《仿制药生物等效性试验指导原则版》.docx
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《仿制药生物等效性试验指导原则版》
《仿制药生物等效性试验指导原则2012版》
第1章序言
第2章专业用语
第3章试验部分
A．口服普通制剂与肠溶制剂
I.参比制剂与试验制剂
II.生物等效性试验
1．试验方法
1）试验计划
2）例数
3）受试者
4）给药条件
a.给药量
b.给药方法
①单次给药
②多次给药
5）测定
a.体液采集
b.采集次数与时间
c.测定成分
d.分析方法
6）停止给药时间
2．评价方法
1）等效性评价参数
2）生物学等效性判定范围
3）统计学分析
4）等效性判定
III.药效学试验
IV.临床试验
V.溶出试验
1．试验次数
2．试验时间
3．试验条件
1）酸性药物制剂
2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂
3）难溶性药物制剂
4）肠溶制剂
4．溶出行为等效性的判定
VI.生物等效性试验报告的记录事项
1．供试样品
2．试验结果
1）试验目的
2）溶出试验
3）生物等效性试验
4）药效学试验结果
5）临床试验结果
B．口服缓释制剂
I.参比制剂与试验制剂
II.生物等效性试验
1．试验方法
2．评价方法
1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析
2）等效性判定
III.药效学试验及临床试验
IV.溶出度试验
1．试验次数
2．试验时间
3．试验条件
4．溶出行为等效性的判定
V.生物等效性试验报告的记录事项
C．非口服制剂
I.参比制剂与试验制剂
II.生物等效性试验
III.药效学试验及临床试验
IV.溶出替代试验及物理化学常数测定
V.生物等效性试验报告记录事项
D．可豁免生物等效性试验的制剂
附件
图1生物等效性试验研究决策树
图2溶出行为相似性判定
图3口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定
序言
本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法的基本原则。
BE试验的目的是为保证仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，BE试验常常采用两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来进行。
如BA试验难以进行或BA测定结果与药品临床治疗指标相关性不大时，原则上可采用通过比较临床上的主要治疗指标来评价。
另外，对于口服固体制剂，由于体外溶出试验提供了与BE试验相关的重要信息，所以实施溶出试验。
第1章专业用语
本原则中使用的专业用语具有以下含义：
生物利用度：
有效成分未变化态药物或药物活性代谢产物进入到体循环的速度与量。
生物学等效性制剂：
生物利用度相同的制剂。
治疗学等效性制剂：
具有相同治疗效果的制剂。
原研制剂：
获得新药认可的药品或同级别的制剂。
仿制制剂：
与原研制剂的主成分、含量和剂型均相同、且在用法用量上也一致的制剂。
第2章试验部分
A．口服普通制剂与肠溶制剂
I参比制剂与试验制剂
原则上取原研制剂3批，在如下的溶出介质①或②中，按照本文第3章，A.V.项下的方法进行溶出试验（仅限于桨法，50转，6个单位以上的样品），选取中间那条溶出曲线的批次作为参比制剂样品。
如果3批次样品在溶出介质①或②中，均达到15分钟，溶出率85%的情况下，任一批次均可作为参比试剂。
①质量标准及试验方法中已有溶出试验检验项目的，则选取该溶出介质
②第3章，A.V.项的溶出试验介质中，只要有1个批次平均溶出率达85％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如果所有批次样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85％时，则选取溶出速率最快的那个介质。
