第八讲性别决定基因鉴定及性染色体进化.docx
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第八讲性别决定基因鉴定及性染色体进化
第二十章 性别决定基因鉴定及性染色体进化
性别决定机制的探讨一直是生命科学研究中最具吸引力和最热门领域之一。
对两性生物而言，性别与分化是个体正常发育和自下而上不可缺少的一环，也是种族得以繁衍延续的物质基础。
自古以来有很多关于性别决定的稀奇古怪的说法，随着科学技术的发展，人们认识到雌性和雄性个体在形态、生理和行为的许多特征及基因产物上才有很大的差异，然而它们在遗传信息上绝大部分是一致的，这就更引起了人们的兴趣，去揭示其中的奥秘。
至今，对性别决定机制的研究已经形成了由遗传学、发育生物学、分子生物学及进化等多学科交叉的前沿研究领域。
性别发育是一个多基因调控的复杂的分化事件，是对两套可轮换的遗传程序之一的精确决定和执行，而其分子机制及其多样性使得性别决定机制的研究成为有关胚胎发育过程中分子调节开关如何起作用的一个丰富的信息源泉。
发育生物学家的目标是追溯出性别决定和分化的基因通路，并以性别决定机制作为一种模式去理解发育的各个过程。
同时，研究人员也致力于研究在大脑中是如何导致产生特殊的性行为，以及在不同的生物中，进化是如何产生截然不同的机制而最终获得相同的结果。
在无脊椎动物中，研究人员以果蝇和线虫为实验对象，已接近实现这个目标，可绘制出详细的信号转导过程，其研究领先于脊椎动物；在低等脊椎动物中，性染色体的分化程度较低，而且其性别决定受环境的影响较大，研究人员在此领域一直没有获得突破性进展；在哺乳动物中，已经克隆了一些调控性别决定和分化的基因，追溯出性别分化早期的一部分信号通路，并先后提出了一系列模型来解释哺乳动物的性别决定机制。
由于线虫和果蝇决定性别分化的基因完全不同，哺乳动物又具有不相关的第三套基因，这使得研究人员无法应用从简单生物中所获得的信息来指导对高等生物的研究。
因此，脊椎动物性别决定基因及其作用机制的研究主要依赖于本身的研究系统。
第一节 哺乳动物的性别决定
一、性别决定基因的鉴定
20世纪50年代确立了哺乳动物性别决定的两条规律：
第一，性腺的分化决定了性别的分化，这条规律是通过一系列胎兔阉割实验确立的；第二，Y染色体决定雄性，这条规律是在发现性逆转病人的基础上确立的。
哺乳动物性别决定基因的鉴定主要也是来自于对性反转动物的研究。
现在已经发现的性别决定基因见图20－1。
二、性别决定和分化的信号转导途径
人类性别分化始于胚胎发育第4周，生殖嵴发育成包括皮质和髓质的未分化性腺。
男性由髓质分化成睾丸，而皮质萎缩；女性由皮质分化成卵巢，而髓质萎缩。
内生殖器起源于中肾管和副中肾管。
男胚中肾管分化成精巢、输精管和副睾，副中肾管退化；女胚副中肾管发育成输卵管、子宫和阴道的前1/3部分，中肾管退化。
（图20－2）（20－3）中B图认为单拷贝的流行性DSS能在正常的XX雌性中阻碍雄性发育途径，A图中XY雄性同受到SRY基因的作用失活。
二、果蝇的染色体性别决定
一、果蝇体细胞性别决定
20世纪初，一系列遗传学实验结果导致了“果蝇的性别由X染色体和常染色体数目比率决定（X：
A）”这一重要概念的确定，即X:
A比值形成了最初的个体性别决定信号。
在果蝇和大多数昆虫中，可以获得雌雄肉体嵌合体，为研究X染色体和性别间的联系提供了一个完美的典范。
