六车间纯化水系统再确认方案.docx
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六车间纯化水系统再确认方案
验证文件
实施部门工程部
保管部门QA部
执行日期2014年09月××日
文件版本变更历史
序号
版本号
更改内容简述
执行日期
1
第1版
2014年10月：
本文件为新订
方案审批表
部门
姓名/职务
职能
签名/日期
工程部
XXX/XX
复核、汇总验证数据，完成验证报告，确保验证按方案进行
工程部
XXX/XX
审核验证报告的正确性、完整性
QC部
QC部
XXX/XX
审核检测数据的正确性和完整性，与方案要求的一致性
XXX车间
XXX/XX
审核报告的正确性、完整性，确保验证按方案进行
QA部
XXX/QA
审核报告的正确性、完整性及与cGMP的符合性
质量负责人
XXX
审核文件与cGMP的符合性，批准报告
目录
一、概述2
二、目的2
三、确认范围3
四、参考文件3
五、职责3
六、验证实施4
七、偏差与变更处理9
八、验证总结9
九、再验证周期9
十、附件10
附件1设计确认（DQ）11
附件2安装确认（IQ）17
附件3运行确认（OQ）34
附件4性能确认（PQ）45
附件5培训记录55
附件6纯化水异常情况处理报告56
附件7偏差与变更一览表57
附件8阶段性性能评价58
附件9验证文件补充（修改）申请表59
附件10验证结论60
一、概述
根据变更编号：
xxxxxx，由于碘帕醇脱盐工序的工艺用水是去离子水，变更为纯化水，该纯化水由六车间纯化水系统提供，故需要在七车间增加纯化水使用点。
公司计划于2014年9月开始对六车间纯化水系统进行再确认工作。
六车间纯化水系统是2008年10月由吉林华通制药设备有限公司设计及安装、调试的，产水量为3T/h。
设计时遵循了出水质量符合药典纯化水要求、系统运行可靠、操作维护简单及低的运行费用原则。
安装过程中特别注意防止污染的措施，并使系统易于清洁消毒，如纯化水分配系统各使用点及纯化水贮罐安装在循环回路中，管路采用304优质不锈钢材料，阀门采用卫生级SUS316L不锈钢阀，纯化水输送泵采用SUS316L不锈钢泵，纯化水贮罐采用优质SUS316L不锈钢材料，并具有疏水性除菌过滤器。
在设计、安装中依据工艺用水质量标准及原水（自来水）水质选用了多介质过滤器、活性炭过滤器、5μm过滤器等预处理设备，经过预处理的水通过二步反渗透法制得纯化水，并在纯化水贮罐的出水口加设了紫外线杀菌器和0.22μm精密过滤器，。
此纯化水系统制备的纯化水主要用于成品精制结晶，干燥、混合设备清洗，干燥、混合、包装岗位工器具清洗用水。
生产工艺流程：
纯化水的水源为城市生活用水，目前纯化水系统的制水产量为3T/h，整个工艺流程由预处理、二级反渗透和后处理系统三大部分组成。
系统由原水箱、原水泵、多介质过滤器、板式换热器、活性碳过滤器、软化器、、、、保安过滤器、一级、二级高压泵、一级反渗透装置、预处理水箱、二级反渗透、纯化水贮罐、纯化水泵、紫外灯灭菌器、微孔过滤器（0.22μm）等组件构成，最终输送至各用水点，并回到纯水箱。
原水原水箱原水泵多介质过滤器板式换热器活性炭过滤器
一级RO水箱一级反渗透一级高压泵预处理水箱精密过滤器软化器
ph调节二级高压泵二级反渗透纯水箱纯水泵紫外灯保安过滤器纯水用水点
二、目的
七车间增加使用水点，需重新检查并确认本厂所安装的纯化水系统，相关的输送系统及各组件、配套系统的设计、安装、运行均符合规定要求和GMP要求，且用该系统制造的纯化水符合预定的要求QS-P007-04《纯化水内控质量标准》，确保各车间在清洗消毒周期内所用的水都是符合制药用水要求。
三、确认范围
六车间纯化水系统
四、参考文件
Ø美国现行药品生产质量管理规范（cGMP）
Ø药品生产质量管理规范（中国GMP2010）