如果采用上述溶出试验未能遴选出参比试剂样品，可根据该制剂特点，选择适当的溶出试验或物理化学试验，选取具有中间特性的批次作为参比制剂。
呈溶液状态给药的制剂，无需做溶出试验，选取适当的批次作为参比制剂即可。
试验制剂最好是在实际生产同等规模条件下生产出来的，或者不少于实际生产规模的1/10。
对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模可小于此规定。
同时，用于生物等效性试验的制剂，其工艺必须和实际生产的工艺相一致，以保证两者具有相同的品质与生物利用度。
参比制剂的含量或效价要与标示含量接近。
并且，参比制剂与试验制剂的含量或效价差异应在5%以内。
II生物等效性试验
1．试验方法
正式试验之前，需进行预试验。
以确定必要的受试者例数和体液采集间隔等相关试验方法，明确试验法设定的理论依据。
1）试验计划
原则上遵循交叉试验法（cross-over法）进行。
对受试者采用随机分组。
对半衰期较长的药物，难以实施交叉试验法，可采用“并列组间比较试验法”进行试验。
2）受试者例数
生物等效性的判定，需要一定数量的试验例数。
由于试验例数不足，导致等效性无法判定的，可以遵循试验原则进行一次“追加试验（add-onsubjectstudy）”。
“追加试验”的例数为正式试验的一半以上。
正式试验受试者在20名以上（10名一组）或正式试验与追加试验受试者共计30名以上时，如果不依赖置信限，可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及溶出度试验结果进行生物等效性的判定。
如果测定对象成分的体内清除率存在个体差异大，需要多例受试试验时，可以采用多次给药或安定同位素同时给药试验。
3）受试者
原则上选取健康成年志愿者。
当药物的适应人群为某一特定人群，如果在第3章，A.V.项溶出试验中任一个条件下，参比制剂与试验制剂间溶出行为存在显著性差别*a，则应选取该药物的适应人群作为BE试验的受试者。
当药物的适应症针对广泛人群，如果在第3章，A.V.项溶出试验中，两制剂在pH6.8溶出介质条件下（对于碱性药物、则是pH3.0～6.8），溶出行为存在显著性差别*b，则应选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。
但对于肠溶制剂，则无须选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。
对于药效强烈和副作用明显的药物，则应尽可能避免选用健康人群，而应选用该药物适应症人群作为BE试验的受试者。
由于遗传的多态性，药物的体内清除率会因受试者的不同而差异较大，故应选取清除率快的受试者进行试验。
试验前后和试验中，应时刻注意受试者的健康状态，并将每个人的观察结果记录在案。
[注]a类显著性差别包括以下两种情况：
第一种情况：
速释制剂两制剂中，一个平均溶出率达80%，另一个平均溶出率尚未达到50%。
如果参比制剂和试验制剂的溶出滞后时间（即药物溶出达5%的时间点）均值差在10分钟以内，且两者在溶出滞后时间点15分钟内平均溶出率达到85%以上，则可认为两者的溶出特性没有显著性差别。
另外，当一种制剂的平均溶出率在15分钟时达到85%以上，而另一种制剂的平均溶出率为前者平均溶出率的60%以下时，则认为有显著性差异。
第二种情况：
两制剂的平均溶出率在规定时间内均未达80%，且在结束时间点，溶出速度较慢者的平均溶出率不及较快者的平均溶出率的60%。
如果两制剂在规定时间内均达不到20%，由于无法进行比较，可看作两者间无显著性差别。
b类显著性差别的含义：
在pH6.8溶出介质条件下，两制剂间存在a类显著性差别（对于碱性药物则是pH3.0～6.8），而在其他溶出介质条件中，如果至少有一种溶出条件中不存在a类显著性差别，则称为b类显著性差别。
如果两制剂在pH6.8溶出介质中（碱性药物pH3.0～6.8）存在a类显著性差别，在其他溶出介质条件下均有a类显著性差别，甚至差别更甚时，不能称之为b类显著性差别。
