氧杂蒽酮类化合物的合成和抗癌活性研究.docx
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氧杂蒽酮类化合物的合成和抗癌活性研究
项目
编号
1112010805
项目
分类
自然科学
是
社会科学
中国海洋大学
本科生研究训练计划（OUC-SRDP）项目
立项书
项目名称：
氧杂蒽酮类化合物的合成及抗癌活性研究
负责人：
吴贯召
所在院系：
医药学院
专业年级：
2009级药学
联系电话：
####
电子信箱：
wuguanzhao09@
指导教师：
方玉春
经费资助金额：
2600元
项目起止时间：
2011年8月——2012年5月
二○一一年6月29日
本科生研究训练计划（OUC-SRTP）管理委员会
一、基本情况
1、项目负责人情况
姓名
吴贯召
性别
男
出生年月
1990.06
学部、院（系）
医药学院
专业年级
药学2009级
学号
####0
2、项目组成员情况
学号
姓名
性别
出生年月
专业年级
分工
####0
吴贯召
男
1990.06
2009级药学
统筹安排
各项工作
####2
李晓波
男
1990.04
2009级药学
合成
####3
韩天娇
女
1990.11
2009级药学
合成
####8
兰小晶
女
1989.04
2009级药学
活性测定
####4
陈璇
女
1990．02
2009级药学
活性测定
3、指导教师情况
姓名
方玉春
职称
讲师
学历
硕士
开设课程
《药物化学》
研究方向
药物化学
学部、院（系）
医药学院
E-mail地址
chuntianyou@
电话
####
4、负责人及项目组成员的知识条件、特长、兴趣、相关经历等
我叫吴贯召来自医药学院，我在高中时就非常喜欢化学，热爱化学实验，对化学合成很感兴趣。
大学两年来各门化学成绩优秀，尤其是化学实验，在班中成绩是第一。
2010年9月份我在实验室做“四助”工作，经常帮老师做一些合成性的实验，也深深的被药物合成所吸引，想探索其中的奥妙。
为此我特别希望有机会参加本科SRDP科研训练，理论联系实际，提升药物研究实践能力。
项目组其他四位同学均为医药学院2009级本科学生，我们已经学习过人体解剖生理学、有机化学、分析化学、无机化学、药理学、微生物学等专业课程，我们非常重视有机化学的学习，这是药物合成的基础，因此具备本课题研究所需的理论知识，同时课题组成员已经修过了有机化学实验、药理学实验、无机、分析化学实验、微生物实验等基础实验科目，了解相关仪器（如红外、紫外、核磁、质谱高校液相色谱仪）的功能及使用，具备一定的实验动手能力。
另外，该项目组成员之一已经参加过一届SRDP，有一定的经验和基础，实验能力非常强，为我们项目的进行奠定了基础。
课题组成员均怀着浓厚的兴趣，抱着认真严谨的态度从事此项研究。
所有成员勤奋踏实，注
重科学，相信在指导老师的帮助下，一定会取得预期成果。
二、项目方案
1、目的及意义
目的：
设计合成黄酮乙酸类化合物进行抗癌活性研究
癌症是严重威胁人类生命的重大疾病。
国外权威机构的统计数据显示，2010年全球癌
症患者已超过7000万人，新增癌症病例为1200万人，当年癌症死亡人数700万人。
癌
症的普遍存在、癌症患者的快速增加及对社会经济的影响和对人们生活品质的危害等事实
极大刺激了人类对抗癌新药的期盼和渴望，推动了人类抗癌新药的研究步伐，近十来新的
作用靶点不断出现，一类选择性作用于肿瘤血管的靶向药物DMXAA引起人们广泛重视。
DMXAA是含有三元环化学结构的黄酮类化合物，具有良好的抗肿瘤活性。
文献还报
道含有DMXAA基本结构骨架,对实体瘤细胞都表现出很好的活性。
进一步研究表明这类抗肿
瘤药物与常规的化疗药物不同的是它不产生骨髓抑制，它的抗肿瘤机制目主要是通过激活
巨噬细胞,自然杀伤细胞（NK）,增加干扰素,肿瘤坏死因子（TNF）,一氧化氮和其他一些
细胞因子的产生起作用，因此是一类安全低毒的抗肿瘤药物，值得深入研究。
本项目是在全面分析抗癌临床药物（DMXAA,III期临床）结构基础上运用药化原理，
有机合成技术指导设计合成系列新的黄酮乙酸类化合物，进行抗肿瘤药理活性筛选评价，
可为开发研究抗肿瘤新药提供先导化合物，同时也对培养我们创新能力具有积极意义。
1.研究内容：
①系统查阅有关DMXAA文献专利资料
②根据药化代谢原理及电子等排设计3-5种目标化合物
③完成5-10种目标化合物及关键中间体合成
④目标先导化合物抗肿瘤活及作用肿瘤血管活性评价
2.研究方法：
