的目的提高研究效率控制混杂因素的作用,四、研究类型,例题：

女性乳腺癌危险因素的病例对照研究,第二节研究实例,吸烟与肺癌的关系Doll和Hill在20世纪对吸烟与肺癌的关系进行了研究,研究背景20世纪20年代后，许多国家肺癌的发病率和死亡率均有增长，尤其是工业发达国家的肺癌死亡率增长更为明显。

多数研究认为肺癌死亡率升高的原因与吸烟、吸入污染的空气以及职业性因子有关。

针对上述问题，Doll和Hill采用病例对照研究方法进行了吸烟和肺癌关系的研究,研究对象,病例组,19481952年伦敦20家医院确诊的肺癌病人,对照组,两种对照

（1）其他非呼吸道肿瘤患者

（2）非癌症患者1:

1配对设计与病例同期、统一医院住院，且在年龄、性别、民族、职业等方面一致或接近,吸烟与肺癌的关系,吸烟与肺癌的关系,采用配对资料整理的方法进行统计分析,调查工作由具有四年该中调查研究经验的调查员完成,用统一的调查表，采用相同的方式收集病例和对照的相关信息,资料收集,吸烟与肺癌的关系,吸烟与肺癌的关系,研究结果1.病例组吸烟的比例明显高于对照组，差异有统计学意义，提示吸烟与肺癌有关2.全部研究对象的结果显示，OR=2.97，吸烟者发生肺癌的危险性是不吸烟者的2.97倍3.针对吸烟率较高的男性进一步研究，OR=8.71，且随着吸烟量的增加，肺癌发生的危险性增加，呈正相关研究结论吸烟与肺癌有关，是肺癌发生的危险因素,第三节研究设计与实施,提出病因假设制定研究计划收集资料整理和分析资料并提交研究报告,第三节研究设计与实施,一般步骤,根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设。

如：

影响肺癌的因素吸烟、“二手烟”、空气污染、厨房油烟、家族史等等,具体实施,第三节研究设计与实施,一、提出病因假设,原则广泛探索病因，采用不匹配或频数匹配罕见病采用个体匹配1:

R的匹配法，R值不宜超过4,二、确定研究目的与类型,第三节研究设计与实施,对照的选择是整个研究的关键之一研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。

病例与对照选择的基本原则：

代表性可比性（往往更重要）选择方法,抽样匹配,第三节研究设计与实施,三、确定研究对象,病例的选择选择病例的要求诊断可靠使用金标准选择确诊的新病例,回忆偏倚小代表性好容易合作被调查因素改变少,第三节研究设计与实施,医院住院或门诊的病例,代表性好工作开展比较困难耗费人力物力,社区病例,比较合作资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差,病例的来源,患有所研究疾病且符合研究入选标准,第三节研究设计与实施,对照的选择原则对照必须来自于产生病例的人群意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。

第三节研究设计与实施,成组比较法匹配法,频数匹配个体匹配,对照的形式,匹配因素：

年龄、性别、居住地、出生地、社会经济水平等匹配的因素不宜过多，避免发生“匹配过头”,把患某种疾病的病人作为病例组，不患该病的人作为对照组，比较这两组人群的暴露史,成组设计实例,Herbst等（1977年）报道了食管癌与饮食习惯的研究，病例是从当地医院收集的1972年至1974年的200例男性食管癌病人，对照是按选举号顺序随机抽取的778名当地居民，但只有775人提供了完整的调查数据。

两组对象填写了详细的食物调查表，包括吸烟、各种含酒精饮料和其它食物。

第三节研究设计与实施,匹配设计,为了消除重要的已知混杂因素对研究结果的影响，按病例的混杂因素水平选择1到数例匹配的对照，共同形成一个匹配组。

保证了病例组和对照组在匹配的混杂因素（如婚姻状况和年龄）方面分布一致，避免了混杂因素。

第三节研究设计与实施,匹配设计实例,1976年mack等报道了子宫内膜癌的病例对照研究，病例是从美国洛杉矶退休团体收集的63例新发子宫内膜癌病人，按每个病例的婚姻状况和年龄配取4例对照，对照没有做子宫切除，即仍然处于发癌的风险人群。

第三节研究设计与实施,对照的来源研究的总体人群或抽样人群医院中患有其它疾病的病人亲属、邻居、同事、同学等,第三节研究设计与实施,病例和对照常用的选择方法,四、样本含量估计,有关参数病例组的暴露率（P1）和对照组暴露（P0）估计的该因素暴露的比值比（0R）值把握度1-估计方法公式法查表法软件法注意所估计的样本含量并非绝对精确的数值样本量并非越大越好（样本量过大，影响质量，增加负担、费用）病例组和对照组样本含量相等时效率最高。