Ø《药品GMP指南》2010版
Ø药品生产验证指南（2003）
Ø《验证管理规程》
Ø《纯化水系统确认》
Ø《纯化水日常监测管理规程》
Ø《纯化水系统操作规程》
Ø《纯化水系统维护保养规程》
Ø《纯化水系统清洗消毒规程》
Ø《偏差管理规程》
Ø《变更管理规程》
五、职责
5.1质量负责人职责：
本次验证总指挥，对验证从宏观上进行领导、在技术上进行指导、在验证过程中进行监督和协调，批准验证方案和验证报告。
5.2生产负责人职责：
对本次验证在技术上进行指导、在验证过程中进行监督和协调，审核验证方案和验证报告。
5.3QA部门职责：
负责组织、协调和监管本次验证工作；根据相关程序，检查、管理并审核所有SOP；负责审核验证方案和报告，负责审核验证所需SOPs的实用性。
QA体系负责维护（颁发和保存）全部受控文件，包括验证方案和报告。
5.4制造部：
负职责验证过程中的生产过程协调监督和检查，负责验证相关数据的收集和完成记录；负责验证过程中发生偏差的报告。
5.5QC职责：
负责本次验证涉及样品的检验，出具检验报告单，并负责对水质情况进行评价。
5.6工程部门职责：
组织协调验证活动，确保验证进度；负责纯化水系统仪器、仪表的校验；组织安装、调试并作好记录；提供纯化水系统的生产工艺流程图、设备安装管路流程图、平面布置图和说明。
5.7验证小组组长：
由该项目负责部门负责人担任验证小组组长，即工程部负责人担任该验证小组组长；根据验证计划安排，组织验证小组人员起草验证方案，整理验证报告，并按方案要求实施验证。
5.8验证小组成员：
验证小组由工程部、QA、QC、制造部、一车间、二车间、纯化水系统制水员等相关成员组成。
5.9验证小组职责：
负责承担本次验证实施工作，包括验证立项提出，验证方案的起草；制订验证相关SOP；组织对验证实施人员进行培训；按照经过批准的验证方案具体实施工作，对验证资料和数据收集、总结并编制项目验证报告。
5.10验证小组成员职责：
在验证小组的领导下，负责按各自的职责范围内完成验证方案的起草、审核，验证具体的实施，对验证的结果进行记录，对实施验证的结果负责。
六、验证实施
6.1所有参与本次验证管理人员和操作人员都应参加批准的本次验证方案及验证中应该掌握的技能的培训，并填写附件5培训记录。
6.2验证计划及进度
验证小组提出完整的验证计划，经质量负责人批准后实施，整个验证活动分4个阶段完成：
设计确认（DQ）；安装确认（IQ）；运行确认（OQ）；性能确认（PQ）
6.3设计确认（DQ）
设计目的：
审查和更正设计中潜在的缺陷，符合URS设计要求。
序号
确认内容
可接受标准
1
文件资料确认
设计图纸、纯化水管道平面布置图、纯化水输送管路布置图及相关的SOP齐全，且都经过审核、有效；
2
主要设备确认
预处理设备、两级反渗透设备、储罐及后处理设备的型号、规格、技术参数、材料等符合GMP要求和工艺要求；
3
主要材料确认
新增加的隔膜阀、U型弯、输送管道、密封圈等的材料符合GMP要求；
4
用水点确认
用水点编号、用水量、使用点、用水点管径等符合生产要求；
5
规范符合性确认
管道材料、阀门等配件的选型以及管道连接方式等设计满足GMP要求；
6
安全设计确认
防爆、防静电等应符合设计规范的要求；
7
仪器仪表设计确认
仪表安装的位置、量程、精度等符合制造水工艺要求
6.4安装确认（IQ）
资料、图纸
序号
确认项目
确认方法、可接受标准、测试结果
是否符合要求
确认前检查
1
验证实施前人员培训
见附件5
□是□否
2
已完成验证状态确认
见附件2.1
□是□否
3
测试用仪器、试剂确认
见附件2.2
□是□否
安装确认
1
供应商文件检查
见附件2.3
□是□否
2
设备部件确认
见附件2.4
□是□否
3
设备部件材质确认
见附件2.5
□是□否
4
设备仪表/仪器/部件的证书检查
见附件2.6
□是□否
