喹诺酮类等其他抗菌药物的作用特点和注意事项教学内容.docx

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喹诺酮类等其他抗菌药物的作用特点和注意事项教学内容

喹诺酮类等其他抗菌药物的作用特点和注意事项

喹诺酮类等其他抗菌药物的作用特点和注意事项

北京大学第三医院胡永芳

一、喹诺酮类、大环内酯类抗菌药物的作用及特点

（一）喹诺酮分类及特征

按照化学结构分类，喹诺酮类的药物主要包括左氧氟沙星、莫西沙星和环丙沙星，这是这节课主要讲到的内容。

其他类的抗菌药物，主要讲大环内酯类的抗菌药物阿奇霉素。

可以看到喹诺酮类的抗菌药物，从上个世纪60年代开始出现了萘啶酸，它只具备有抗阴性抗菌的效力，对肠杆菌科的细菌非常敏感，因为它的毒性很大，只用于泌尿系统感染，目前第一代抗菌药物萘啶酸已经在临床不使用。

第二代抗菌药物，上个世纪70年代出现的吡哌酸，同样也就是革兰氏阴性抗菌活性增强，也主要用于尿道和痢疾,现在使用的量已很少了。

第三代类的抗菌药物是在上个世纪80年到90年代出现得，比如诺氟沙星、环丙沙星和左氧氟沙星。

它对革兰氏阴性杆菌的作用是强的，对阳性球菌也有一定作用，比如说呼吸喹诺酮，它可以用于社区和院内的肺炎的治疗，以及泌尿生殖道感染的治疗，还有消化道系统感染的治疗。

到这个世纪新出的第四代的喹诺酮类药物莫西沙星，它在原来的基础上增强了对阳性球菌的作用，以非典型病原体和厌氧菌的抗菌活性，它的抗菌谱更广泛、更全面。

看一下不同的喹诺酮类的分类，刚才大概说了一下，对于第一代说到的萘啶酸，第二代有氧氟沙星、吡哌酸和氟洛沙星，到第三代司帕沙星、环丙沙星和帕珠沙星，到第四代的曲伐沙星、莫西沙星和加替沙星。

不同代的喹诺酮类药物它的抗菌药谱已经达到抗阴性杆菌的作用，变化不大，但是抗阳性球菌的作用是一定增加的。

而对于非典型病原体像第三代的喹诺酮类的药物，还有第四代的喹诺酮类药物，对非典型病原体作用是增加的。

同时也增加了厌氧菌的作用，它的抗菌谱增加了，所以它对于不同部位的感染的应用范围也增加了，比如说像第一代的萘啶酸只应用于泌尿系统感染，而对于第二代它可以用于肠道以及尿道的系统感染，而对于第三代、第四代它可以用于各系统感染的治疗。

看一下喹诺酮类、大环内酯类它们具体的抗菌谱是什么样的？

对于革兰氏阳性菌，可以看到左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星，它都有很强的抗菌作用。

那对于表皮葡萄球菌也有比较强的抗菌作用。

但对环丙沙星来说，它的抗肺炎链球菌和链球菌的作用要弱于左氧氟沙星和莫西沙星。

而对于粪肠球菌头孢类的抗菌药物是耐药的，而对于左氧氟沙星和莫西沙星，它有一定的抗菌作用，而且抗菌活性比较强，而环丙沙星这方面研究不详尽。

同样对于阿奇霉素它只有抗阳性的金黄色葡萄球菌的作用，对肺炎链球菌也有一定的抗菌作用，对粪肠球菌是同样耐药的，对表皮葡萄球菌阿奇霉素也是无效的。

看特别要注意，从这张图中可以看到，对于莫西沙星来说，它对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和凝固每阴性的葡萄球菌，它也有30%以上的敏感性。