举例（略）,第三节研究设计与实施,1.收集内容主要收集一般情况、疾病情况和暴露史3个方面的资料。

一般情况：

姓名、性别、民族、职业等。

疾病情况：

包括发病时间、诊断依据、诊断医院等。

暴露史：

包括是否暴露、暴露时间和剂量等。

五、资料收集,第三节研究设计与实施,2.收集方法包括查阅现有记录资料、访问调查、体检和实验室检查等。

由统一培训的调查员按照专门设计的调查表进行。

暴露的测量要尽量采用客观的定量或半定量方法。

病例组和对照组在调查项目、调查员和调查方式等方面应相同，必要时可采用盲法。

实验室检查或特殊检查项目在方法、仪器、试剂等方面要一致。

第三节研究设计与实施,第四节资料分析,一、资料的整理原始资料的整理原始资料的录入二、资料的分析描述性统计统计性推断,原始资料的录入,EpiData数据库,第四节资料分析,1.描述性统计检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验,均衡性检验,第四节资料分析,描述性统计描述一般特征均衡性检验,第四节资料分析,2、统计性推断成组比较法资料的分析1:

1配对资料的分析混杂因素作用的估计与分层分析,分析暴露于疾病有无统计学关联,第四节资料分析,步骤：

1、均衡性检验2、2检验3、计算OR值4、分层分析与多因素分析5、推断因素与疾病关联,第四节资料分析,病例对照研究资料整理表,病例组的暴露比a/（a+c）/c/（a+c）=a/c,对照组的暴露比b/（b+d）/d/（b+d）=b/d,检验病例组与对照的暴露率有无统计学差异,2检验四格表公式,第四节资料分析,关联强度指标OR的计算病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值,OR的含义：

暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍,第四节资料分析,与RR相似优势比反映暴露者患某种疾病的危险性是无暴露者的倍数。

ORRR当研究疾病的发病率（死亡率）很低（5%）病例对照研究中所选择的研究对象代表性好,第四节资料分析,OR1说明疾病的危险度因暴露而增加，暴露与疾病之间为“正”关联OR1说明疾病的危险度因暴露而减少，暴露与疾病之间为“负”关联OR=1说明疾病的危险度与暴露无关,第四节资料分析,病例对照研究资料分析的基本形式,非匹配或成组设计资料的分析,第四节资料分析,例1.口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）关系的病例对照研究结果,步骤,描述性研究均衡性检验2（卡方）检验,=7.70,20.01

（1）=6.632=7.706.63，则p0.01,暴露与疾病的联系强度OR,=2.204,Var（lnOR）=1/a+1/b+1/c+1/d=0.0826反自然对数exp（1.3218，0.2252）=3.75，1.25,意义：

口服避孕药者患心肌梗死的危险性是不服药的2.204倍，95%的可信范围是在1.263.84之间,第四节资料分析,11配对病例对照研究资料分析,2=（b-c）2/（b+c）,当b+c40时，用校正公式,第四节资料分析,食管癌发病因素的研究中发现，男性吸烟与发病有关的资料,2=11.28,OR=4.33表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍OR95%可信限,第四节资料分析,第五节偏倚及其控制,一、选择性偏倚,1,2,3,4,入院率偏倚,检出症候偏倚,时间效应偏倚,现患病例-新发病例偏倚,第五节偏倚及其控制,1.入院率偏倚：

Berkon偏倚。

由于患某病的人及具有某特征的人住院机会不一样，就可能使与疾病无关的某特征与疾病出现假关联。

控制：

在多个医院选择病例，同时选择医院和社区的对象。

第五节偏倚及其控制,2.现患病例新发病例偏倚：

Neymanbias病例对照研究或横断面研究中，尤其是病死率高的疾病研究对象通常只是那些存活的病例，这些幸存者，可能会改变他们原来的暴露状况，如改变其生活习惯。

由此造成的偏倚就是现患病例新发病例偏倚。

控制：

选用新发病例与队列研究结合起来进行,第五节偏倚及其控制,3、检出症候偏倚：

病人因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，导致过高地估计了暴露程度，而产生的偏倚。

控制：

选择中、晚期病例作为对象。

第五节偏倚及其控制,4、时间效应偏倚：

将处于潜伏期或疾病早期的病人选为对照所造成的偏倚。

控制：

采用敏感的疾病早期检查技术；开展观察期充分长的纵向调查。

第五节偏倚及其控制,二、信息偏倚（informationbias）,回忆偏倚病例对照研究的主要弱点，很难完全避免调查偏倚调查对象调查者,第五节偏倚及其控制,回忆偏倚,病例对照研究主要是调查研究对象既往的暴露情况，由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差。

