最新仿制药生物等效性试验指导原则.docx
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最新仿制药生物等效性试验指导原则
仿制药生物等效性试
验指导原则
药食审发第1124004号
文
2006年11月24日尊敬的各省市县医药卫生主管部门领导
厚生劳动省医药品食品卫生管理局管理科科长签发
有关仿制药生物等效性试验等指导原则的一系列制订与修订事宜
在药品申报时、对于所应交付的仿制药生物等效性试验资料要求，曾在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第64号文“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第67号文“口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则”、2001年5月31日医药审发第786号文“仿制药生物等效性试验等一系列指导原则的修订事宜（即增补版）”及2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”等一系列文件中公布出来。
此次对以上各指导原则再次进行了修订，详见附件・1、2、3和4。
其中所附事项，请各相关单位敬请留意并遵照执行。
序
1.此次变更的指导原则
（1）仿制药生物等效性试验指导原则
（2）含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则
（3）口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则
（4）局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则
2.以上各指导原则的执行时间
自2006年11月24日起执行。
但原指导原则仍可并行使用至2007年11月24日。
附件・1
《仿制药生物等效性试验指导原则》
第佯序言
第2章专业用语
第3章试验部分
A.口服普通制剂与肠溶制剂
I.参比制剂与仿制制剂
II.生物等效性试验
1.试验方法
1）试验计划
2）试验例数
3）受试者
4）给药条件
a.给药量
b.给药方法
①单次给药
②多次给药
5）测定
a.体液采集
b.采集次数与时间
c.检测组分
d.分析方法
6）停止给药时间
2.评价方法
1）等效性评价指标
2）生物学同等性判定范围
3）统计学分析
4）同等性判定
III.药力学试验
IV.临床试脸
V.溶出度试验
1.试验次数
2.试验时间
3.试验条件
1）酸性药物制剂
2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂
3）难溶性药物制剂
4）肠溶制剂
4.溶出曲线相似性判定
VI.生物等效性试验结果记录事项
1.试样
2.试验结果
1）目的与宗旨
2）溶出度试验结果
3）生物等效性试验结果
4）药力学试验结果
5）临床试验结果
B.口服缓（控）释制剂
I.参比制剂与仿制制剂
II.生物等效性试验
1.试验方法
2.评价方法
1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析
2）等效性判定
III.药力学试验及临床试验
IV.溶出度试验
1.试验次数
2.试验时间
3.试验条件
4.溶出曲线相似性及同等性的判定
V.生物等效性试验结果记录事项
C.非口服制剂
I.参比制剂与仿制制剂
II.生物等效性试验
III.药力学试验及临床试验
IV.溶出度替代试验及物理化学常数测定
V.生物学同等性试验结果记录事项
D.可豁免生物等效性试验的制剂
附录
表简写参数一览表
图1生物等效性试验实施逻辑树
图2溶出曲线相似性判定迂辑树
图3口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定逻辑树
【说明】日文排版与我国不同、首行缩进1个字体，故本译文沿用了此格式。
第1章序言
本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法细则。