对这些雌雄嵌合体的研究发现，Y染色体在果蝇性别决定中无任何作用，仅是雄性可育的一个必需因素，在精子形成过程中被激活。
由X:
A信号启动的果蝇性别决定包括3个不同的性别分化过程：
一是体细胞的性别分化；二是生殖细胞的性别决定；三是剂量补偿。
这三个过程有着各自的调控体系。
具体见图20－4。
二、体细胞的剂量补偿
果蝇的体细胞存在类似哺乳动物的剂量补偿问题。
哺乳动物是通过雌性胚胎体细胞中2条X染色体之一的随机失活来完成这一平衡过程的，但是果蝇体细胞的2条X染色体是同时被激活的，因此，它的剂量补偿可以通过降低雌性中X连锁基因活性的负调控来实现，也可以通过提高雄性X连锁基因活性的正调控来实现，那么究竟是那一种剂量补偿方式呢？
X:
A比例不仅启动果蝇体细胞性别决定，也是体细胞剂量补偿的起始信号。
性致死Sxl基因，作为果蝇性别决定的枢纽，也是这一过程的开关调控者。
但是在随后起作用的是另一套独立的调控基因，即被全称为msls的4个基因。
在雌性体细胞中，msls突变无任何效应，表明雌性个体不需这些基因的产物。
但对雄性来，msls发生突变，雄性X连锁基因的活性水平则低于正常值，此雄性突变体在幼虫晚期和蛹早期死亡。
这些结果表明剂量补偿是通过提高雄性X连锁基因的活性的正调控过程来完成的。
在雌性中，X：
A之比为1，Sxl基因被激活，从而msls基因则处于非活性状态，X连锁基因以基础水平转录；而在雄性中，缺乏有功能的SXL蛋白，msls基因被激活，使X染色体高水平转录。
第三节 线虫的性别决定
线虫通常有两种性别表型：
雌雄同体和雄性。
大多数个体为雌雄同体，同时具有精巢和卵巢。
在幼虫期，产生精子并储存在生殖道中，而成虫产生卵子，当卵子进入子宫时就被储存的精子所受精。
线虫的自体受精则产生更多的雌雄同体个体，仅有0.2%的后代为雄性。
雄性个体能与雌雄同体个体交配，因其产生的精子比雌雄同体产生的内源性精子更具竞争力，这样交配产生的后代有高达50%的雄性个体。
在线虫中，XX为雌雄同体，XO为雄性。
与果蝇一样，性别由X染色体和常染色体的比值所决定。
具体见图20－6。
图20－7是假设的线虫性别决定基因相互作用简图。
第四节 鱼类的雌雄同体和性逆转
在蠕虫和昆虫中雌雄同体是不常见的，在脊椎动物中就更罕见了。
在鸟类和哺乳类，雌雄同体是病态的且不育。
脊椎动物中大多数雌雄同体动物存在于鱼类，并分为三种类型，一种为雌雄同熟；一种为雌性先熟；一种为雄性先熟。
在鱼类中还存在着性逆转现象。
识别性逆转的最有力的手段是直接观察已确定的个体，如起始为雄性，后来转变为产卵的雌性。
当雌雄个体在外部形态和颜色上有明显差异时，就提供了性逆转的可信的证据。
另一个用于鉴定性逆转的手段是通过对确定性别的个体进行系统的活性组织检查。
如精巢中存在卵巢腔是性逆转的有力证据。
在实验室中常利用社会系统改变导致性逆转的研究方法来判断一个种类的性逆转，或分析引起性逆转的社会原因，如许多珊瑚礁鱼类可在实验室中建立雌雄比为1：
1（单配组）体系和多配组体系。
早在40多年前，就有了个体大小决定性逆转的说法，至今仍有人坚持，但并没有实验证据表明在恒定的条件下个体达到某个特殊年龄和大小时就发生性逆转。
然而，野外和实验室 观察表明，有17种原性逆转是由社会因素或行为因素引起的，但这观点并不适用于所有种类。
性逆转发生以后，其配子细胞可能有2个来源。
第一，在原始性别发育期间，有一个静止的2种生殖细胞的潜在库。
性逆转时，潜在库就开始产生适宜的生殖细胞。
