抗菌药物的临床试验中国医学科学院皮肤病医院.docx
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抗菌药物的临床试验中国医学科学院皮肤病医院
国家食品药品监督管理总局
通 告
2015年 第9号
关于发布抗菌药物研发立题和临床试验2项技术指导原则的通告
为规范和指导抗菌药物研发立题及临床研究工作，国家食品药品监督管理总局组织制定了《抗菌药物研发立题技术指导原则》（见附件1）和《抗菌药物临床试验技术指导原则》（见附件2），现予发布。
特此通告。
附件：
1.抗菌药物研发立题技术指导原则
2.抗菌药物临床试验技术指导原则
食品药品监管总局
2015年4月3日
2015年第9号通告附件1.docx
2015年第9号通告附件2.docx
附件1
抗菌药物研发立题技术指导原则
一、概述
抗菌药物对临床控制感染、治愈疾病起了关键的作用，控制耐药菌感染和防控细菌耐药性成为抗菌药物研发和应用的主要目标。
近年来，抗菌药物研发一直是国内药物注册的重点，注册申请占比高达30％～45％，为临床控制感染提供了新的选择，但也存在盲目、无序研发等问题，导致人力、物力和医疗资源的严重浪费，更为细菌耐药性和耐药菌感染的防控和抗菌药物合理应用带来了巨大挑战。
为对临床急需抗菌药物的立题提供有力的科学依据和评价基础，降低研发风险，促进抗菌药物的研发和审评能力的提升，围绕抗菌药物研发目标，从技术评价角度对立题提出了原则性建议，供立题选择及审评时参考。
本指导原则主要适用于全身用创新性抗菌药物、仿制国外上市的抗菌药物及仿制国内已上市的抗菌药物的立题选择及评价，局部用抗菌药物也可参照执行。
二、立题原则
抗菌药物研发必须以能为患者和社会提供新的益处为主要目的，其临床定位要清晰。
（一）创新药物
鼓励开发新结构类别和新作用机制的抗菌药物及其增效剂；鼓励开发基于细菌耐药机制的已有抗菌药物的新型制剂。
包括新晶型和新异构体。
创新药的立题原则必须符合下列第1项和第2～4项中的至少1项或1项以上的规定。
1.设定的目标适应证为耐多药菌感染，为临床确有需求的治疗药物。
2.对设定的目标病原菌感染的预期疗效优于现有临床治疗药物（包括同类或非同类药物，下同），且对目标适应证治疗的安全性预期优于现有临床治疗药物。
3.对设定的目标病原菌感染的预期疗效优于现有临床治疗药物，其对目标适应证的安全性预期应至少与现有临床治疗药物相仿。
4.对设定的目标病原菌感染的预期疗效非劣效于现有临床治疗药物,其对目标适应证的安全性预期必须优于现有临床治疗药物。
（二）仿制国外已上市药物
此类药物的立题原则必须符合下列第1项和第2～4项中的至少1项或1项以上的规定：
1.目标品种应有系统的临床安全有效性证据，临床定位清晰。
2.目标适应证为耐药菌感染，国内已上市品种尚不能满足临床需求。
3.目标适应证为少见或罕见感染，目前国内尚缺乏有效治疗药物。
4.与国内同类品种相比，具有明显临床优势，有益于提高病人的依从性或扩大目标适应证的人群等。
（三）改变酸根或碱基药物
此类药物的立题原则必须同时符合下列3项规定：
1.目标品种的安全有效性确定，临床定位清晰。
2.改变酸根或碱基不降低原型药的有效性和安全性。
3.改变酸根或碱基后，在药学研究和非临床药代动力学研究方面与原型药相比必须有显著优越性，能为临床带来明显益处。
（四）改剂型药物
鼓励开发新剂型，以满足临床治疗需求。
此类药物仅改变剂型不改变给药途径，其立题原则必须同时符合下列3项规定：
1.目标品种的安全有效性确定，临床定位清晰。
2.改变剂型不降低原型药的有效性和安全性。
3.改变剂型后，在药学研究和非临床药代动力学研究方面与原型药相比必须有显著优越性，能为临床带来明显益处，或者能够明显降低现有药物毒副反应。
（五）仿制国内已上市药物
此类药物的立题原则必须同时符合下列3项规定：
1.目标品种的安全有效性确定，临床定位清晰。
2.目标品种在临床应用中未发生过与该品种相关的重大或严重不良事件。