而对于革兰氏阴性抗菌以及常见的肺炎克雷伯、大肠埃希、流感嗜血杆菌，左氧氟沙星、莫西沙星和环丙沙星都有很强的抗菌活性。

而对于阿奇霉素它仅对流感嗜血杆菌有一定的抗菌作用，而对于大肠埃希和肺炎克雷伯是无效的。

再看一下喹诺酮类药物和大环内酯类阿奇霉素对革兰氏阴性杆菌的作用是什么样子的？

对于铜绿假单、环丙沙星是首选的药物，左氧氟沙星和莫西沙星尽管提到的研究有所表明，指南里边提示它的敏感率只有30%以上，所以对于铜绿假单首选的喹诺酮类药物是环丙沙星，而对于嗜麦芽假单，这几种药物都是同样耐药的。

对于ESBL，变形杆菌，不动杆菌三种抗菌药物都是相同的。

而对于军团菌、肺炎支原体、支原体，左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星也都有相同的作用。

阿奇霉素对铜绿假单、嗜麦芽、阴性杆菌是有效的，而对于非典型支原体是有效的。

对于厌氧菌里边、脆弱拟杆菌，仅有莫西沙星是有效的。

（二）喹诺酮类抗菌作用特点

对一些耐药的细菌喹诺酮类药物作用是怎样的？

在医院获得的或者现在社区也可以获得耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

2004年的研究结果表明，莫西沙星对MRSA的敏感率是70.8%，而左氧氟沙星是50%。

相对于头孢曲松、头孢克洛来说，莫西沙星对MRSA有一定的抗菌作用。

再看一下对ESBL阳性的肺炎克雷伯杆菌它的作用什么样子的？

莫西沙星它的MIC值是0.125，加替沙星是0.25，左氧氟沙星是0.5，而对于头孢曲松是16。

对肺炎克雷伯杆菌可以看到，莫西沙星为88%的敏感率，左氧氟沙星有80%的敏感率。

对于阴沟肠杆菌它们的作用是怎么样？

同样2004年的研究也表明莫西沙星和左氧氟沙星对阴沟肠杆菌的敏感率都超过了70%，也就是在80%左右。

而曲松和他啶的敏感率是低于70%的。

所以对于阴沟肠杆菌，按照2004年的研究是可以选择莫西沙星和左氧氟沙星的。

那同样在临床上经常会碰到鲍曼不动杆菌，鲍曼不动杆菌是重症病房，长期手术的病人，呼吸机相关肺炎常见的一个致病菌。

看一下鲍曼不动杆菌的研究结果，可以看到，对于鲍曼不动杆菌来说，莫西沙星它有69.2%的敏感性，而对于常用的抗菌药物头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦，这样在酶抑制剂里的抗菌药物相比来说，目前来说，莫西沙星对鲍曼不动杆菌的敏感率是69.2%。

可以根据这个研究，在经验性治疗鲍曼不动杆菌的时候，可以考虑选择莫西沙星。

同样对于重症病房见到的嗜麦芽窄食假单胞，研究同样提示，莫西沙星、加替沙星和左氧氟沙星相对于头孢类的抗菌药物头孢他啶和头孢哌酮/舒巴坦相比，不但是它们的MIC值，还有敏感率是远远大于头孢类的抗菌药物的。

也就是说，在培养出来嗜麦芽窄食假单胞这样的细菌的时候，可以考虑选择喹诺酮类的抗菌药物。

对于非典型病原体，可以看一下莫西沙星、左氧氟沙星、阿奇霉素，对史肺军团菌、肺炎衣原体和肺炎支原体它们的MIC值，可以看到，相对于莫西沙星、左氧氟沙星来说，莫西沙星对于这组非典型病原体、支原体、军团菌、衣原体的抗菌活性，可能是要大于左氧氟沙星和阿奇霉素的。