5
安装环境与公用系统确认
见附件2.7
□是□否
6
设备机械安装确认
见附件2.8
□是□否
7
死角或盲管的检查
见附件2.9
□是□否
8
设备电气安装确认
见附件2.10
□是□否
9
关键仪器/仪表校验确认
见附件2.11
□是□否
10
预防维修确认
见附件2.12
□是□否
11
安全装置/设施确认
见附件2.13
□是□否
12
管道试压确认
见附件2.14
□是□否
13
纯化水箱及输送管路钝化确认
见附件2.15
□是□否
14
纯化水系统工艺流程图
见附件2.16
□是□否
15
纯化水制备设备平面布置图
见附件2.17
□是□否
6.5运行确认（OQ）
序号
确认项目
确认方法、可接受标准、测试结果
是否符合要求
确认前检查
1
已完成验证状态确认
见附件3.1
□是□否
安装确认
1
原水箱状态确认
见附件3.2.1
□是□否
2
原水泵运行确认
见附件3.2.2
□是□否
3
多介质过滤器运行确认
见附件3.2.3
□是□否
4
活性碳过滤器运行确认
见附件3.2.4
□是□否
5
精密过滤器运行确认
见附件3.2.5
□是□否
6
一级高压泵运行确认
见附件3.2.6
□是□否
7
二级高压泵运行确认
见附件3.2.7
□是□否
8
反渗透装置RO运行确认
见附件3.2.8
□是□否
10
预处理水箱状态确认
见附件3.2.9
□是□否
12
纯水箱状态确认
见附件3.2.10
□是□否
13
纯水泵运行确认
见附件3.2.11
□是□否
14
紫外灭菌器运行确认
见附件3.2.12
□是□否
15
保安过滤器运行确认
见附件3.2.13
□是□否
16
软化器1运行确认
见附件3.2.14
□是□否
17
软化器2运行确认
见附件3.2.15
□是□否
18
PH调节装置运行确认
见附件3.2.16
□是□否
19
板式换热器运行确认
见附件3.2.17
□是□否
20
再生泵运行确认
见附件3.2.18
□是□否
6.5.1运行前情况检查
在通水加压的条件下，检查所有的工艺管线与控制点是否与工艺流程图相符，并且配置合理。
检查各个水箱、管线、管件的密封情况，有无泄漏现象。
6.5.2管道的清洗、钝化、消毒
由于改造增加了纯化水用水管路，在车间纯化水用水之前，必须先对系统管路进行一次彻底的清洗、钝化。
待管路进行清洗钝化后方可对整个纯化水系统进行消毒使用。
步骤：
纯化水预冲洗→碱液循环冲洗→纯化水清洗→钝化→纯化水冲洗。
注意：
由于在送水管路中安装了0.22µm精密过滤器，为了防止过滤器被损坏，在管道清洗、钝化前，应先拆下精密过滤器的滤芯。
碱液清洗
清洗剂：
1%左右氢氧化钠溶液、配制：
在400L的清洗水箱中，加入350L纯化水（二级新制备水），加入3.5KG左右固体氢氧化钠，搅拌均匀。
用清洗泵打入纯化水罐，依次配制4次用清洗泵打入纯化水罐。
消毒剂：
2~3%双氧水溶液、配制：
在400L的清洗水箱中，加入350L纯化水（二级新制备水），加入21~31KG28%的双氧水，搅拌均匀。
用清洗泵打入纯化水罐，依次配制4次用清洗泵打入纯化水罐。
纯化水循环预冲洗：
将贮水罐、水泵与管道连成一个循环管路，用水泵将贮水罐中的纯化水在管路中循环15分钟。
打开排水阀，边循环边排放。
碱液清洗：
用1%（W/V）氢氧化钠溶液（温度在70℃以上）约1500L，循环清洗管道30分钟以上，然后排放。
碱洗合格标准
电导率：
循环系统总送、总回电导率与贮罐进料水相一致。
纯化水冲洗：
将水加入贮水罐，启动水泵，打开排水阀排放30分钟以上，直到各出水口点的pH值电导率一致。
钝化：
8%的硝酸溶液约1500L，在25-35℃循环1hr后排放。
钝化合格标准
电导率：
循环系统总送电导率、总回与贮罐进料水相一致。
冲洗：
用纯化水冲洗，直至进出口的pH值电导率一致。
消毒：