第二，在早期发育中可能产生了2套分化的细胞，这2种细胞在第一成体性别期间一直保持着，当第二套分化的细胞扩散到整个性腺时，就发生性逆转。
无论是第一种情况的快速分化和增殖，还是第二种情况的已分化细胞的简单增殖，都可以由外界因素对配子细胞施加影响而诱导产生。
单性物种始终是性别进化研究争论的焦点之一。
绝大多数哺乳类和鸟类等高等脊椎动物行有性生殖，而爬行类和鱼类等低等脊椎动物中，行有性生殖或无性生殖，但不会同时具备2种生殖方式。
而银鲫却同时具备两种生殖方式，即雌核发和两性生殖。
当用异源精子与银鲫卵子受精时，精核不解凝，呈凝固状态，仅刺激银鲫雌核的发育，所获后代全为雌性，此过程为典型的雌核发育。
单用同源精子银鲫卵子受精时，进入的精核可解凝成雄性原核，而且雄性原核可与雌性原核结合，所获得的后代中有一定的雄性个体，这个过程类似于两性生殖。
银鲫的这些特性使得其在脊椎动物进化过程中位于单和两性的过渡阶段，它将有助于解答银鲫进化生物学上的许多问题，如非必需基因、性别的起源与进化和遗传重组等。
第五节 环境因子与性别决定
在低等脊椎动物中，性别决定与分化受环境因素的影响较大，这些因素有温度、光照、PH值、离子强度、食物供给、外源激素及动物群体行为等。
银鱼属的性别决定，在其幼虫完全变态之前的发育时期，受到遗传和依赖温度的环境因子的调控，且不同母本的后代的性比率差异显著，对温度的反应也不相同，这意味着雌雄异体的鱼的性比率可能受到环境因子的影响。
采用药饵投喂或浸浴幼鱼的方法，可利用性激素诱导改变鱼类的生理性别，现已在金鱼、罗非鱼、鲤鱼等鱼类中获得成功。
而在碱性水中孵化的有些鱼类，其性别比率强烈地偏向雄性，而在酸性的水中，偏向雄性。
孵化温度可以决定某些爬行动物的性别，在大多数龟和鳄鱼中，受精卵发育的一段特定时期，温度是性别分化的决定因子，而且温度的微小改变也会引起性率的剧烈改变。
通常，卵在低温（22-27℃）下孵化，产生一种性别，而在较高温度（30℃）下孵化则产生另一性别的后代。
同一批卵仅在一非常狭窄的温度范围内孵化呆同时产生雌雄2种后代。
判定决定性别分化的发育时期可以通过将卵在产生雄性的温度下培育一段时间再转入产生雌性的温度下培育的方法来研究。
如密西西比鳄的性别决定。
研究表明，在孵化的7－24天的是性别分化的决定时期。
卵在30℃或更低温度下孵化产生雌性鳄鱼，而在34℃或更高的温度时则全产生雄性后代。
而且，当其巢建筑在土堤上（接近34℃）产生雄性后代；建筑在湿沼泽地（接近30℃）产生雌性后代。
一种蠕虫的性别决定依赖于其幼虫的生长环境。
雌性是附着在海洋岩石上的生物，长大约10cm，具有一个可延伸至1m长的吻突。
吻突具有2个功能，一是将食物从岩石上扫入其消化道中，二是将幼虫产在吻突上，并由此进入雌性口中，迁移至子宫，长成1－3mm长的雄性。
因此，当幼虫附着在岩石表面，发育为雌性；但当相同的幼虫附着在雌性的吻突上，则发育成雄性。
雄性个体终生生活在雌性个体向上，为其卵授精。
当幼虫在无雌性成虫的环境中培养，大约90%幼虫发育成雌性；而当这些幼虫在有雌性成虫时，70%的个体附着在吻突上，发育为雄性结构。
幼虫雄性分子研究可以通过抽提雌性的吻突来进行。
当幼虫在无雌性成虫的正常海水中发育，大多数个体发育成雌性。
当在含有吻突组织抽提液的海水中生长时，大多数个体发育成雄性或间性体。
因此，环境因子是决定某些低等脊椎动物性别的关键。