3.国内已上市品种尚不能满足目标适应证的临床需求。
三、立题依据
抗菌药物的研发首先需确定清晰的临床需求，应通过对近期文献资料，包括对设定目标病原菌感染的发病情况、当前抗菌治疗疗效、患者预后以及设定的目标病原菌对当前抗菌治疗主要品种的耐药现状，以及用于目标病原菌感染治疗的抗菌药物的国外、国内研发进展等进行综合分析，系统阐述未满足的临床需求。
在此基础上，各类抗菌药物的研发需明确阐述其立题依据并提供相应的立题依据资料。
（一）1类新药
1.新化合物的构效分析支持其对目标病原菌抗菌活性增强及/或安全性增高
（1）对候选化合物进行结构与抗菌活性的构效关系研究、作用机制研究和毒性研究等，对于影响抗菌活性的主要结构位点重点进行分析。
（2）对候选化合物致选择性耐药、诱导性耐药及致突变耐药进行预测分析，避免新药上市后迅速产生耐药性的可能。
（3）参考文献资料对候选化合物各自结构的安全性做出全面分析。
（4）对于改构项目，需重点与已上市同类药物进行比较，提供改构后化合物抗菌活性和/或安全性提高的依据。
在上述抗菌活性和安全性分析基础上与现有治疗药物相比，系统阐述药效和安全性提高，以及可能给患者带来新益处的依据。
2.体外抗菌活性评价
通过对照比较候选新化合物和主流抗菌治疗品种对近期临床分离的目标病原菌的抗菌活性、作用特点等，对其抗菌活性是否高于或至少相仿于目前临床正在主要使用的安全有效的药物做出评价，并评价其作用特点。
对候选化合物进行近2～3年临床分离菌的每种不少于20株的目标病原菌的最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）测定，以及杀菌曲线和影响因素研究等，并与现用于目标病原菌感染的主要抗菌药品种进行对照比较。
提供研发新化合物具有高于对照药抗菌活性或至少相仿的数据和对目标病原菌耐药菌株具有高效抗菌作用特点的依据。
3.体内抗菌作用评价
需要通过对体内药效初筛资料等进行分析，对其体内抗菌活性是否高于或至少相仿于目前临床正在主要使用的安全有效的药物做出评价。
对候选化合物的主要目标病原菌的主要菌种进行动物（如小鼠）体内药效试验，并与现用于目标病原菌感染治疗的主要抗菌药品种进行对照比较，提供研发新化合物具有高于对照药体内抗菌活性或至少相仿的资料依据。
4.初步的安全性评价
需要结合候选新化合物的初步的动物单次给药和重复给药毒性实验资料，包括单次给药最大耐受剂量（maximumtolerateddose，MTD）和重复给药的长期毒性实验资料（如最大无副作用剂量（noobservedadverseeffectslevels,NOAEL），与目标适应证主要治疗药物品种的相应参数进行比较，从而对其安全性是否高于或至少相仿于目前临床正在使用的安全有效的主要治疗药物做出评价。
同时，需对新化合物可能的心脏毒性（如对钾离子通道的影响（hERG））和致基因突变毒性等做出初步评价。
5.复方制剂抗菌作用的协同或相加及体内药代过程同步性评价
对于1.5类复方制剂除上述1～4项资料外，尚需同时提供
两个单药联合后对目标病原菌具有协同或相加的抗菌作用的依据，对于具有协同作用的需要阐明作用机制；
两个单药在人体内药代动力学过程呈同步性的依据。
6.整体预测情况
需要通过应用已有的科学评价手段，如PK/PD模型等，整合已有的数据，对其安全有效性做出评价。
（二）2类新药
在参照1类新药的要求对立题依据进行评价的基础上，在与已有给药途径进行系统比较的基础上，尚需重点阐述新给药途径对药物药代动力学特征和安全性的影响、其预期的临床价值和途径改变后的适宜性。
（三）3类新药
1.临床价值评价
需要通过对国外注册用的安全有效性资料、上市后的临床应用现状以及再评价资料等进行分析，系统阐述其在临床的使用价值。
2.国内外抗菌作用分析及国内有效性预测资料
需要对国内近2～3年目标适应证的临床分离菌的体外药效学资料、国内细菌耐药性监测资料以及目标适应证国内主要治疗品种的抗菌活性资料等进行分析，对同一目标适应证临床分离菌的抗菌活性测定结果的国内外资料进行比较并做出评价，据此预测其在国内应用的有效性。