4）给药条件
a.给药量：
原则上给予1个剂量单位或者临床常用量。
对于检出灵敏度低，分析测定困难的，原则上最高给药量亦不应超过该药物规定的上限。
b.给药方式：
原则上采用单次给药。
但对于需反复给药的药物，亦可采用多次给药。
①单次给药：
原则上，禁食10小时以上再给药，用100～200ml水（通常采用150ml）服用，服用后禁食4小时。
对于有明确记载餐后服用，否则BA将显著降低的药物，或是易出现严重副作用的药物，应采用餐后给药方式。
餐后给药时，应在20分钟内摄入低脂肪食物（700kcal以下，且脂肪能量占总摄入能量的20％以下），然后按照药品使用说明书上所规定的时间服用。
如果使用说明书上没有规定具体的餐后服用时间，可采用30分钟。
②多次给药：
采集检测用体液时，与单次给药相同，原则上采用禁食后给药。
给药间隔原则上采用等时间间隔，测定时除餐后给药的情况外，采取食间给药（进餐与给药间隔2小时以上）。
5）测定
a.体液采集：
原则上采集血液，也可以采集尿液。
b.采集次数与时间：
将血液作为体液采集对象时，对于Cmax、AUC等评价指标，需要一定数量的采集数据：
即给药前1个点、达峰时1个点、Cmax附近2个点，清除过程中3个点，合计至少7个点的采集。
血样的采集,原则上当AUCt达到AUC∞的80％以上时进行（相当于经历了3个以上消除半衰期）。
对于有效成分未变化物质或者活性代谢产物半衰期比较长的药物，应至少进行72小时的血样采集。
尿液作为体液采集对象时，遵循血样采集原则。
反卷积法评价为F时，药物完全吸收后需再次采集体液，但不一定要长时间采集体液。
c.测定组分：
原则上测定有效成分的未变化态。
如有适当理由，测定主成分的代谢产物亦可。
以立体异构体混合物存在的药物，或是有手性中心存在的手性药物，如其中发挥药理活性的仅是其中一个单体，则需针对性测定该单体。
对于尚无任何文献报道的，无须分离，直接测定消旋体和混合物亦可。
d.分析方法：
专属性试验、准确度试验、精密度试验、线性试验、定量限试验以及供试品中待测物质的稳定性试验等，均需有详细的方法学认证过程。
6）停止给药间隔时间
通常，有效成分未变化态或活性代谢产物的半衰期至少5倍以上的时间间隔方可再次给药。
2．评价方法
1）等效性评价参数
采血时，AUCt及Cmax为单次给药的等效性评价参数；AUCτ及Cmax为多次给药的等效性评价参数。
Cmax为实测值，AUC为梯形公式计算值。
反卷积分法评价为F时，可以用F代替AUC。
AUC∞、tmax、MRT、kel等为参考参数。
多次给药时，Cτ也可作为参考参数。
药品起效时间的差异对临床疗效有影响的情况下，tmax也可作为等效性评价参数。
采尿时，参数为Aet、Aeτ、Ae∞、Umax及Uτ。
药品起效时间的差异对临床疗效有影响的情况下，可以不用采尿。
2）生物学等效性的可接受区间
生物学等效性的可接受区间为，AUC和Cmax呈对数正态分布时，试验制剂和参比制剂的参数平均值之比为0.80～1.25。
AUC和Cmax呈正态分布的情况下，试验制剂和参比制剂的参数平均数之差与参比制剂的平均数比值为-0.20～+0.20。
对药效较弱的药物，Cmax的生物等效性可接受区间可以适当扩大。
使用tmax作等效性评价参数时，应预先设定适当的生物学等效性可接受区间。
3）统计学解析
原则上,除tmax外,其他参数多呈对数正态分布,利用对数变换进行解析。
利用90%置信限进行生物学等效性评价，也可利用显著水平5%的双单侧等效检验评价。
如果有合理的理由也可使用其他方法。
如需进行例数追加试验，可以与正式试验的数据合并，追加试验可以作为一个变动要因进行分析。
但是两试验间制剂、试验计划、分析法、受试者特征等因素不能存在较大差异。
4）等效性判定
当试验制剂与参比制剂等效性参数的对数平均值之差的90%置信限在log（0.80）～log（1.25）时,可以判定试验制剂和参比制剂生物学等效。
上述判断基准不合适的情况下，如果试验制剂与参比制剂的生物学等效性参数的对数平均值之差为log（0.90）～log（1.11），且根据第三章，A.V.的溶出试验判定溶出行为相似，则可认为生物学等效。