再看一下喹诺酮类的药物莫西沙星消除的特点。

莫西沙星52%是经过肝脏代谢形成不同的代谢产物，有一部分经过粪便排除。

45%的是要通过肾脏清除的。

所以对于肾功能不全的患者无需调整莫西沙星的用药的剂量。

而对于轻、中度肝损害的患者也无需调整。

对于肾损害的患者，肌酐清除率小于30ml/min的患者也无需调整剂量。

看到一些文献里边也是说，在肌酐清除率小于10ml/min的患者，莫西沙星也是不需要调整剂量的。

但是对于这样一些患者在使用莫西沙星的，它会不会有一些新的肾脏的蓄积，会不会增加它的肝脏的毒性，增加它的免疫机体的反应，还有待于继续的研究。

（三）喹诺酮类应用注意事项

喹诺酮类的药物在应用的时候一定要注意，喹诺酮类的药物不可以用于18岁以下的人群，而且妊娠期及哺乳期患者是避免使用的，如果哺乳期的妇女必须使用的时候一定要停止哺乳，在使用期间要停止哺乳，而且在使用后一周内也是禁止哺乳的。

对一些制酸剂和含金属离子的药物，比如镁、铝和钙避免喹诺酮类的药物同时使用的，这样会影响到喹诺酮类药物的吸收。

对于肾功能不全的患者是不是所有的喹诺酮类的药物都要调整剂量？

说答案是否定的。

而对于喹诺酮类药物在使用过程中，还要注意中枢神经系统的不良反应，比如说癫痫、感觉异常、神志改变、视力异常以及幻觉等等。

还有一些皮肤的光敏反应，同时它还有一个肌腱断裂，还有QT间期延长的心脏的毒性，所以在使用的时候要注意它的这些不良反应。

二、特殊患者的使用

对于肾功能不全的患者，如何来使用抗菌药物？

首先在临床上患者的血清肌酐水平，估算患者的肾小球滤过率或者肌酐清除率。

然后根据药物的清除的特点来确定是否需要调整给药的方案。

再依据肾小球滤过率和肌酐清除率，以及一些肾衰的处方手册，或者一些药代动力学的参数的算法来拟定一个最佳的治疗方案。

然后根据这个方案监测它的肾功能，监测治疗的疗效，来评判治疗方案。

肾功能不全的患者调整给药方案的一个基本的原则是什么？

就是说也就是肾功能小于正常人70%的这样的病人是需要调整给药方案的。

也就是说，它的肾小球滤过率或者肌酐清除率小于50ml/min是需要调整剂量的。

有的药品是在60ml/min。

通常不管指南还是肾衰处方手册，都是要求在50ml/min以下才可以调整剂量的。

还有一个原型药物肾排泄的分数要大于60%，也就是说60%以上的药物是通过肾脏清除的，才调整它的给药方案。

大家一定要注意到，因为有时候在说明书里边看到它的药物经过肾脏排泄的一个数值它是一个定值。

大家都知道研究的数字来源于更多的人群，它应该是有一个范围的，所以说药物原型药物肾排泄的分数大于60%，只是一个界线。

有的肾清除百分数55%或者更低一点，可能也需要调整剂量的。

如何调整？

这里有两种办法：

第一个是减少用药的剂量。

第二个是剂量不变的情况下延长它的给药间隔。

左氧氟沙星文献报67-87%是通过肾脏清除的。

肾功能正常的患者它的半衰期是4-8个小时，而肾功能异常的时候它是76个小时。

左氧氟沙星的血浆蛋白结合率相当高是24-38%。

表观分布容积是1.1-1.5。

在通常情况下，左氧氟沙星是一个浓度依赖性的抗菌药物，每天的给药次数是1次，它的给药剂量通常在国内是500mg，在国外可能有750mg的剂量。

对于这样一个浓度依赖性的抗菌药物，当肾小球滤过率大于50%的时候，认为是不需要调整剂量的，但是如果肾小球滤过率在10-50%之间，要延长它的给药间隔，因为它是一个浓度依赖性的抗菌药物剂量不变，要延长它的给药间隔。