3.优势评价
需要通过与国内外同类品种进行比较，对其临床优势做出评价。
（四）4类新药
1.临床价值评价
需要通过对目标适应证近2～3年临床分离菌的药物敏感性情况、临床应用的安全有效性情况、目前的临床定位情况等进行分析，对目标品种的临床价值进行评价。
2.改变酸根或碱基的临床价值分析
需要通过基于其理化性质对改变酸根或碱基的支持情况、对安全有效性变化的预测情况等进行分析，系统阐述改变酸根或碱基的临床价值。
3.优势评价
需要通过变化前后的系统对比分析及与同类品种的对比分析，全面阐述其在质量控制、安全有效性及依从性方面的优势。
（五）5类新药
1.临床价值评价
需要通过对目标适应证近2～3年临床分离菌的药物敏感性情况、临床应用的安全有效性情况、目前的临床定位情况等进行分析，对目标品种的临床价值进行评价。
2.剂型改变的临床价值分析
需要通过基于其理化性质对不改变给药途径而仅改变剂型的支持情况、剂型改变对安全有效性的影响情况和依从性情况等进行分析，系统阐述改变剂型的临床价值。
3.优势评价
需要通过变化前后的系统对比分析及与同类品种的对比分析，全面阐述其在质量控制、安全有效性及依从性方面的优势。
（六）6类仿制药
1.临床价值评价
需要通过对目标适应证近2～3年临床分离菌的药物敏感性情况、临床应用的安全有效性情况、目前的临床定位情况等进行分析，对目标品种的临床价值进行评价。
2.目前国内同品种药物的产能和临床需要
需要通过对国内同一药物的生产能力和临床需要做出分析，阐明为何国内已上市品种不能满足目标适应证的临床需求，并预计需要增加的生产能力。
附件2
抗菌药物临床试验技术指导原则
一、概述
（一）抗菌药物的定义
抗菌药物（antibacterialagents）是指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等）的各种抗生素，通常指直接来源于微生物的次级代谢产物及其化学修饰衍生物和各种全合成抗菌药物。
前者如β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、糖（脂）肽类、利福霉素类、截短侧耳素类等抗生素，后者如磺胺药、喹诺酮类、噁唑烷酮类、硝基咪唑类、异烟肼等抗菌药。
此外尚包括本身没有或仅有微弱抗菌活性但能够显著增效其他抗菌药物活性的化合物，如β-内酰胺酶抑制剂等。
本指导原则所涉及的抗菌药物，仅指具有抗细菌作用及抗细菌作用为主的药物。
（二）抗菌药物的应用与研究现状
自二十世纪四十年代青霉素诞生以来至七十年代末，抗菌药物研发取得了巨大成功，已经成为临床不可或缺的有效治疗药物，在感染性疾病治疗和预防中广为应用，大幅度地降低了感染性疾病的病死率，但同时也导致了细菌耐药性的产生和增长，临床上出现了多重耐药、广泛耐药和全耐药的超级细菌。
抗菌药物的不合理应用促进了细菌耐药性的增长。
近年来，由于药物研发要求的提高和研发成本的不断上升，抗菌药物研发明显减缓。
进入二十一世纪，控制耐药菌感染和防控细菌耐药性成为抗菌药物研发和应用的主要目标，尤其如甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药屎肠球菌、产超广谱β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等肠杆菌科细菌、碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌和鲍曼不动杆菌以及耐多药铜绿假单胞菌等所致感染。
抗菌药物的研发还囊括了难治性感染的治疗、重大疾病用药、公共卫生发展需求等方面，以满足目前尚无安全、有效治疗药物的临床需求。
（三）抗菌药物的临床试验