BE试验的目的是证明仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，其常常采用对两制剂生物利用度
（以下简称“BA试验”）的比校测定来实践。
如BA试验难以进行，原则上可采用临床试脸、通过比较临床上的主要治疗指标来评价。
另外，对于口服固体制剂，由于体外溶出度试验对于BE试验的成功在一定程度上具有极为重要的辅助指示作用，故本原则中专门收载了溶出度试验研究内容。
第2章专业用语
本原则中所使用到的部分专业用语含义如下：
生物利用度（BA）：
未变化态的药物或者药物活性代谢产物进入到体循环的速度与数量生物学同等性制剂：
生物利用度相同的制剂。
治疗效果相同的制剂：
顾名思义、不做翻译。
原研制剂：
作为创新药批准的制剂或者准备作为创新药申请的制剂。
仿制制剂：
与原研制剂的主成分、含量和剂型均相同、且在用法用量上也一致的制剂。
第3章试验部分
A.口服普通制剂与肠溶制剂
I参比制剂"解”与试验制剂（即分别对应于“原研制剂”与“仿制制剂”）
原则上取原研制剂3批，在下列溶出介质①或②中、按照本文第3章，A.V.项下的溶出度条件进行试验（但仅做桨板法、50转条件，测定6个单位的样品即可），选取溶出曲线中间那条的批号样品作为参比制剂样品（亦称“标准批号样品”）^*210
①质量标准或试验方法中已有溶出度检验项目的，则选取该溶出介质。
②在第3章，A.V.项下的溶出度试验介质中，只要有1个批号样品平均溶出率达85%以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如对于任何1个批号样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85%时，则选取溶出速率最快的那个介质。
对于采用上述溶出度试验未能很合适地遴选出标准批号样品的情况，可根据该制剂特点，适当地放宽溶出度试验参数或采用替代的物理化学试验，再根据试验结果选取具有中间特性的批号作为标准批号。
对于呈溶液状态给药的制剂，由于无需做溶出度试验，选取适当的批号作为标准批号即可。
试验用仿制制剂样品最好是在今后工业化生产规模条件下生产出来的。
但由于通常较难以实现，故采用不少于今后工业化最大生产规模的1/10亦可。
对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模完全可小于此规定。
同时，用于生物等效性试验样品的制剂工艺必须和今后工业化生产规模的工艺相一致，这样才能保证两者具有相同的生物利用度。
参比制剂与试验制剂的含量或效价应尽可能采用百分含量来表达，且两者的差异应在5%以内。
II.生物等效性试验
1.试验方法（略）［a*31
1）试验计划（略）
2）受试者例数
对于BE试验同等性的判定、需要一定数量的试验例数。
由于试验例数不足、导致同等性无法判定的场合，可以遵循本试验原则进行一次“追加试验（add-onsubjectstudy）”o“追加试验”的例数为本试验的一半（即10例）。
本试验一般为20名受试者（10名一组），如进行“追加试验”则可得到30名受试者试验数据。
当BE试验结论不依赖置信区间进行判断时，便可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及体外溶出度比对试验结果进行BE试验的判定了。
3）受试者川*4】
原则上选取健康成年志愿者。
当该药物的适应人群为某一特定人群时（如某一年龄层或某一性别），在第3章，A.V.项下的溶出度比对试验中，两制剂间的溶出行为只要有一个条件存在显著性差别*a,就应选取该药物的适应人群作为BE试验的受试者【津皿。
当该药物的适应症针对广泛人群时，如在第3章，A.V.项下的溶出度试验结果中、两制剂间的溶出曲线在PH6.8溶出介质条件下（对于碱性药物、则是pH3.0〜6.8）存在显著性差别（又称“特异性差别”）*b,即应选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。
但对于肠溶制剂，则无必要选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。