在这些动物中，雌性和雄性在遗传上并没有区别，环境信号启动基因的表达不同，从而影响动物的性别。
第六节 性别及性染色体的进化
一、调控性别的遗传途径及其进化
在动物界，存在有性生殖和无性生殖两种主要的生殖方式。
绝大部分动物行有性生殖，但有性生殖似乎得不偿失。
对生物而言，性别常常意味着需要花大量的精力去寻找配偶，并与之交配；对细胞而言，雌雄基因组必须重组，并不能发生任何重大错误；配子发生和谐的融合，而且维持种间障碍。
对每一步而言，为了使整个种获利，不同性别的利益冲突必须精确地协商解决。
有性生殖占主导地位，这促使研究人员去探讨性别能提供什么样的进化优势。
关于这个问题的争论依然很激烈，主要集中在2个问题上：
第一，为什么最初进化出性别？
为什么性别在自然界普遍存在？
第二，这些复杂的性别系统是如何进化而来的？
在20世纪的前半叶，细胞遗传学的研究表明，性染色体在动物种间，甚至非常相近种间的存在着变异，这意味着性染色体进化较快。
而且，此后的遗传学研究表明，即使在一些染色体明显相同的种间，性别决定机制也显著不同，这就进一步加宽了性别决定机制潜在的变异性，甚至鉴定出了性别决定机制在种内的差异。
二、性别决定发生改变的节律
在许多理论和实验去研究性别决定突变是如何固定在自然种群中的。
从这些研究中可以得出3个结论。
第一，不是所有的改变都是平等的。
每一种改变的频率高度依赖性别决定的遗传结构基础。
第二，在许多种中，最初的性别决定机制与性别的二态性紧密联系在一起，而这种二态性通常与性染色体所携带的基因的不同相关。
异型染色体的存在极大地影响了性别的改变。
第三，性别决定的转换在一些有利的方面。
除去所有的内在因子（遗传结构和异型染色体的存在），同样也有一些外在的因子影响性别决定变异固定下来的可能性。
考虑到对性别决定基因的选择压力，产生了一个要讨论的问题：
性别决定基因以较快的速度进化。
曾经有人认为性别决定基因的快速进化与正向选择压力有关。
一般认为，异形性染色体是由原始的同源染色体演变而来的，异配性别的2条性染色体只有在保持隔离的情形下，相对的性别决定才能积累在原始的性染色体上。
隔离是性染色体分化的一个重要的条件。
隔离可能来自XY或ZW之间的同源片段的缺失、重复、倒位等局部变化。
从原始的些须同体进化到雌雄异体的关键涉及两步突变：
雄性不育突变使雌雄同体转变为雌性；雌性不育突变使雌雄同体转变为雄性。
假设一个原初隐性雄性不育突变，为防止交换而在其非常近的连锁位点上会发生一些雌性不育突变。
这一系列的突变将产生携带雌性可育、雄性不育基因的原始X染色体和携带雌性不育、雄性可育的原始Y染色体。
对两性差异的选择将导致在原始X、Y染色体之间一个较宽的区域内遗传物质的交换减少。
而缺乏交换将在Y 染色体上积累有害突变、转座因子、串连重复DNA。
在许多无脊椎动物和脊椎动物中，染色体结构上的微小变化也会导致性染色体间DNA顺序在组织上有很大不同，从而使Y染色体与X染色体不同，除了性别特异的功能外，Y染色体累进地丢失有功能的序列，而其它遗传物质是惰性的。
Y染色体上有害物质的积累是一个随机的过程或通过与有利的Y连锁的突变等位基因的结合而扩展开来。
在异配生殖中，与Y染色体相比，X染色体上与性别无关的区域的活性相对于Y染色体而言增加了，因此必须进化了一个剂量补偿系统。
尽管在不同的分类群有着独立的起源，构成染色体水平上的性别决定的分子机制的性质是大致相同的。
鱼类在脊椎动物的系统演化中处于承前启后的地位，是揭开包括人类在内的所有脊椎动物进化奥秘的关键。