按《纯化水系统清洁、消毒标准操作规程》执行。
消毒后标准：
各项标准必须符合纯化水的标准。
取样检测：
上述操作结束后，应在各使用点取样进行检测，合格后才能使用。
纯化水系统运行情况检查
检查各设备在运行时是否符合规定的要求。
按照设备操作说明书规定要求启动制水系统，连续3天对设备运行情况进行检查确认，并记录运行情况。
6.6性能确认（PQ）
纯化水系统安装确认与运行确认完成，经验证小组组长确认，认为系统运转正常后，应对纯化水系统进行性能确认。
进行性能确认的目的是确认纯化水系统能够连续生产并向各使用点输送符合标准要求的纯化水。
6.6.1取样周期、时间及计划
纯化水系统性能确认各阶段取样计划点监测频率
PQ阶段
性质
取样计划
第一阶段
一周
密集取样测试
运行确认结束后，连续一周对纯化水供应管路的总送水、总回水全检、其他各使用点监测1次易氧化物、电导率、细菌总数，并对检测结果进行评价，合格后进入下一阶段。
第二阶段
一个月
常规监测取样
持续一个月对总送水、总回水进行每周取样全检；各使用点确保每半个月取样一次，监测易氧化物、电导率及细菌总数，并对检测结果进行评价，合格后进入下一阶段。
第三阶段
12个月（一年）
日常监控取样
按纯化水检验规程（SOP-QC-046-04）规定，根据QC2014年的纯化水取样计划进行，并对检测结果进行综合评价，单独成文，形成评估报告，对细菌总数、易氧化物、电导率等关键指标做趋势分析。
注1：
监测项目质量标准符合QS-P007-04《纯化水内控质量标准》
注2：
中间水箱的微生物质量标准为实测值，汇总分析微生物数据，确认微生物的变化趋势
纯化水系统性能确认各阶段计划取样点
取样编号
取样点
取样编号
取样点
1
男一更用水点
10
喷干室用水点洗
2
女一更用水点
11
喷干室用水点
3
洗衣室用水点
12
WS2精制脱盐用水点
4
洗衣室用水点
13
WS2精制脱盐用水点
5
洗衣室用水点
14
WS2精制脱盐用水点
6
清洗室用水点
15
脱色岗位用水点
7
清洗室用水点
16
纯化水储罐
8
洁具室用水点
17
总回水取样点
9
超滤室用水点
18
中间水箱
19
纯化水总送水
6.6.2阶段性评价
第一阶段前两周的水质监测结果符合要求后，QC及时的对水质监测情况进行汇总，验证小组组长编写附件8《阶段性性能评价》对验证的阶段性进行评价，经过质量负责人批准后，可以允许该水系统投入使用。
七、偏差与变更处理
7.1偏差的处理
验证过程出现偏差均应履行偏差处理，对偏差出现的原因进行调查并找出根源，采取有效的纠正预防措施，评估该偏差对验证目标的影响，以确保所出现的偏差不会对验证的有效性造成影响；所有的偏差必须被记录，作为验证报告的一部分，并汇总在附件7《偏差与变更一览表》。
7.2变更的处理
批准后的验证方案经讨论、评估后确实需要变更的，附件9《验证文件补充（修改）申请表》经质量负责人批准后，按公司的变更文件执行；所有的变更必须被记录，作为验证报告的一部分，并汇总在附件7《偏差与变更一览表》。
八、验证总结
确保验证方案所有的验证操作全部完成的情况下，填写附件10《验证总结》对验证总体情况进行总结。
九、再验证周期
9.1纯化水系统大修后应进行再验证；
9.2纯化水系统用水点增加或取消后应进行再验证；
9.3纯化水系统关键部件更换后应进行再验证；
9.4正常情况下纯化水系统年度质量回顾作为一种回顾性验证方式，如年度质量回顾评估需再验证的安排再验证。
十、附件
序号
附件名称
1
附件1：
设计确认（DQ）
2
附件2：
安装确认（IQ）
3
附件3：
运行确认（OQ）
4
附件4：
性能确认（PQ）
5
附件5：
培训记录
6
附件6：
纯化水异常情况处理报告
7
附件7：
偏差与变更一览表
8
附件8：
阶段性性能评价
9
附件9：
验证文件补充（修改）申请表
10
附件10：
验证结论
升级会员 