但需要满足正式试验总受试者20人以上（一组10人），或者正式试验与追加试验总受试者30人以上。
参考参数的统计学评价结果可以作为参照，试验制剂与参比制剂的平均值间如存在显著性差异，则需说明这种差异是否会造成临床上的问题。
III．药效学试验
采用人体药理学指标来证明治疗学上的同等性。
当血液中和尿液中的主药成分或者活性代谢产物难以定量测定时，以及BA的测定无法作为评价治疗效果的指标时，即可采用该试验来验证。
对于药效学试验，应尽可能地采用具有时间推移性的药理学参数指标。
对于制酸剂和助消化酶剂，亦可采用适宜的体外试验来进行评价。
对于试验结果的同等性评价范围，应考虑到各自药品的特性分别予以拟订。
IV.临床试验
采用临床疗效为评价指标来证明治疗效果上的同等性。
当BE试验和药效学试验实施困难或对于实际情况不适应时，即可采用临床试验予以验证。
对于试验结果的同等性评价范围，考虑到各自药品的特性分别予以拟订。
V．溶出度试验
试验的分析测定方法均应经过方法学验证。
1．样品数量
对于1个溶出度试验条件，各制剂均应采用至少12个单位样品。
2．试验时间
pH1.2溶出介质2小时；其他各pH值溶出介质6小时。
当参比制剂的平均溶出率达85%以上时，试验即可结束。
3．试验条件
按照以下进行：
装置：
桨法
溶出介质体积：
原则上900ml
溶出介质温度：
37±0.5℃
溶出介质的配制：
pH1.2和6.8介质参照日本药典第16版的“溶出介质1液”和“溶出介质2液”。
对于其他pH值介质，可采用稀释的McIlvaine缓冲液（用0.05mol/L磷酸二氢钠溶液和0.025mol/L枸橼酸。
如在以上任何一个溶出介质中，参比制剂在6小时内的平均溶出率均达不到85%，而在其他pH值介质中可达到，则可换用其他pH值介质。
1）酸性药物制剂
转速（rpm）
pH
50a）
①1.2
②5.5～6.5b）
③6.8～7.5b）
④水
100c）
①、②、③中任何一个b）
a）桨法50转时，如果出现药物残留在杯底的现象，可以用其他条件替换，桨法75转或篮法100转。
b）选择依据：
参比制剂在规定时间内平均溶出率达85％以上时，选取溶出速率最慢的介质。
参比制剂在规定时间内平均溶出率均达不到85％时，选取溶出速率最快的介质。
c）对于应实施桨法100转的溶出介质,如果参比制剂及试验制剂，30分钟内桨法50转，75转的平均溶出率均达到85%以上时，可以省略桨法100转的溶出介质试验。
2）中性或碱性药物、包衣制剂
转速（rpm）
pH
50a）
①1.2
②3.0～5.0b）
③6.8
④水
100c）
①、②、③中任何一个b）
a）桨法50转时，如果出现药物残留在杯底的现象，可以用其他条件替换，桨法75转或篮法100转。
b）选择依据：
参比制剂在规定时间内平均溶出率可达85％以上时，选取溶出速率最慢的介质。
参比制剂在规定时间内平均溶出率均达不到85％时，选取溶出速率最快的介质。
c）对于应实施桨法100转的溶出介质,如果参比制剂及试验制剂，30分钟内桨法50转，75转的平均溶出率均达到85%以上时，可以省略桨法100转的溶出介质试验。
3）难溶性药物制剂
所谓难溶性药物制剂，是指在每分钟50转，溶出介质中不加表面活性剂的条件下，上述1）和2）中的任何一个溶出介质中，参比制剂的平均溶出率在规定时间内均达不到85％的制剂。
转速（rpm）
pH
表面活性剂
50a）
①1.2
无添加
②3.0～5.0
同上
③6.8
同上
④水
同上
⑤1.2
添加吐温-80b）
⑥4.0
同上
⑦6.8
同上
100c）
⑤、⑥和⑦中任何一个d）
添加吐温-80e）
a）桨法50转时，如果出现药物残留在杯底的现象，可以用其他条件替换，桨法75转或篮法100转。
b）吐温-80的浓度应从0.01％、0.1%、0.5%和1.0%（W/V）依次递增。
增加时，只要⑤、⑥和⑦任何一个介质中，参比制剂在规定的时间内平均溶出率达85％以上，则设定该介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验用最低浓度。