抗菌药物的临床试验应遵循药物研发的基本规律，遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的相关要求，通过进行临床药理学研究（如耐受性、药代动力学、药物相互作用等）、探索性临床治疗研究（如探索目标适应证、给药途径、给药剂量范围、给药频次和疗程等）和确证性临床治疗研究，最终确认药物的安全性和有效性，并为药物注册、临床应用以及说明书的撰写提供充分依据。
抗菌药物的临床试验不同于其他药物，在评价临床疗效的同时还需评价微生物学（细菌学）疗效，也包括对体内正常菌群的影响。
同时也要注重药物在人体内的药代动力学（pharmacokinetics,PK）过程，以及其对机体的不良作用，体现药物、人体和病原菌之间的关系。
（四）本指导原则的目的及应用范围
本指导原则遵循药物临床试验的要求，阐明了抗菌药物临床试验前提和基本技术要求，但并不能完全覆盖抗菌药物临床试验可能会发生的各种具体情况。
本指导原则为药品注册申请人和临床试验研究者在规划、设计、实施和监督临床试验，收集和分析试验数据提供必要的技术指导，使安全有效的抗菌药物得以更好更早地用于临床治疗。
本指导原则主要适用于全身用药的创新性抗菌药物的临床试验。
局部用药等其他创新性抗菌药物的临床试验也可参照执行。
二、临床试验前提
（一）药学研究及非临床研究
在进行临床试验前，应全面了解拟进行临床试验的抗菌药物的药学研究数据（包括结构、制备工艺、稳定性和质量控制等）和非临床研究数据（包括作用机理、药理毒理学、动物药代动力学、动物药代动力学/药效学等），熟悉其药学特点、对代表菌的抗菌活性、药理学特征、可能的毒性靶器官等信息，并在临床试验的设计、实施和结果的分析中予以充分考虑。
（二）与药效学有关的微生物学研究
在进行临床试验前，必须全面了解研究药物对目标病原菌的体外和动物体内药效学有关的研究结果，同时要了解其实验方法和质量控制情况，分析实验结果及其对临床试验的价值。
1.抗菌谱
了解研究药物对需氧菌、兼性厌氧菌和厌氧的革兰阳性菌、革兰阴性菌的抗菌谱和抗菌活性，测定菌株中尚需包括不同菌属的标准菌株（ATCC）和已知耐药机制的分离菌株，研究药物对其他病原微生物（如立克次体、支原体、衣原体、螺旋体等）的活性。
了解药物体外活性的测定过程，了解所测定细菌的种属、数量及临床意义，包括各种典型的代表菌株（如相关机构所收藏的细菌和耐药菌株等），以及了解与国内外已经批准上市且疗效确切的治疗相应适应证主流药物抗菌谱的比较情况，尤其是与同类药物中新药品种抗菌活性的比较情况。
在此基础上，熟悉其抗菌谱及抗菌作用特点。
2.作用机制
抗菌药物的作用机制与其抗菌活性及疗效等有密切关系，要熟悉其作用机制及其影响因素等。
3.体外抗菌活性
3.1最低抑菌浓度
最低抑菌浓度（MIC）是评价抗菌药物有无抗菌作用的重要指标，包括MIC50及MIC90等。
其测定结果受多种因素影响，包括接种菌液浓度、培养基的化学组成和性质（固体或液体）、pH值、渗透压、离子强度、阳离子和生长因子的浓度、环境条件（如温度、各种气体的分压力、湿度等）、血清蛋白等。
在开展临床试验前，依据研究药物对目标病原菌野生菌株体外抗菌活性（MIC分布）和动物药代动力学/药效学（PK/PD）资料，初步提出该药的微生物学折点，即流行病学折点的建议，供临床试验中参考。
在临床试验完成后，获取研究药物对临床结局为成功治愈或治疗失败患者病原菌MIC的分布情况，以及临床试验中PK/PD有关参数的研究结果，综合分析上述资料，并参考流行病学折点，提出该研究药物对目标病原菌临床折点参考值的初步建议，在申请生产时提交。
在上市后需在更广范围内继续累积临床和临床微生物学以及PK/PD资料，对初步制定的临床折点作进一步验证，必要时加以修改。
3.2最低杀菌浓度
最低杀菌浓度（MBC）是反映抗菌活性的重要指标，包括MBC50及MBC90，其体现了杀菌浓度与抑菌浓度间关系。
3.3杀菌曲线
杀菌曲线（time-killcurves）对于认识抗菌药物的抗菌特点有重要价值，从杀菌曲线可观察到抗菌药物对受试菌的杀菌速度，及其与药物浓度与时间的关系，区分药物属于抑菌剂、杀菌剂。
3.4亚抑菌浓度