因为肾小球滤过率异常的情况下，它的半衰期是要延长的，也就是说它从体内清除的量是会减少的，时间也会延长的。

如果对于肾小球滤过率小于10ml/min，不仅要减少它的给药的剂量，还要延长它的给药间隔。

对于莫西沙星它的肾清除百分数只有50%，在正常情况下它的半衰期是12，对于肾功能不全的患者还没有研究的数据。

那它的血浆蛋白结合率是45%，但它的表观分布容积要21L/kg，在正常情况下，它的给药剂量是400mg，每天给药1次。

那对于环丙沙星50-70%是通过肾脏清除的。

在正常肾功能的情况下，它的半衰期是3-6个小时，而异常的情况下它的半衰期是6-9个小时。

同样，它的血浆蛋白结合率只有20-40%，而表观分布容积也比较小是2.5L/kg。

在正常的情况下，环丙沙星是每天给药2次，每次400mg。

在肾功能异常的情况下需要减少它的给药剂量，对于10-50的肾小球滤过率的这样一个水平，它的剂量减小到50-75%，而小于10的肾小球滤过率水平，它的给药剂量减少50%。

也就是说200mgq12这样一个给药剂量。

同样对于阿奇霉素，它的肾清除百分数只有6-12%，也就是说很少部分是通过肾脏清除的。

在正常情况下，都知道阿奇霉素的半衰期比较长，10-60个小时。

对于肾功能异常的情况下它的研究数据还不明确。

它的血浆蛋白结合率是8-50%，表观分布容积也比较高是18L/kg，通常给药的剂量是每天给药1次，每次250-500mg，最常用的是500mg的给药剂量，只有10%以上的药物是通过肾脏清除的。

所以对于阿奇霉素肾功能不全的患者是不需要调整剂量的，既使是严重的肾功能不全的患者也不需要调整剂量。

不同的肌酐清除率的患者需不需要调整剂量？

对于血液透析的患者或者做骨膜透析的患者，莫西沙星不需要调整剂量。

而对于左氧氟沙星，它的初始剂量是500mg，不管口服或者静脉给药。

维持是48小时给药1次。

对于血液透析同样也要减少它的给药剂量。

加替沙星也要减少剂量。

肌酐清除率是在10-20之间，左氧氟沙星就要调整剂量，250mg/48h给药1次。

如果肌酐清除率是在20-50之间，它的给药是250mg/24h，与肾衰处方手册的调整剂量是不一致的。

一定要根据不同的方案来观察病人的疗效和安全性，来决定不同的患者最佳的一个给药方案。

那对于肝功能不全的患者如何使用抗菌药物？

主要由肝脏清除的药物，肝功能不全的时候清除也会明显的减少，但并无明显的毒性反应发生的情况下，可以正常的应用，但需要谨慎，必要时要减少它的给药量，治疗过程中要严密监测患者的肝功能。

药物主要经肝脏或者有相当量的经肝脏清除或者代谢，肝功能不全的时候清除减少，并可导致毒性反应发生，肝功能不全的患者应该避免使用这个药物。

如果说药物是经过肝、肾两条清除途径清除的，肝功能不全的患者药物清除会减少，血药浓度升高，同时有肾功能不全的患者血药浓度升高的就明显一点，但药物本身的毒性不大的情况下。

严重的肝病患者，尤其肝、肾功能同时不全的患者在使用这个药物的时候，要注意减少药量。

比如说肝、肾两条途径排出的头孢曲松和头孢哌酮就要注意一下。

对于肝功能严重肝功能损伤的病人，在必须要使用的情况下才可以使用，而且要密切观察患者的肝功能。

对于肾脏清除的药物，肝功能不全的患者是不需要调整剂量的。

这是肝功能不全患者使用药物的一个基本原则。

转氨酶升高但是没有明显肝功能不全的临床表现的时候，你比如说肝功能一个轻度升高，没有超过正常，比如碱性磷酸酶水平没有超过正常值的2倍，也就是说没有超过260，或者氨基转氨酶的水平没有超过80。

在这种情况下，可以密切监测肝功能的基础上继续使用药物，让转氨酶的水平超过3倍以上，出现了肝功能不全的一个临床表现的时候，一定要权衡利弊，最好是停药，同时要密切监测肝功能，使一些保肝的药物。

肝功能不全，尤其是Child-Pugh的评分在C级的时候，有的药物是需要调整剂量，有的药物研究数据不是特别明确，要根据病人的临床的表现和病人感染的严重的程度，来确定选择药物的最佳方案。