鱼类的性染色体的分化处在不同的时期，其进化以极其多样的方式进行。
鸟类的Z染色体与哺乳动物的X染色体具有不同的基因，表明它们在过程中具有不同的起始遗传物质。
在脊椎动物中，X、Y染色体具有高度的同源性，这与性染色体由一对同源染色体进化而来的假说相一致；有袋类动物中，仅失活父源的X染色体，可能是真兽类X染色体随机失活的一种中间过渡状态。
有袋类动物和人类在X染色体长臂和短臂近端部分的位点的保守性，表明祖先X染色体也存在着这些位点。
相反，在人类X染色体短臂上（包括拟常染色质区或X、Y重组配对区），定位了有袋类和单孔类动物的两个常染色体基因簇。
这表明X染色体的短臂的大部分来自于常染色体向祖先X染色体的易位。
在有袋类的Y染色体上发现了Sry基因的同源序列，而在单孔类尚未发现类似序列，这表明Sry祖先基因的表达方式。
性染色体进化假说，原始X、Y染色体为常染色体，性别由环境因子或基因（与现今的性别调控基因座不同）调控。
（图20-8）所示的基因SOX3和SST（sexualselectedtrait，性别选择特性基因）分别为可能的性别决定基因和性别选择基因。
SOX3是一个已知的位于哺乳动物X染色体上在，SST基因目前是理论上的。
最初，SOX3和SST的2个等位基因在功能是一致的，见图20-8a。
在进化过程中，一个原始性染色体上的SOX3基因发生突变，从而具有睾丸决定的功能，最终由SOX3进化为现在的SRY基因。
含有SRY基因的性染色体被定义为Y染色体（右边），而含有SOX3基因的被定义为X染色体（左边），SRY/SOX3的个体为雄性，SOX3/SOX3的个体为雌性。
在这个阶段，没有选择压力促使性染色体分化，见图20-8b。
Y染色体上的第二个位点SST突变为SSTM（sexualselectedtraitinmale，雄性性别选择特性基因）有利于雄性个体携带，并扩展到整个种群中。
SRY和SSTM重组获得的重组体不具备这种优势而不能扩展，见图20-8c。
由X染色体突变产生XIST基因，通过雄性减数分裂过程浓缩未成熟的性染色体来抑制SRY和SSTM间发生的重组，以稳定Y染色体上SRY和SSTM间的有利的排列，见图20-8d。
在Muller’sratchet的作用下，Y染色体开始积聚突变（由图上*表示），且因倒位等因素抑制重组，见图20-8e。
当Y染色体积聚突变时，X染色体上基因的活性互补性增加，以补偿Y染色体上基因活性的丧失，XIST基因的活性适应了X染色体失活的功能，以平衡雌雄个体间X连锁基因的表达水平；Y染色体上大块基因缺失，获得大面积异染色质。
原始SSTM基因可能被丢失，而获得新的雄性有利突变。
而且通过添加染色体片段等方式Y染色体获得新的基因，即PAR（pseudoautosomalregion，假常染色质区），这些添加的基因在进化中可能渗入到Y特异区域而获得新的功能，见图20-8f。
X染色体失活的进化假说：
在进化过程中，雄性个体X染色体的浓缩发生在雌性个体一个X染色体失活之前，而且二者都应用了Xist激活机制。
异型性染色体的进化导致了雄性仆人可不配对染色体片段的出现，见图20-9（a），（b），不利于性染色体间有害交换的发生和非同源配对。
在发生次数分裂的细胞中富含诸如核酸酶等因子，由于不配对染色体暴露在这些因子的作用下，可能受到损坏。