［注］a类显著性差别的含义有以下两种情况：
第一种情况：
对于速释制剂、两者（制剂）间有一者平均溶出率达80%的时间点、对于另一者平均溶出率尚未达到50%的情况。
但当两制剂均存在有溶出滞后现象，其延迟时间点（即药物溶出达5%的时间点）的均值差在10分钟以内、且两者在延迟时间点之后的15分钟内平均溶出率均能达85%以上时，仍认为两者间的溶出特性没有显著性差别。
另外，当一者的平均溶出率在15分钟时已达85%以上，而另一者的平均溶出率对于前者平均溶出率为85%的时间点、尚在60%以下时，则认为有显著性差异。
第二种情况：
两者的平均溶出率在规定时间内均未达80%,且在结束时间点两者的平均溶出率差在60%以上的情况。
但如两者在规定时间内均达不到20%时，由于无法进行适宜的比较，即可看作两者间无显著性差别。
b类显著性差别的含义：
在pH6.8溶出介质条件下两制剂间存在显著性差别（对于硬性药物则是PH3.0〜6.8）、而在其他溶出介质条件下均未有显著性差别；此时又称“特异性差别”。
但当其他溶出介质条件下亦有显著性差别、甚至差别更甚时，就不能称之为“特异性差别”了！
对于药效强烈和副作用明显的药物，则应尽可能地避免选用健康人群，而选用该药物适应症人群作为BE试验的受试者。
对于半衰期长的药物，由于其在体内清除率会因受试者的不同而差异较大，故应选取清除率快的受试者进行试验。
障配
试验前后和试验中，应时刻注意受试者的健康状态，并将每个人的观察结果记录在案。
4）给药条件（略）
5）测定
a.体液采集：
原则上采集血液，不过有时也会采集尿液。
b.采集次数与时间：
当将血液作为体液采集对象时，对于Cmax、AUC等评价指标，需要一定数量的采集数据：
即将给药前1个点、达峰时1个点、Cmax附近2个点，清除过程中3个点，合并至少7个点的采集。
血样的采集、原则上当AUCt达到AUC8的80%以上时进行（相当于经历了tmax的3倍以上时间）。
对于未变化物质或者活性代谢产物的半衰期非常长的药物，应至少进行72小时的血样采集。
当将尿液作为体液采集对象时，遵循血样采集原则。
6）停止给药时间（略）
林必好k档，推惘制J/二
2.评价方法（略）
III.药力学试验
本试验采用人体药理学指标来证明同等性。
当血液中和尿液中的主药成分或者活性代谢产物难以定量测定时，以及BA的测定无法作为评价治疗效果的指标时，即可采用该试骏来验证。
对于药力学试验，应尽可能地采用具有时间推移性的药理学参数指标。
对于制酸剂和助消化酶剂，亦可采用适宜的体外评价指标。
对于本试验结果的同等性评价方法，考虑到各自药品的特性分别予以了拟订。
IV临床试验
本试验采用临床疗效的某些指标来证明治疗效果上的同等性。
当BE试验和药力学试验实施均困难或对于实际情况均不适应时，即可采用临床试验予以验证。
对于本试验结果的同等性评价方法，考虑到各自药品的特性分别予以了拟订。
V.溶出度试验
本试验的分析测定方法均应经过方法学验证。
1.样品数量
对于1个溶出度试验条件，各制剂均应采用至少12个单住样品。
2.试验时间
PH1.2溶出介质2小时；其他各pH值溶出介质6小时。
但当参比制剂的平均溶出率达
85%以上时，试验则可结束【注
3.试脸条件按照以下进行：
装置：
桨板法【注神】
溶出介质体积：
原则上900mla解"0
试验温度：
37±0.5℃
溶出介质的配制：
PH1.2和6.8介质参照日本药典第15版附录“溶出度试验法”。
对于其他pH值介质，可采用Mcllvaine缓冲液（用0.05mol/L璘酸氢二钠溶液和0.025mol/L枸椽酸溶液进行勾对配制）。
如在以上任何一个溶出介质中，参比制剂在
6小时内的平均溶出率均达不到85%,而在其他pH值介质中可达到，则可换用其他pH值介质①。
1o
率均达不到85%时，则选取溶出速率最快的介质。
2）中性或碱性药物、包衣制剂
转速（rpm）溶出介质pH值
50①1.2
@3.0~5.0前
③6.8
100①、②、③介质中的某一个a）
a）选择依据：
于参比制剂在规定时间内平均溶出率可达85%以上的溶出介质中3解121,选取溶出速率最慢的介质。
参比制剂在规定时间内平均溶出率均达不到85%时，则选取溶出速率最快的介质。