对于不同喹诺酮类的药物它的组织的分布是怎么一个区别？

异帕米星、左氧氟沙星它的肺细胞衬液的浓度是有差异的。

左氧氟沙星在肺细胞衬液浓度和血清浓度是相同的。

而异帕米星在肺组织，也就是肺细胞上皮衬液的浓度是要低于它在血清中的浓度的。

对于红霉素，阿米卡星，氨基糖苷类的药物，它们同样在肺细胞衬液的浓度是要低于血清浓度的。

三、PK/PD

喹诺酮类药物是属于浓度依赖性的抗菌药物。

浓度依赖性的抗菌药物是随着药物浓度的增加抗菌活性是增加的。

临床用药的目标是要Cmax>MIC的时间越大，它的抗菌活性越强。

刚才说道了氨基糖苷和喹诺酮类都属于浓度依赖性的抗菌药物。

左氧氟沙星疗效与PK/PD的相关性。

这是在134名呼吸道感染合并泌尿系统感染的患者中做的一个研究。

左氧氟沙星的给药剂量是每天给药1次，每次500mg，用药的疗程是5-14天。

疗效评价的指标是细菌清除的失败率。

可以看到在AUC/MIC值<25的情况下，其中清除的失败率是43%，也就是它的Cmax/MIC值小于3的情况下，但如果说AUC/MIC值是在25-100之间，Camx大于10的情况下，它的细菌清除的失败率是11.5%，也就是成功率是90%以上。

同样对于ACU/MIC值大于100，Camx/MIC值大于10的情况下，它的细菌清除失败率为1%，也就是99%的细菌清除是成功的。

所以通过这个研究可以看到Cmax/MIC值大于10的情况下，左氧氟沙星的疗效是明显提高了。

喹诺酮类的药物和其他的药物在临床使用时候会不会发生严重的相互作用？

莫西沙星与茶碱，抗凝药物华法林，非甾体类抗炎药以及抗心衰的地高辛没有明显的相互作用。

与铁剂和致酸剂在同时使用的时候，要间隔2小时的使用时间。

左氧氟沙星，与华法林和格列本脲降糖药合用的时候，要注意监测凝血酶原时间和血糖的浓度。

加替沙星可以引起血糖的紊乱。

而且跟地高辛联合使用，可以出现中毒的症状，要监测它的凝血酶原时间和血糖的水平。

尤其是对于糖尿病的病人是不宜选择加替沙星。

看一下喹诺酮类的药物它在临床使用的时候它的安全性方面怎么样？

在195例和199例使用左氧氟沙星和莫西沙星的不良反应里边最常见的是腹泻。

在莫西沙星组是5.6%，而在左氧氟沙星组是5%，所以胃肠道反应两组是一样的。

在抗菌药物使用的过程中会出现菌群的紊乱，会出现口腔念珠菌或者腹泻。

在莫西沙星和左氧氟沙星使用过程中，它俩出现口腔念珠菌病的发生率是在3.6%左右。

心脏事件，莫西沙星的心脏事件在195里患者中它的发生率是1.0%，而左氧氟沙星是3.5%。

胃肠道的恶心、呕吐的事件，两组没有明显的差别。

对于抗菌药物在使用的过程中，可能会出现菌群的紊乱，甚至可能会出现难辨梭状芽胞杆菌出现的伪膜性肠炎，结肠炎，这两种的发生率，莫西沙星是0.5%，而左氧氟沙星是3%。

喹诺酮类抗菌药物的作用特点和注意事项，大家学习到这里。

总结一下，喹诺酮类药物它主要，比如左氧氟沙星和环丙沙星它主要适用，环丙沙星它主要适用于铜绿假单胞感染引起的，而对于左氧氟沙星和莫西沙星这些喹诺酮类的药物，它已经广泛用于社区获得型肺炎的治疗，以及院内肺炎的治疗。

莫西沙星不仅对军团菌、衣原体、支原体的非典型致病菌有一定的抗菌作用，同时它对厌氧菌也有很好的抗菌作用。