原因与调查时间和事件发生的时间间隔、事件的重要性、被调查者的构成以及询问技术有关控制选择不易为人们所忘记的重要指标做调查重视问卷的提问方式和调查技术,三、混杂偏倚（confoundingbias）,病例对照研究遇到很多混杂因素不易识别不易确定控制混杂因素作为匹配因素分层分析进行多因素分析（限制）,第五节偏倚及其控制,病例对照研究的优点特别适用于少见病、罕见病的研究省力、省钱、省时间，并易于组织实施还可用于疫苗免疫学效果考核及暴发调查等可同时研究多个因素与某种疾病的联系对研究对象多无损害,第六节优点与局限性,病例对照研究的局限性不适于研究暴露比例很低的因素选择偏倚难以避免暴露与疾病时间先后难以判断，信息真实性差存在回忆偏倚不能测定暴露和非暴露组疾病的率,第六节优点与局限性,实施病例对照研究应注意的问题,假设目的是否清楚？

疾病与暴露变量的定义明确？

病例与对照的来源，诊断方法？

新发病例还是现患病例？

排除标准是否明确？

抽样的方法与样本大小的估计是否恰当？

调查表是否经过试用？

调查表的真实性与可靠性是否经过评估？

资料整理、统计方法及分析内容是否明确？

如何控制或调整偏倚？

结论的真实性如何？

实施病例对照研究应注意的问题,1.病例对照研究（case-controlstudy,casereferencestudy）是分析流行病学最基本、最重要的研究类型之一回顾性从果查因的研究方法，是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素2.病例对照研究的四大要素人群、对照、病例和暴露明确产生病例的人群，从中正确地挑选对照，并正确地收集暴露资料是病例对照研究的精髓,小结,3.对照不必代表所有未患研究疾病的病人，同样也不必代表所有总体人群病例不必代表患有该种疾病的全部病人，也不可能做到这一点4.选择病例原则符合病例的定义，就应当收入病例组，不受其暴露状态的影响，避免产生选择偏倚,小结,5.新发病例比现患病例好回忆暴露及暴露与疾病的时序关系时更明确新发病例与现患病例暴露分布没有差别，也可用现患病例研究先天畸形和某些非致死性慢性疾病，如肥胖、糖尿病等用现患病例死亡病例省时省钱，很快可以提供研究线索,小结,6.正确地选择对照是病例对照研究成败的关键病例的来源决定了对照的来源可比性比代表性更重要7.资料质量的可比性与病例和对照成员之间的可比性一样重要注意两组收集资料时资料质量的可比性，以保证研究的真实性,小结,8.基本分析方法是比较两组暴露比例，计算暴露优势比，估计患病的优势比，在发病率低的情况下估计相对危险度9.对照所患疾病不应与研究的暴露因素有关对照疾病的发病率在暴露的各类别或各水平上都一样病例是新诊断的病例，对照不应是慢性病患者,小结,习题,1.调查者事先知道谁是病例，谁是对照易发生A选择偏倚B信息偏倚C混杂偏倚D信息偏倚和混杂偏倚,2.一项病例对照研究得到如下资料，其OR值为,3.在一项200名病例与200名对照的匹配病例对照研究中，有160名病例与50名对照具有暴露史，其中病例和对照均有暴露史的对子为30对。

据此可计算出其OR值为A12B6.5C3.1E不能计算,练习,某人研究新生儿黄疸的病因，他研究的条件是：

选择100例确诊新生儿黄疸病例和同期同医院确诊没有黄疸的新生儿100例，然后调查产妇的分娩卡片，了解产前及产时各种暴露情况，这种研究方法是A回顾性研究B前瞻性研究C临床随访研究D现况调查研究,习题,2.病例对照研究主要用于探索或验证疾病的病因假设，它的研究对象为A暴露组与非暴露组B试验组与非试验组C患病组与非患该病组D试验组与对照组,习题,3.在病例对照研究中，选择对照的要求是（）A未患病的人B病例来源的人群中未患某病，其他特征与病例组相同C病例来源的人群中未患所研究的疾病，某些可能影响患病的因素与病例组具有可比性的人D未患某病，其他特征与病例组相同,习题,习题,4.在病例对照研究中，匹配是指：

（）A在安排病例和对照组时，使两者的某些特征或变量相一致的方法B在安排病例和对照时，使两者的研究因素相一致的方法C在安排病例和对照时，使两者的所有特征或变量相一致的方法D病例组的研究因素的数量与对照组完全一致,5.在病例对照研究中，匹配的主要目的是：

（）A提高统计效率，控制混杂因素的作用B保证病例组与对照组有相同的样本量C保证病例组与对照组有一致的研究因素D便于选择对照组,6.关于病例对照研究的叙述，下列哪些是正确的？