3）难溶性药物制剂
所谓难溶性药物制剂，是指在每分钟50转、溶出介质中不加表面活性剂的条件下，在上述1）和2）中所罗列的任何一个溶出介质中，参比制剂的平均溶出率在规定的时间内均达不到85%的制剂。
转速（rpm）溶出介质pH值表面活性剂
208-208••・•••146才1460②③④⑤⑥⑦
不添加
不添加
不添加
不添加
添加吐温・80a）
添加吐温-80
添加吐温・80
100⑤、⑥、⑦中的某一个b）添加吐温・8。
0
a）吐温-80的浓度应从0.01%、0.1%、0.5%和1.0%（w/v）依次递增。
增加时、只要在⑤、⑥和⑦任何一个介质中，参比制剂在规定的时间内平均溶出率达85%以上，则设定该介质中的吐温・80浓度作为溶出度试验用最低浓度。
而如果递增至
最高浓度时，参比制剂在规定时间内平均溶出率均仍达不到85%,则设定溶出速率最快介质中的吐温・80浓度作为溶出度试验用浓度。
b）选取依据：
在参比制剂于规定的时间内平均溶出率可达85%以上的溶出介质中，选取溶出速率最慢的介质。
如果参比制剂在规定的时间内平均溶出率均未达85%时，则选取溶出速率最快的介质。
c）同50转方法设定。
4）肠溶制剂
转速（rpm）溶出介质pH值
③②®②
一
50
11
6.0
6.8
对于难溶性药物肠溶制剂，需增加每分钟50转、在上述②和③介质中或每分钟100转、在上述②介质中添加表面活性剂吐温-80的研究。
其中，吐温・80浓度的设定依据参照上述3）项下进行。
【注解13】
4.溶出曲线相似性的判定
溶出曲线相似性的判定即是将试验制剂的平均溶出率与参比制剂的平均溶出率进行比较研究。
当参比制剂的溶出有滞后现象时，应采用延迟时间对溶出曲线予以校正（详见附件2）o下列①〜③的评判标准，适用于延迟时间后的溶出曲线评价。
另，如采用打因子进行评价时，溶出曲线的取样时间点详见附件・1
（2）。
对于所有溶出度试验，只要满足于下列任何一个评判标准，都被认为溶出曲线是相似的。
但至少在其中的一个溶出介质中，参比制剂在规定的时间内平均溶出率达85%以上。
且当参比制剂的溶出有滞后现象时，试验制剂与参比制剂的平均延迟时间差应在10分钟以内。
但需注意的是：
通过本试验证明溶出曲线相似并不意味着两者就生物等效【注解⑷。
®参比制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上时试验制剂在15分钟以内平均溶出率也达85%以上；或是15分钟时，仿制制剂与参比制剂（以下简称“两者”）平均溶出率的差在±15%范围内8解⑸。
②参比制剂在15〜30分钟平均溶出率达85%以上时对应于参比制剂平均溶出率分别为60%和85%两个时间点，两者平均溶出率的差均在±15%范围内；或加因子大于42.法解16]o
③参比制剂在30分钟内平均溶出率未达85%时但只要满足以下任何一个条件，仍可判定溶出曲线相似。
a.参比制剂的平均溶出率在规定时间内达85%以上时，对应于参比制剂平均溶出率分别为40%和85%两个时间点，两者平均溶出率的差均在±15%范国内；或伤因子大于42。
b.参比制剂平均溶出率在规定时间内达50%以上但未达85%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点，两者平均溶出率的差均在±12%范围内；或打因子大于46。
c.参比制剂平均溶出率在规定时间内达不到50%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点，两者平均溶出率的差均在±9%范围内；或加因子大于53。
【注解17】
IV.生物等效性试验结果记录事项
1.试样
1）试验制剂的商品名、批号以及该批号的生产规模【训⑸等；参比制剂的商品名及批号。
2）剂型种类1连阳
3）主成分名称。
4）含量规格。
5）试验制剂与参比制剂的含量或效价。
6）药物的溶解度、即在各溶出介质（包括水）中的溶解度6例。
】。
7）对于难溶性药物制剂，其原料药的粒度分布或者比表面积的测定方法与测定结果【初
211
o
8）具有多晶型的药物、其晶型种类与各晶型的溶解性【泣解22】。
9）其他事项（如pKa值、物理化学常数、在各溶出介质中的溶液稳定性等信息）以解.