如果递增至最高浓度，参比制剂在规定时间内平均溶出率仍达不到85％，则设定溶出速率最快介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验用浓度。
如果吐温-80与药物本身或添加剂反应，影响药物的溶出，则将缓冲溶液从磷酸二氢钙换成磷酸二氢钠，使用十二烷基硫酸钠亦可。
但使用十二烷基硫酸钠的药物溶解度，不能超过吐温-80最大浓度的溶解度。
c）对于应实施桨法100转的溶出介质,如果参比制剂及试验制剂，30分钟内桨法50转，75转的平均溶出率均达到85%以上时，可以省略桨法100转的溶出介质试验。
d）选取依据：
在规定的时间内，参比制剂平均溶出率达85％以上的溶出介质中，选取溶出速率最慢的介质。
在规定的时间内，参比制剂平均溶出率均未达85％时，选取溶出速率最快的介质。
e）同50转方法设定。
4）肠溶制剂
转速（rpm）
pH
50a）
①1.2
②6.0
③6.8
100b）
②
a）桨法50转时，如果出现药物残留在杯底的现象，可以用其他条件替换，桨法75转或篮法100转。
b）对于应实施桨法100转的溶出介质,如果参比制剂及试验制剂，30分钟内桨法50转，75转的平均溶出率均达到85%以上时，可以省略桨法100转的溶出介质试验。
难溶性药物肠溶制剂，需增加每分钟50转，在上述②和③介质中或每分钟100转，在上述②介质中添加表面活性剂吐温-80的研究。
其中，吐温-80浓度的设定依据参照上述3）项下进行。
4．溶出曲线相似性的判定
溶出曲线相似性的判定即是将试验制剂的平均溶出率与参比制剂的平均溶出率进行比较研究。
当参比制剂或试验制剂中任何一个存在溶出滞后现象时，应采用滞后时间对溶出曲线予以校正（详见附件2）。
下列①～③的评判标准，适用于滞后时间后的溶出曲线评价。
如果校正溶出曲线，必须保证参比制剂与试验制剂的平均溶出滞后时间差在10分钟之内。
另，采用f2因子进行评价时，溶出曲线的取样时间点详见附件-1
（2）。
对于所有溶出度试验，只要满足于下列任何一个评判标准，都被认为溶出曲线是相似的。
但至少在其中的一个溶出介质中，参比制剂在规定的时间内平均溶出率达85％以上。
比较时间点未达到15分钟的情况，可以认为比较时间为15分钟，进行溶出行为的评价。
如果需要进行滞后时间校正，比较时间点15分钟被认为是校正前时间。
肠溶制剂，在pH1.2的溶出介质中，只需评价既定试验时间（2小时）内的溶出率既可。
但需注意的是：
通过本试验证明溶出曲线相似并不意味着两者就生物等效。
①参比制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上时，试验制剂在15分钟以内平均溶出率也达85%以上；或15分钟时，试验制剂与参比制剂（以下简称“两者”）平均溶出率的差在±15%范围内。
②参比制剂在15～30分钟平均溶出率达85%以上时，选取参比制剂平均溶出率分别为60％和85％附近的两个时间点，两者平均溶出率的差均在±15%范围内；或f2因子大于42。
③参比制剂在30分钟内平均溶出率未达85%时，只要满足以下任何一个条件，仍可判定溶出曲线相似。
a.参比制剂的平均溶出率在规定时间内达85%以上时，选取参比制剂平均溶出率分别为40％和85％附近的两个时间点，两者平均溶出率的差均在±15%范围内；或f2因子大于42。
b.参比制剂平均溶出率在规定时间内达50%以上但未达85%时，选取参比制剂平均溶出率的1/2所对应的时间点和最终时间点，两者平均溶出率的差均在±12%范围内；或f2因子大于46。
c.参比制剂平均溶出率在规定时间内达不到50%时，选取参比制剂平均溶出率的1/2所对应的时间点和最终时间点，两者平均溶出率的差均在±9%范围内；或f2因子大于53。
但是，规定试验时间内，参比制剂的平均溶出率低于10%时，只以规定试验时间作为评价手段，两者平均溶出率差在±9%范围内。
IV.生物等效性试验结果记录事项
1．试样
