抗内毒素血症疗法在治疗慢性乙型重型肝炎中的应用分析.docx

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抗内毒素血症疗法在治疗慢性乙型重型肝炎中的应用分析

抗内毒素血症疗法在治疗慢性乙型重型肝炎中的应用分析

天津医科大学硕士学位论文

中文摘要目的：

观察急性肝衰竭动物模型应用抗内毒素中药制剂复方茵陈方抗内毒素血症治疗的疗效。

观察抗内毒素血症疗法联合西医治疗慢性乙型重型肝炎临床疗效。

方法：

将实验大白鼠分成4组（正常对照组、中毒组、治疗组、预防加治疗组），以D．氨基半乳糖制备急性肝衰竭模型，并对治疗组及预防加治疗组以抗内毒素

中药制剂复方茵陈方治疗，动态观察4组实验大白鼠血浆内毒素（ET）水平的

变化、血浆内毒素（ET）与血浆过氧化脂质（LPO）、血浆纤维结合素（Fn）水平的关系及肝脏病理变化。

以天津市传染病医院重型肝炎科2009年6月至2009年12月收治的慢性乙型重型肝炎患者63例作为研究对象，按照2：

1比例随机分为治疗组42例，对照组21例，对照组采用西医基础治疗和对症支持治疗，治疗组在对照组治疗基础上联合口服复方茵陈方及中药保留灌肠治疗，疗程8周。

观察两组患者治疗8周时总病死率、生存曲线，治疗2周时临床症状改善情况，治疗前、治疗2周、4周、6周及8周时凝血酶原时间的国际标准化比值（INR）、总胆红素（TBiL）、白蛋白（ALB）、胆碱酯酶（CHE）以及终末期肝病模型（MELD）评分变化，治疗前和治疗4周时ET、肿瘤坏死因子．a（TNF．a）、LPO水平变化，以及治疗期间治疗组不良反应发生情况。

结果：

注射D．氨基半乳糖24d,时后均有内毒素血症的发生，与正常对照组对比差异有统计学意义（尸<0．01）。

中毒组大鼠在24、36、48d,时血浆ET水平呈逐渐升高趋势，60d,时达高峰，72d,时有下降趋势。

治疗组与对中毒组比较各时相ET水平均低于中毒组。

预防加治疗组与治疗组比较，各时相均低于治疗组ET水平。

治疗组LPO低于中毒组，预防加治疗组LPO各时相均低于中毒组，24、36、60d,时均低于治疗组。

实验各组在中毒后24d,时Fn水平均略有下降，与正常对

照组比较，经统计学处理差异有统计学意义（氏O．01），72小时中毒组Fn与治疗

组及预防加治疗组比较差异均有统计学意义（均P<0．01）。

肝脏病理变化预防加治疗组损伤最轻，治疗组次之，中毒组最重。

两组患者8周治疗期间共死亡20例，其中治疗组11例，对照组9例。

治疗组总病死率26．2％，对照组总病死率42．9％。

治疗组在治疗期间存活率均高于对照组。

治疗2周时，两组患者乏力、腹胀、食欲不振均较治疗前改善，治疗组患者的乏力、食欲不振改善与对照组比较差异均有统计学意义（均P<0．05）。

两组患者治疗前INR值、TBiL、ALB、CHE、MELD

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评分、ET、TNF．a、LPO基线水平一致，差异均无统计学意义（均尸>0．05）。

随着治疗周数增加，两组患者INR值、TBiL水平及MELD评分逐步下降，ALB、CHE水平有所升高，从治疗2周时起治疗组TBiL水平与对照组比较差异有统计学意义（均P<0．05），从治疗4周时起治疗组患者的INR值、MELD评分与对照组比较差异均有统计学意义（均P<0．05）。