2.试验结果
1）目的与宗旨
2）溶出度试验结果
a.试验参数一览表：
装置、转速、溶出介质的种类与体积。
b.测定法：
测定过程的详细描述；分析方法的验证概述。
c.溶出度比对试验验证概述。
d.测定结果
@选取参比制剂标准批号的试验结果
表：
各试验条件下每个制剂的溶出率、各批号溶出速率的均值与标准差。
图：
各试验条件下各批号溶出曲线汇总图。
②溶出介质筛选试验结果
③参比制剂与试验制剂比较结果
表：
各试骏条件下每个制剂的溶出率，试验制剂与参比制剂的均值和标准差。
图：
各试验条件下试验制剂与参比制剂溶出曲线汇总图。
3）生物等效性试验结果（略）
4）药力学试骏结果
遵照生物等效性试验
5）临床试验
遵照生物等效性试验
【注解24】
B.口服缓（控）释制剂
I.参比制剂与试验制剂（即分别对应于“原研制剂”与“仿制制剂”）
原则上取原研制剂3批，在下列溶出介质①或②中，按照本文第3章，B.IV.项下的溶出度条件进行试验（但仅做桨板法、50转条件，测定6个单位的样品即可），选取溶出曲线中间那条的批号样品作为参比制剂样品（亦称“标准批号样品”）【津解"。
①质量标准或试验方法中已拟订溶出度检验项目的，则选取该溶出介质。
②在第3章，B.IV项下的溶出度试验介质中，只要有1个批号样品平均溶出率达85%以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如对于任何1个批号样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85%时，则选取溶出速率最快的那个介质。
对于采用上述溶出度试验未能很合适地通选出标准批号样品的情况，可根据该制剂特点，适当地放宽溶出度试验参数或采用替代的物理化学试验，再根据试验结果选取具有中间特性的批号作为标准批号。
仿制制剂的试验样品，应在大小、形状、密度、释放机理等特性上与原研制剂没有明显区别【津解%］。
对于试脸制剂生产规模、含量或效价的规定，则与“A.口服普通制剂与肠溶制剂”项下相同。
试脸制剂的溶出行为必须与参比制剂一致。
其一致性的判定遵循第3章，B.IV.4.项下的规定。
II.生物等效性试验（略）
III.药力学试验与临床试验
当BE试验实施困难的时候，可采用药力学试验或临床试验来评价同等性。
试验的进行遵循“A.口服普通制剂与肠溶制剂”项下。
IV.溶出度试骏
L样品数量
对于1个溶出度条件，各制剂均应至少采用12个单位样品。
2.试验时间
pH1.2溶出介质2小时；其他各pH值介质24小时。
但是，参比制剂的平均溶出率达到85%以上时，试验则可结束【注解八。
3.试验条件按照以下进行。
装置：
桨板法、转篮法，甚至是崩解试验装置均可，但要详细说明选择理由。
溶出介质的体积、温度以及配制法均同“A.口服普通制剂与肠溶制剂”项下。
装置转速（rpm）溶出介质其他
崩解试验30切③不加挡板
30切③加挡板
a）选择依据：
于参比制剂在24小时内平均溶出率可达85%以上的溶出介质中【津解1,1121,选取溶出速率最慢的介质。
参比制剂在24小时内平均溶出率均达不到85%时，则选取溶出速率最快的介质。
b）指一分钟上下往返次数。
4.溶出曲线相似性与同等性的判定
对于所有溶出度试验，只要满足下列1）中任何一个评判标准，即可判定两者的溶出曲线具有“相似性”；但至少在其中的一个溶出介质中，参比制剂在规定的时间内平均溶出率达80%以上。
对于所有溶出度试验，只要满足下列2）中的任何一个评判标准，即可判定两者的溶出曲线具有“同等性”。
另，如采用f2因子进行评价时，溶出曲线的取样时间点详见附件・1
（2）。
但需注意的是：
通过本试验证明溶出曲线“相似”或是“同等”，并不意味着两者就生物等lit解ErrorlBooloiMirknotdefined.]