亚抑菌浓度（subinhibitoryconcentration,SIC）对于分析药物的抗菌特点也有重要作用。
4.抗生素后效应
抗生素后效应（PAE）对于分析抗菌药物的抗菌特点和药效学特征有重要意义，其受试药物种类、药物浓度和微生物暴露于药物时间长短的影响。
了解其实验方法和质量控制情况，确定实验方法是否符合标准要求，分析实验结果及其对临床试验的价值。
亚抑菌浓度下的抗生素后效应
亚抑菌浓度下的抗生素后效应（PA-SME）对于分析抗菌药物的抗菌特点和药效学特征有重要意义。
5．耐药性及其形成机制
细菌耐药性及其形成机制对于评价抗菌药物有着极重要的价值，要分析实验结果，包括是否已产生耐药性、耐药菌的具体种属、耐药机制、与其他药物的交叉耐药情况、对临床疗效的影响，等等。
6．联合抗菌作用
两种以上抗菌药物联合使用可能出现不同药效学结果，包括协同、相加、拮抗和无关作用，分析抗菌药物的联合抗菌作用有重要价值。
7．细胞内和亚细胞浓度
对于某些抗菌药物，测定其进入细胞内的浓度或亚细胞浓度对设计试验方案有益。
当目标病原菌被吞噬但不被宿主防御机制杀灭时，这一现象具有重要临床价值。
特别是对于作用于细胞内病原菌的抗菌药物，这些信息尤为重要。
8．动物体内抗菌活性
合适的感染动物模型实验结果可反映体内药效，并可用于探索联合治疗的优缺点、药效学特点、药物在感染部位的暴露情况、用药的时间选择、网状内皮系统对病原菌的清除、细胞内杀菌情况等。
对感染模型、感染动物、感染菌种及其来源、感染菌量、感染途径、给药方案（包括单次剂量、给药方式、每日次数和持续时间）、实验分组、数据收集及处理分析等体内药效学的具体试验情况，要有相应的了解，并分析其结果。
（三）其他相关要求
要关注药物临床试验批件的审批结论，关注临床试验用药物质量与非临床试验用药物质量以及上市后产品质量的一致性。
三、临床试验基本要求
在开展临床试验前，申请人要紧密结合立题目的，以安全有效性的确定及说明书撰写为基本要求，制定详细的临床试验计划和方案，并依据对阶段性研究结果的评估情况及时进行补充和完善。
为保证临床试验结果科学可靠，过程规范，保护受试者权益并保障其安全，在临床试验过程中要严格执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。
抗菌药物临床试验遵循科学、个案处理原则，体现探索目标适应证和给药方案，确定适应证并回答涉及适应证的安全性和有效性相关问题，把握药物特性、剂型、疾病状态及人群差异，并在试验设计、药物选择、伦理考虑、指标设定、时间点确定、结果关联分析等各个方面体现抗菌药物的特点。
抗菌药物临床试验的各项试验目的、解决的问题以及具体试验设计等都可能不尽相同，各项试验常会交叉进行。
早期临床试验的规模较小，侧重于探索目标适应证和给药方案，包括单次给药剂量、每日给药次数和治疗时间的优化，为后期大规模、目的性明确的临床试验提供依据，其试验方案需要根据具体情况进行必要调整。
后期临床试验侧重于按照早期临床试验探索的目标适应证和给药方案，确证对拟纳入适应证的各个具体目标适应证的有效性和安全性，其试验方案有连续性。
本指导原则按照具体的试验项目来阐述，对于共性的问题尽可能提出一般原则。
（一）耐受性试验
1．目的及内容
耐受性试验是为了获得药物人体安全性的最基本信息，为其后的各项试验提供相对安全的剂量范围。
2．设计要求
2.1单剂耐受性试验
2.1.1受试者
耐受性试验的受试者一般应为健康志愿者，男女各半。
老年人、儿童、孕妇、哺乳期妇女一般不宜作为受试者。
对于可能有特殊或其他毒性作用的药物，或对免疫系统等有较强影响的药物，可以根据药物的具体情况，选择合适的志愿者。
2.1.2剂量
2.1.2.1最低剂量
最低剂量有多种方法获得，包括根据动物“未见明显毒性反应剂量”（noobservedadverseeffectslevels,NOAELs）、用于人的预期常规治疗剂量的1/10（如果非临床研究结果表明药物是十分安全的，则最低剂量可为预期常规治疗剂量的1/5）、两种敏感动物的1/600LD50、两种敏感动物毒性剂量的1/60和两种动物的最小有效量（EDmin）的1/60等方法求出其最低剂量。