①保留肿瘤血管靶向药物DMXAA黄酮乙酸活性骨架结构，针对其半衰期短，易代谢失活缺点，参照肿瘤血管靶向药物CA4P片段结构特征，设计在取代芳环的对位上引入不同数目的甲氧基、甲基等来进一步改善药待动力学性质，延缓代谢氧化，增加药物活性，另一方面在保留DMXAA结构前提下引入不同可溶性盐（氨基酸、盐钠盐、钾盐）以进一步改善其药学性质，增加其稳定性和溶解性作用，以便于提高其生物利用度。
②利用有机化学中的卤代反应、乌尔曼反应、付克反应及中和反应完成目标化合物的合成。
③运用质谱、红外光谱核磁共振氢谱、碳谱等波谱对目标化合物进行结构确定。
④MTT观察不同的浓度化合物对非融合及非融合内皮细胞活力的影响（2h）
⑤不同浓度化合物体外对小鼠肿瘤血管管腔的破坏作用
图1DMXAA结构式图2CA-4P结构式
合成工艺路线：
2、内容与方法
3．特色与创新
实体肿瘤发病率占临床癌症90%以上，肿瘤血管在实体瘤的发生发展中具有重要的作用，肿瘤需要功能性的血管网络提供氧气、养料并及时清除代谢产物。
如果没有血管系统提供氧气和养料，实体瘤的增长不会超过1mm3。
本研究设计合成的化合物是临床抗肿瘤靶向药物DMXAA结构类似物,可通过快速而有选择性地破坏肿瘤血管功能，使肿瘤血供受阻，导致肿瘤坏死。
4、支撑条件分析
本课题指导教师所在研究室多年从事相关领域的研究，有在药物化学方面做出认真系统研究的老师，相关方面资料齐备。
先后承担了有关研究课题多项。
在先导化合物合成与优化方面的研究积累了较多经验，本课题是在前期工作基础上提出的，是已有研究工作的延续和深化。
课题组所在的医药学院的药学专业为山东省重点专业。
具备较好的设备条件。
学院拥有相对独立、设施优良的研究实验楼，总面积5000m2；拥有用于药物化学研究的核磁共振光谱仪（600MHz）、傅立叶红外光谱仪、Cary300型紫外分光光度计、液相色谱仪、计算机药物辅助设计工作站、毛细管电泳仪、组合化学仪、全自动旋光仪、快速蛋白纯化工作站；用于生物学研究的激光共聚焦显微镜、流式细胞仪、生物大分子相互作用仪、定量PCR仪、脉冲电泳仪、全自动生化分析仪、酶标仪、超低温冰箱、超高速离心机等大型仪器设备，总价值达4100余万元；基本建成仪器配备齐全、技术手段先进的公共服务平台。
学校国家海洋药物工程技术中心的设备，如LC-MS、NMR、ICP-MS等可保证药物大分子的分离鉴定及其相关结构结构分析等需要。
5、结题验收技术指标
本实验为探索性实验，通过课题研究，我们期望达成以下成果：
1.根据药化代谢原理及电子等排设计5-10种目标化合物
2.完成3-5种目标化合物及关键中间体化学合成及结构确证
3.对目标先导化合物进行抗肿瘤活性评价
4.通过对实验数据的整理和分析，发表实验论文。
6、进度安排
20011年8月——2011年9月：
系统查阅有关DMXAA文献专利资料
2011年9月——2011年12月：
根据药化代谢原理及电子等排设计5-10种目标化合物完成3-5种关键中间体及目标化合物合成。
2012年1月——2012年3月：
对目标先导化合物进行抗肿瘤活性评价
2012年4月——2012年5月：
整理实验结果，完成项目研究总结报告。
7、经费使用计划
序号
支出项目
金额（元）
依据或理由
1
药品试剂
100
有机原料及试剂共1000元
2
波普测定
1000
NMR及MS共计1000元
3
抗肿瘤活性
600
小鼠及生物试剂盒600元
4
合计
2600
三、审批意见
1、指导教师审查意见
签字：
年月日
2、院（系）审批意见
负责人（签字）：
单位（公章）年月日
3、学校本科生研究训练计划管理委员会审批意见
专家:
1状态：
通过
专家意见：
DMXAA是含有三元环化学结构的黄酮类化合物，具有良好的抗肿瘤活性。
但容易代谢失活。
该课题针对这一缺陷做一些me-to的工作，值得鼓励和支持，但在某些位置上引入甲氧基未必解决代谢失活问题，建议一般项目资助。
专家:
2状态：
通过
专家意见：
该课题合成系列新的黄酮乙酸类化合物，进行抗肿瘤药理活性筛选评价。
项目选题适当，研究目标明确，研究方法可行，预期研究结果具有创新性。
课题组阵容强，具有相关专业知识和科研愿望，预期能够完成该项目，并达到研究训练目的。
支持立项。
专家:
3状态：
通过
专家意见：
得分：
86该项目以合成能选择性作用于肿瘤血管的靶向药物DMXAA衍生物为研究对象，实验设计和研究思路合理可行，具有一定的创新性。
申请者具有较好的化学合成知识，并对课题研究表现出浓厚的兴趣，因此建议给予支持！
另外，申请人需要注意的是DMXAA的母体是呫吨酮或氧杂蒽酮结构，而不是黄酮类骨架，因此该项目的名称需作出修改！
负责人（签字）：
单位（公章）年月日
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