A比较的是暴露与暴露两组B时间下是回顾性的，是从果求因的C研究结果可靠，可用于验证病因D研究可用成组比较，亦可以采用匹配比较E常用于对工作假设的初步验证,1.一项关于高血压与青光眼关系的病例对照研究中，青光眼病例和对照有高血压者14对，青光眼病例和对照均无高血压者13对，青光眼病例有高血压，对照无高压者28对，青光眼病例无高血压，对照有高血压者8对。

请回答:

（1）高血压与青光眼的发生有无统计学联系？

（2）如果有统计学联系，高血压患者发生青光眼的危险性是无高血压人的几倍？

习题,

（1）b+c40,所以用校正公式2=（28-8-1）/（28+8）=10.030.01

（1）=6.63故p0.01，说明高血压与青光眼的发生有统计学联系

（2）OR=28/8=3.5高血压病患者发生青光眼的危险性是无高血压的者的3.5倍。

2.一项关于放射线照射与白血病关系的病例对照研究得知,白血病患者和对照均有放射线照射者10对,白血病患者和对照均无放射线照射者20对,白血病患者有放射线照射,对照无放射线照射者15对,白血病患者无放射线照射,对照有放射线照射者5对.请计算2值、O值并作解释。

习题,2=4.05,P0.05,放射线照射与白血病的关联在=0.05水平上有统计学意义。

OR=3,放射线照射者发生白血病的危险是未用放射线照射者的3倍。

3.在检验雌激素可能对肺癌危险度产生影响的病例对照研究中，选择了93例肺癌病人和93例对照进行11配对，在所调查的女性月经和生育史因素中，初潮年龄与肺癌关系如下表：

习题,请对此资料：

（1）作假设检验（计算2值，判断p值）

（2）求OR值（3）计算结果说明了什么？

（1）2=（b-c-1）2/（b+c）=（6-26-1）/（6+26）=11.28220.05

（1）P0.05，表明初潮年龄与肺癌有统计学关联

（2）OR=c/b=26/6=4.33（3）表明初潮年龄17岁者患肺癌的危险性是初潮年龄17岁者的4.33倍,4.戴口罩与SARS感染1：

1配对病例对照研究资料分析,95%的可信范围是在0.130.94之间,结果表明，医务人员进入病区戴口罩与SARS感染有关，戴口罩是防止SARS院内感染的保护因素。

5.研究男、女吸烟与不吸烟对肺癌的影响，将表中资料按是否吸烟整理成四格表形式计算2、OR、OR的95%CI说明各指标的含义？

表1成组病例对照研究资料的整理表,20.05

（1）=3.84,本例2=14.483.84，则P0.05结论为拒绝无效假设，即两组暴露率在统计学上有显著性差异。

OR=ad/bc,OR95%CI=,OR=ad/bc=2.89说明吸烟组患肺癌的危险性为不吸烟组的2.89倍OR95%CI=（1.661、5.030），可信区间中不包括1.0，即可认为该OR值在0.05水平上有显著性。

该计算结果能否说明吸烟与肺癌之间的真实联系程度？

为什么？

该计算结果不可以说明吸烟与肺癌之间的真实联系程度，可能有混杂存在。

（二）分层资料分析结果,表2按性别分层的结果,OR1=2.81，说明男性中吸烟者患肺癌的危险性为不吸烟男性的2.81倍.OR2=3.12，说明女性中吸烟者患肺癌的危险性为不吸烟女性的3.12倍。

OR95%CI=（1.67、5.04），可信区间不包括1.0，即可认为OR值在0.05水平有显著性差异。

按性别分层后，计算总OR值，即ORM-H=2.92。

分层前OR值为2.89，表明年龄是混杂因素，但混杂作用不大。

6.有人曾对口服避孕药与血栓栓塞症的关系进行研究，共观察病例175例，对照175例。

在住院前一个月内，67例病例及23例对照曾服用过避孕药。

在配对的175个对子中，双方均服用避孕药者有10对。

仅病例服避孕药者有57对，仅对照服避孕药者有13对，双方均未服用避孕药者有95对。

试用分组及配对两种方法来估计其相对危险度。

（要求列表计算）,

（1）OR=4.10,

（2）OR=4.38,（3）口服避孕药者发生血栓栓塞症的危险性是未服避孕药者4.10或4.38倍。

7.一项关于出生体重与新生儿死亡之间的病例对照研究，得到以下结果。

新生儿死亡与出生体重的关系,计算相应指标，并对结果进行解释。

（1）2=（100990-10900）22000/110189010001000=77.92P0.05说明出生体重与新生儿死亡的发生之间有关联

（2）OR=100990/10900=11说明低出身体重者发生新生儿死亡的危险是正常出生体重者的11倍,Thanks,