1）试验制剂的商品名、批号以及该批号的生产规模等；参比制剂的商品名及批号
2）剂型种类
3）主成分名称
4）含量标示
5）试验制剂与参比制剂的含量或效价测定值及测定方法
6）药物的溶解度，即在各溶出介质（包括水）中的溶解度
7）难溶性药物制剂，其原料药的粒径研究或者比表面积的测定方法与测定结果
8）多晶型的药物，其晶型种类与各晶型的溶解性
9）其他事项（如pKa值、物理化学常数、主药在各溶出介质中的溶液稳定性等信息）
2．试验结果
1）目的与宗旨
2）溶出度试验
a.试验条件一览表：
装置、转速、溶出介质的种类与体积
b.测定法：
测定过程的详细描述，分析方法的验证概述
c.溶出度比对试验验证概述
d.测定结果
①选取参比制剂的试验结果
表：
各试验条件下每个制剂的溶出率，各批号溶出速率的均值与标准偏差
图：
各试验条件下各批号溶出曲线比较图
②溶出介质筛选试验结果
③参比制剂与试验制剂比较结果
表：
各试验条件下每个制剂的溶出率，试验制剂与参比制剂的均值和标准偏差
图：
各试验条件下试验制剂与参比制剂溶出曲线比较图。
3）生物等效性试验结果
正式试验需记载以下项目。
预实验需要记载正式试验方法设定的必要项目。
a.试验条件
①受验者：
年龄、性别、体重、其他需要在临床检查中特殊注明的事项。
如果有胃液酸度测定数据，应标明。
②给药条件：
绝食时间、给药时的水量、服药后的用餐时间、餐后给药的情况下，食物名称及内容（蛋白质、脂肪、碳水化合物、热量等）、进食后多久给药。
③分析法：
测定过程的详细描述，分析方法的验证概述
b.结果
①受试者个体数据
表:
试验制剂和参比制剂在各测量时间的血中浓度，Cmax、Cτ、AUCt、AUCτ、AUC∞、kel、tmax、MRT。
每个数据都要求原始数据。
图：
参比制剂和试验制剂平均血中浓度变化图（原则上采用普通坐标图）。
②平均值及标准偏差
表:
试验制剂和参比制剂在各测量时间的血中浓度，Cmax、Cτ、AUCt、AUCτ、AUC∞、kel、tmax、MRT。
每个数据都要求原始数据。
Cmax、AUCt要记录试验制剂与参比制剂的比值。
图：
参比制剂和试验制剂平均血中浓度变化图（原则上采用普通坐标图）。
③统计解析和等效性评价
记录Cmax、Cτ、AUCt、AUCτ、AUC∞、tmax、MRT、kel等需变换和未变换的数据的方差分析表。
记录Cmax、AUCt、AUCτ的统计解析结果。
基于参比制剂和试验制剂的平均值相等的零假设，其他参数记载此检定结果。
④药物动态学参数的解析
利用反卷积法时，记载使用计算程序名、算法、药物动态学模型和适合性情报。
⑤其他
未受试者情报（数据、理由），受试者的观察记录。
4）药效学试验结果
遵照生物等效性试验
5）临床试验
遵照生物等效性试验
B．口服缓（控）释制剂
I．参比制剂与试验制剂
原则上取原研制剂3批，在下列溶出介质①或②中，按照本文第3章，B.IV.项下的溶出试验（仅做桨法，50转，测定6个单位以上的样品），选取溶出曲线中间那条的批号样品作为参比制剂样品。
①质量标准及试验方法中已拟订溶出度检验项目的，则选取该溶出介质。
②第3章，B.IV项下的溶出试验介质中，只要有1个批号样品平均溶出率达80％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如任何1个批号样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达80％时，则选取溶出速率最快的那个介质。
如果采用上述溶出度试验未能遴选出参比试剂样品，可根据该制剂特点，选择适当的溶出度试验或物理化学试验，选取具有中间特性的批号作为参比制剂。
仿制制剂的试验样品，应在大小、形状、密度、释放机理等特性上与原研制剂没有明显区别。
对于试验制剂生产规模、含量或效价的规定，与“A．口服普通制剂与肠溶制剂”相同。
试验制剂的溶出行为必须与参比制剂一致。
其一致性的判定遵循第3章，B.IV.4.的规定。
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