治疗8周时治疗组患者的ALB水平与对照组比较

差异有统计学意义（火O．05）。

治疗2周、4周、6周及8周时治疗组与对照组患者

的CHE水平比较差异均无统计学意义（均P>0．05）。

治疗前2组患者全部发生内毒素血症，ET含量均在160pg／ml以上。

治疗4周时，治疗组患者的ET、TNF．a和LPO水平均较治疗前下降且均低于对照组。

治疗组的ET、TNF．Q和LPO水平与对照组比较差异有统计学意义（均P<0．05）。

治疗组在治疗期间未发生与应用复方茵陈

方及含大黄煎剂中药保留灌肠治疗相关不良反应。

结论：

应用抗内毒素中药制剂复方茵陈方治疗可以明显降低急性肝衰竭动物血中ET、LPO水平，提升血浆Fn水平，减轻实验动物的肝损伤程度，表明复方茵陈方具有明显的抗内毒素、抗脂质氧化和保护肝细胞作用。

在给予D．氨基半乳糖造模前加用抗内毒素中药制剂复方茵陈方预防，可以使治疗内毒素血症疗效更佳。

抗内毒素血症疗法联合西医治疗慢性乙型重型肝炎患者，较单纯西医

治疗可以更有效降低病死率、改善患者临床症状，更有效降低ET、TNF．a、LPO、TBiL、INR值以及MELD评分，提高ALB水平，具有抗内毒素、抗脂质氧化、减轻肝脏炎症坏死，提高肝脏合成储备能力，改善凝血功能障碍等作用，是临床治疗慢性乙型重型肝炎的一个有效可行方案。

关键词：

慢性重型肝炎复方茵陈方终末期肝病模型内毒素血症生存曲线

Ⅱ

天津医科大学硕士学位论文

Abstract

Aims：

Toobservetheemcacyofanti-endotoxintraditionalChinesemedicine，compoundorientalwormwooddecoction,ontheanimalmodelofacuteliverfailure．ToobservethetherapeuticeffectoftreatingcllronicseverehepatitisBcasesbytheintegrationofanti-endotoxemiaoftraditionalChineseandwesternmedicine．Methods：

Theexperimentalratsweredividedintofourgroups（normalcontrol

group，thepoisoninggroup，treatmentgroup，preventionplustreatmentgroup），

preparedacuteliverfailureanimalmodelbyD—galactosamine．Thereafter,thetreatmentgroupandthepreventionplustreatmentgroupweretreatedwithanti-endotoxintraditionalChinesemedicineknownascompoundorientalwormwood

decoction．Plasmaendotoxin（ET），plasmalipidperoxide（LPO），plasmafibronectin（Fn）levelsandliverpathologychangesoffourgroupsareconstantlyobserved．Thestudyselected63casesofchronicseverehepatitisBwhichwerehospitalizedinthewardsofserioushepatitisinTianjininfectiousdiseasehospitalfromSeptember2009toDecember2009．Theywererandomlydevidedinto2groupsbytheratioof2：

1，埘tll21casesinthecontrolgroupfollowingthebasicwestern

medicineandsupportivetherapyandtheresting42casesinthetreatmentgroup

receivingcompoundorientalwormwooddecoctionandretention-enemaofChinesemedicinebasedonthebasicwesternmedicineandsupportivetherapy．Bothgroupsofpatientswereobservedfor8weeks，duringwhichSeveralkeyfactorssuchasthetotalfatalityrate，survivalcurve，，theimprovementofclinicalsymptomafter2weeksofbothgroupswerecloselyobserved．Inaddition，westudythelevelofblood

INR,TBiL，ALB，CHEandMELDscorebeforetreatmentand2weeks，4weeks，6

weeksand8weeksaftertreatment．nlelevelofET,TNF—aandLPObeforetreatmentandafter4weekstreatmentandthesideeffectsofthetreatmentgroupwerealsoberecorded．