1）相似性
a.参比制剂在规定时间内平均溶出率达80%以上时，对应于参比制剂平均溶出率分别为30%、50%和80%三个时间点，两者平均溶出率的差均在±15%范围内；或加因子大于42。
b.参比制剂在规定时间内平均溶出率达50%以上但未达到80%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者平均溶出率的差均在±12%篦围内；或是鱼因子大于46。
C.参比制剂在规定时间内平均溶出率达不到50%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者平均溶出率的差均在±9%范围内；或是方因子大于53。
2）同等性
a.参比制剂在规定的时间内平均溶出率达80%以上时，对应于参比制剂平均溶出率分别为30%、50%和80%三个时间点，两者平均溶出率的差均在±10%范围内；或是打因子大于50。
b.参比制剂在规定时间内平均溶出率达50%以上但未达到80%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者平均溶出率的差均在±8%范围内；或是方因子大于55。
c.参比制剂在规定时间内平均溶出率达不到50%时，对应于最终时间点和参比制剂在靛终时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者平均溶出率的差均在±6%范围内；或是方因子大于61。
【注解26】
V.生物等效性试验结果记录事项
应有仿制制剂的比重、大小、形状和释放机理与原研制剂均没有显著性差异的表述。
其他事项均同“A.口服普通制剂与肠溶制剂”项下。
C.非口服制剂
关于局部皮肤用药制剂，参照2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”文件。
其他非口服制剂，参照以下执行。
I.参比制剂与仿制制剂
取原研制剂3批，根据该剂型特点，采用某溶出度替代试验或通过物理化学常数的测定，选取具有中间特性的批号作为标准批号。
仿制制剂的生产规模、主药含量或效价，均遵循口服制剂标准。
II.生物等效性试验
遵循“A.口服普通制剂与肠溶制剂”项下规定。
但对于生物等效性的判定，就不能采用溶出度试验或物理化学常数的测定来进行推导与预评估了。
III.药力学试验及临床试验
遵照口服制剂进行。
对于药力学试验，应尽可能地选用具有时间推移性的药理学指标。
作为局部（如皮肤等）用药制剂，例如止血剂、杀菌剂•消毒剂、创伤治愈剂等，为验证其功效，证明药物通过皮肤角质层（或真皮层）的评价是十分必要的；此时则可选用适当的动物试脸来进行。
外用杀菌制剂，则可采用适当的体外试验来进行。
IV.溶出度替代试脸及物理化学常数测定
针对参比制剂和仿制制剂的比较，可根据制剂特性，采用其他试验或物理化学试验来替代溶出度试验。
V.生物等效性试验结果记录事项
遵循“A.口服普通制剂与肠溶制剂”项下规定。
D.可谿免生物等效性试验的制剂
临床使用时，为水溶液的静脉注射用制剂。
【注解27】
附件1。
因子计算公式与溶出度试验取样时间点的选择
（1）方因子计算公式:
n
£（TI_R»
+
n
其中，1和Ri分别为各取样时间点仿制制剂与参比制剂的平均溶出率，n为取样时间点的个数。
（2）溶出度试验取样时间点的选择
@参比制剂在15〜30分钟内平均溶出率达85%以上时
比较15、30和45分钟三个时间点。
2参比制剂在30分钟后、但在规定的时间内平均溶出率达85%以上时（缓控释制剂80%以上）
以参比制剂平均溶出率达85%（缓控释制剂为80%）的时间点为Ta,比较Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四个时间点的两
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