假设为了减少这些潜在的有害效应，选择了一种染色质浓缩机制，产生X染色体的兼性异染色质，，见图20-9（c），极大地阻碍了酶的作用。
X染色体的保护性浓缩由XistRNA所介导，其表达受X失活中心调控。
雄性个体在减数分裂过程X染色体浓缩的一个不可避免的结果是X连锁基因的失活。
性染色体的异形性，不论其起源方式，都需要产生剂量补偿系统以平衡雌雄间X连锁基因的剂量。
现在已提出几种剂量补偿机制，在雌性哺乳动物中，通过浓缩而失活，很可能是通过在雄性个体中所获得的XistRNA机制的补充形式来完成，，见图20-9（c），（d）。
有趣的是，在精子形成过程中Xist基因的甲基化方式与雌性外源胚胎组织X染色体非随机部分失活一致。
XY小体中失活X和Y染色体的结合特性及巴氏小体失活X染色体的特性在2咱性别可能是由相同的分子机制作用的。
根据对人类X和Y染色体上19对同源基因片段的分子进化资料进行了分析，发现这19对基因可依其碱基替换率而明显地分成4组，每组分别与一个进化年代相对应，同时他们也在参考了近年来对单孔类、有袋类等低等哺乳动物性染色体分子进化分子进化研究资料的基础上，提出了哺乳动物祖先到人类的性染色体进化的4个阶段（fourevolutionarystrata）的假说，指出在这4个进化阶段中，Y染色体经过4次倒位，分别形成X染色体的一部分，这4部分按照进化时期集依次排列联结，最终构成人类的完整X染色体。
见图20-10。
第七节性行为的发育
一、组织激活假说
若将胚胎或刚出生的婴儿置于特殊的激素中，会导致其中枢神经系统发生永久的性别专一的变化吗？
在雌性小鼠出生的第一周，由于睾酮的缺乏，导致成熟雌性小鼠垂体循环分泌促黄体素。
可以雌性小鼠出生后4d通过注射睾酮使其在成熟后不循环分泌促黄体素；相反，也可以在雄性小鼠出生后1d内去除睾丸使其循环分泌促黄体素。
一般认为，性激素在哺乳动物的胚胎期或刚出生时作用于组织神经系统，而且在其成体中，同样的激素也有短暂的活性效应。
这就是组织激活假说。
有趣的是，决定雄性大脑方式的主要激素是雌二醇。
在胚胎或刚出生的婴儿的血液中，睾酮能在P450芳烃酶的作用下转化为雌二醇，这种转化发生在下丘脑和边缘叶中，这两个区域是已知的调控生殖和激素行为的大脑区。
因此，睾酮能通过转变成雌二醇发挥其作用。
但是胚胎环境富含雌激素，是什么终止了雌性胚胎神经系统中雌激素的雄性化？
胚胎雌激素（雄性和雌性）与相关蛋白结合，这种蛋白在胚胎肝脏中合成，成为胚胎血液和脑脊液的主要成分，它与雌激素结合而不与睾酮结合。
试图将组织激活假说延伸到“非自主”性行为是非常矛盾的。
因为并不存在真正的性别专一的行为，能够区别许多哺乳动物的两种性别，而且在哺乳动物的发途径中用激素作用，将产生众多激素效应。
如，将睾酮注射到一周大的雌性小鼠中，该小鼠将增加骨盆刺和减少脊柱的弯曲。
这些变化可以描述为睾酮介导的中枢神经系统的变化，也可归功于其他组织的激素性效应。
睾酮加强了使骨盆刺产生的肌肉的生长。
即使睾酮使雌性个体生长得更大，关闭阴道口，也不能得出以下结论：
脊柱弯曲的减少仅仅是由睾酮介导的神经循环系统的变化。
从小鼠的实验结果推论人类的情况是非常危险的。
因为在人类中还没有鉴定出任何一个性别专一的行为，在一种文明下认为是“雄性化”的行为可能在另一种文明下被认为是“雌性化”行为。
有充足的证据表明，控制生殖行为的神经组织，虽然在一个严格的胚胎发育时期极大地受到激素作用，但是不能对成人的性行为或个人的性倾向产生不可更改的影响。