Results：

Statisticallysignificantdifference（P<0．01）wasnotedaftertheinjectionofgalactosaminewithin24hours，sincetheendotoxemiaoccurredwhencompared、Ⅳitllthenormalgroup．TheplasmaETlevelofPoisoningratsgraduallyincreasedafter

24，36or48hours，reachingapeakafter60hoursandthendroppingafter72hours．

III

天津医科大学硕十学位论文

ThealltimeETlevelintreatmentgroupwaslowerthanpoisoninggroup．What’Smore，theLPOoftreatmentgroupwaslowerthanthatofthepoisoninggroupandtheLPOofpreventionplustreatmentgroupwerealsolowerthanthepoisoninggroupandthanthatofthetreatmentgroupinthehour24，36，60．24hoursafterthepoisoning，

theFnlevelsofallexperimentalgroupswereslightlydecreasedcompared、析Ⅱlthecontrolgroup谢tllstatisticallysignificantdifference（氏O．01），statisticallysignificant

difference（P<0．01）WaSalsofoundbetweenpoisoningpreventiongroupandtreatmentgrouporuntreatedgroupafter72hours．Intermsoftheliverpathologicalchanges，thepreventionofthetreatmentgroupistheminimumandthetreatmentgroupfollowedwhilethepoisoninggroupismostserious．20casesdiedduring8weeks，ofwhich11patientswereinthetreatmentgroupand9inthecontrolgroup，、Ⅳimthetotalmorbidity26．2％inthetreatmentgroupand42．9％inthecontrolgrouprespectively．Therefore，thesurvivalrateWaShigherinthetreatmentgroupthanthatofthecontrolgroupduringtheperiodoftreatment．After2weekstreatment，the

symptomslikefatigue，abdominaldistension，inappetencyweremuchimprovedinbothgroups．Comparedwitllthecontrolgroups，theindexofthetreatmentgrouphad

significantdifferenceintheimprovementoffatigue，inappetencyandyellowishand

greasytonguefur（allP0．05）．GradualdeclineinthebloodlevelofINR、TBiLandMELDscorewas

notedwhileaupwardtrendinthebloodlevelofALB，CHEforWaSdetectedduringthesuccessive8weeks．Compared、Ⅳi廿lthecontrolgroups，thetreatmentgrouphadsignificantdifferenceinTBiLafter2weekstreatment，inINRandMELDscoresince4weekstreatmentandinALBafter8weekstreatment（allP<0．05）．TherewasnosignificantdifferenceinthelevelofCHEbetweentwogroups（allP>0．05）．BothofthetwogroupssufferedfromETMbeforetreatment．ThelevelofETofthetwogroupsWaSallabove160pg／m1．After4weeks，patientstreatedwitllET,TNF-QandLPOwerelowerthanthosebeforetreatmentandevenlowerthanthoseofthecontrol

groupwithstatisticallysignificantdifference（allP<0．05）．adverseeffectswerenot

detectedinanygroupduringtreatment．

Conclusions：

Theapplicationofcompoundorientalwormwooddecoctionof

IV

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anti．endotoxintraditionalChinesemedicinecansignificantlyreducetheacuteliverfailureofendotoxininanimalblood，plasmalipidperoxidelevels，elevatingplasmafibronectinlevel，reducingtheextentofliverinjuryofexperimentalanimals，whichindicatedthatthecompoundorientalwormwooddecoctionhasobviouseffectsonanti．endotoxin，anti—lipidperoxidationandprotectionoflivercells．Asitshowed，BeforegivingD-galactosaminetomaketheanimalmodel，theapplicationofcompoundorientalwormwooddecoctionofanti-endotoxintraditionalChinese

medicinecanmakebettereffectasaprevention．Theintegrationofanti-endotoxemia

oftraditionalChinesemedicineandwesternmedicinecanbetterdecreasethefatalityrate，improvingtheclinicalsymptomandthelevelofALBwhiledecreasingthelevel