如选用NOAELs法，则需要由最适动物种属的NOAEL计算人体等效剂量（humanequivalentdose,HED），除以安全因子（safetyfactor,SF），即可以得到人体最大推荐起始剂量（maximumrecommendedstartingdose,MRSD）。
安全因子值一般为10，可根据药物的具体特性进行调整。
在最终确定最低剂量时，应注意比较各种方法所获得的结果。
基于安全性考虑，尽可能选择较小的剂量作为最低剂量。
2.1.2.2最大剂量
最大剂量的确定并无明确规定，一般是根据非临床研究结果，参考同类药物的临床最大应用剂量而选择一个预期剂量，常常为敏感动物可逆性毒性剂量的1/10，并应超过临床预期治疗剂量。
当试验至预先设定的最大剂量组仍无不良事件时，可以终止试验。
2.1.3分组
一般采用随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增试验设计，在最低剂量至最大剂量之间设若干组，组间剂量根据药物毒性大小和研究人员的经验确定。
对于毒性较小者可少设几个组；对于作用较强、毒性较大者，则应缩小剂量间距多设几个组。
一般应至少设置5个剂量组，每组至少6～8人，低剂量组可酌情适当减少受试者人数。
各组中必须包括至少2名安慰剂受试者。
对于关键剂量组或可能产生毒性作用的剂量组，应考虑增加接受安慰剂的受试者例数，甚至可以采取与试验药物相同的例数。
2.1.4试验原则
耐受性试验必须在国家药品监督管理机构认定的国家药物临床试验机构的Ⅰ期临床试验研究室进行。
各剂量组按剂量由低向高逐个递增。
在前一剂量组给药结束，临床观察及实验室检查报告全部获得结果后，如未出现不能接受的不良事件时，方可进行下一个剂量组试验。
每名受试者只能接受一个剂量的试验，不得对同一受试者进行剂量递增试验或连续给药，不得多个剂量组同时进行。
如在递增至设定的最大剂量时无受试者发生临床及实验室检查不能接受的任何不良事件时（包括无临床试验研究者或者临床不能接受的任何不良事件），则可结束耐受性试验。
如尚未达到设定的最大剂量时已出现不能耐受的不良事件时，则应中止耐受性试验。
此时，前一组剂量即为最大耐受剂量。
2.1.5观察指标及观察时间
观察指标：
受试者的生命体征、临床症状/体征，同时测定12导联心电图以及血、尿常规、肝及肾功能等实验室检查。
此外，由于药物药理/毒理作用不同，尚需包括某些特殊实验室检查与其他特殊检查，特别是针对不同动物种属的不同毒性表现以及动物所不能表现的在人体可能产生的毒性而需要考虑的各种观察指标。
观察时间：
受试前3日内观察上述全部项目，受试后观察时间根据给药途径而定，一般要求如下：
口服或肌注给药：
根据药物非临床研究结果、已有的试验结果和不同类别药物的特点对各观察指标制订各自的观察时间，并说明依据。
静脉给药：
增加给药结束时某时间段观察临床症状及体检，其他同口服给药。
特殊指标：
根据具体情况确定其观察时间，并需说明依据。
当出现临床不良事件或实验室检查指标异常等时，需追踪至该临床不良事件的症状和体征消失以及实验室检查指标等恢复至基线水平。
2.2多剂耐受性试验
在单剂耐受性试验结束并确认受试者的安全性后，才可进行多剂耐受性试验。
多剂耐受性试验的受试者选择、剂量确定、分组、试验原则、观察指标和观察时间等可参照单剂耐受性试验的要求，但应进行必要的修改，包括增加必要的检查项目，并说明依据。
多剂耐受性试验的剂量一般应包括临床拟推荐的最高剂量。
多剂量给药时间与给药次数应该根据药物特征、非临床研究结果以及将来临床使用对象等决定。
（二）药代动力学试验
药代动力学试验必须在国家药品监督管理机构认定的国家药物临床试验机构的
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