在一个人的一生中，宗教、社会或心理动机促使生物性相似的人在他们的性行为上分歧广泛。
二、雄性同性恋
特定的行为常常被认为是一个完整雄性或雌性表型的一部分。
一个成熟男人的大脑会使他渴望与一个成熟女人交配，而一个成熟女人的大脑会使其渴望与一个成熟男人交配。
尽管这种渴望在我们的生活中是非常重要的，但是它们也不能用原位杂交或单克隆抗体来检测。
我们不知道，这种性渴望是由我们的教育慢慢灌输的，还是由于在子宫发育时的基因或激素作用我们的大脑，或是由其他因素的作用而产生。
1991年提出同性恋男人的下丘脑的前面部分在解剖类型上与典型的女人的下丘脑的前面部分相似，而与正常男人的不同。
下丘脑被认为是性渴求的源泉，而且小鼠在下丘脑的前面部分有一个性别二态区，可能调控性行为。
下丘脑前面部分的裂缝核（INAH）分成4个区域，其中3个区域无性别二态性信号显示，而INAH3在雌雄个体间显示了重大的统计差异。
雄性的INAH3平均比雌性的INAH3大两倍多。
而同性恋男人的INAH3的大小与女人的类似，仅有正常男人的INAH3的一半大。
这项发现表明，性倾向有生物学基础。
对LeVay的数据解释有几个疑问。
第一，这些数据来自群体，而非个人。
也许有人认为这样有一个统计的范围，而且男人和女人拥有相同的范围。
实际上，从一个“同性恋男人”那儿获得的INAH3比除一个异性恋（正常）男人以外其它15个异性恋男人的INAH3都大。
第二，“异性恋男人”并不是必要的异性恋，“同性恋男人”也不是必要地同性恋。
从尸体中所获得的大脑，他的性倾向并不知道。
这就引起了另一个话题：
同性恋者有许多种类型，而不是通常意义上的一般表型。
第三，“同性恋男人”的大脑通常从死于ADIS的病人处获得。
ADIS感染的大脑，它是否作用于下丘脑的神经元尚不知道。
第四，这项研究所用的死人的大脑，并不能推断原因和结果，这样的数据仅表明相关性，而非因果关系。
可能行为可以影响某一区域的神经元密度大小，正如区域的神经元密度大小影响行为一样。
如果将这些数据解释为同性恋男人的INAH3比异性恋男人的INAH3的小，那仍不能确定是同性恋的结果不是原因。
第五，即使存在这些差别，仍然也没有证据证明这些差别与性别有关。
第六，这项研究并不意味着当这些差别出现时（如果确实存在），雄性、雌性和同性恋男人的INAH3的差别是出现在胚胎发育期、出生后不久、在他出生后几年、青春期或其他时期。
1993年找到X染色体上的特殊DNA序列与特殊的同性恋子群（有一个同性恋兄弟的同性恋者）的关系。
在40对同性恋兄弟中，如果期中一个从他母亲那儿继承了X染色体的一个特殊区域，那么有33个他的兄弟也继承了这个区域。
这也仅仅是统计上的一致，而且，对照（即检测这标记是否存在“非同性恋者”家族的男性）并没有报道，统计的偏差被认为有问题，特别是其他实验室并没能重复此实验。
在相同实验室的一个最近的结果，Hu和他的同事发现当同性恋男人与他非同性恋兄弟比较，该区域没有或仅有极少增加。
因此他们的结论：
这段区域对性倾向来说既不是必要也不是充分的。
基因是编码RNA和蛋白质的，而非行为的。
当基因可能偏向行为结果时，我们没有证据证明这些基因是如何“控制”行为的。
“多个性综合症”的人的存在，表明一个表型可支持一广范围的个性。
既然很多人在同性恋和异性恋行为间转换，肯定对“同性恋表型”定
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