ofET,TNF．％，LPO，TBiL，INRandMELDscore．Ithasthefunctionsofanti-endotoxin,

anti．1ipoidoxidation，reliefoftheinflammationandnecrosisofliver．Itmaybetterincreasethesynthesisandstoragecapabilityoftheliver,improvethecoagulationdisordersthanthewesternmedicineandsupportivetherapy,，providingabetterway

totreatchronicseverehepatitisB．

Keywords：

chronicseverehepatitiscompoundorientalwormwooddecoction

modelforend-stageliverdiseaseendotoxemiasurvivalcBrve

V

天津医科大学硕士学位论文

缩略语

缩写英文全称中文名称

ACLFacute．．on．．ehonicliverfailure慢加急性（亚急性）肝衰竭

ALSSartificialliversupportsystem人工肝支持系统

ALBalbumin白蛋白

BUNbloodureanitrogen血尿素氮

CHEcholinesterase胆碱酯酶

CLFc11ronicliverfailure慢性肝衰竭

Crcreatinine肌酐

CSHchronicseverehepatitis慢性重型肝炎CSHBchronicSevereHepatitisB慢性乙型重型肝炎CTLcytotoxicTlymphocyte细胞毒T细胞

ETendotoxin内毒素

ETMendotoxemia内毒素血症

Fnfibronectin纤维连接素

Glnglutarnine谷氨酰胺G．细菌gram—negativebacteria革兰氏阴性细菌

HBsAghepatitisBsurfaceantigen乙型肝炎表面抗原

HBVhepatitisBvirus乙型肝炎病毒

HCLD．GalactosamineD．氨基半乳糖ICAM．1intercellularadhesionmolecule细胞间粘附分子一1IETMintestinalendotoxemia，肠源性内毒素血症IL．1interleukin-1白细胞介素．1

IL．2interleukin．2白细胞介素．2

IL．6interleukin．6白细胞介素．6

IL．8interleukin．8自细胞介素．8

INRintemationalnormalizedratio凝血酶原时间的国际标准化比值

LPOlipidperoxidation过氧化脂质

LPSlipopolysaccharide脂多糖

MELDmodleforend-stageliverdisease终末期肝病模型

VIII

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缩写英文全称中文名称

NOnitricoxide一氧化氮

PⅣ皿polymyxinB多粘菌素B

PNAparanitroaniline对硝基苯胺

PTAprothrombinactivity凝血酶原活动度PTRprothrombintimeratio凝血酶原时间比值SHSevereHepatitis重型肝炎

TBiLtotalbilirubin总胆红素

TNF．QtumornecrosisfactorQ肿瘤坏死因子．Q

IX

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月IJ吾

研究现状、成果

乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染是我国一个非常严重的公共卫生问题【l，2捌，根据2006年全国范围内的血清流行病学调查资料，我国1～59岁人群中乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen，HBsAg）携带率己从1992年

的9．75％降至7．19％[41，尽管HBsAg携带率降至8％以下，但由于我国人1：

1基数

庞大，按目前HBsAg携带率推算，我国仍然有HBsAg携带者约9300万人，约占全世界慢性HBV感染者的1／4。

其中慢性乙型肝炎患者约2000"-'3000万，因HBV所致重型肝炎（SevereHepatitis，SH）近10万。

据北京市地坛医院近5年统计，乙型重型肝炎占其收治所有重型肝炎的83．5％，而乙型重型肝炎患者中有96．77％为慢性乙型重型肝炎（ChronicSevereHepatitisB，CSHB）患者【卯，可见

慢性乙型重型肝炎是我国重型肝炎的主要类型。

慢性乙型重型肝炎导致肝脏合

成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以黄疸、腹水、肝性脑病、感染、上消化道出血、肝肾综合征、凝血机制障碍等为主要表现的一组临床症候群。

依据其临床特点分为两种，一种为慢性乙型肝炎基础上短期内发生急性肝功能失代偿，为慢加急性（亚急性）肝衰竭（acute．on-chronicli