抗真菌治疗.ppt

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真菌感染及治疗研究概况,真菌分类分子生物学进展带来的变化,生物的三大超界（Domain）或域：

真核域（Eukaryotes）细菌域（Bacteria）古菌域（Archaea）,真核域的五界：

动物界（Animalia）植物界（Plantae）真菌界（Fungi）藻物界（Chromista）原生生物界（Protozoa）,基于对16srRNA硷基序列的比较分析得出,真菌分类：

（导致人类发病）,（共12万种，与人类疾病有关的大约有270种）根据致病性分为：

致病性真菌：

组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等。

条件致病性真菌：

念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线菌等。

（毒力低，对正常人群不致病，诱发因素存在人体内、外界的真菌可引起感染）在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位,区分酵母样或霉样两大类菌,临床常见的真菌病,浅表真菌病：

花斑癣掌黑癣毛结节菌病,皮肤真菌病：

皮肤癣菌病手足、体股、头、甲皮肤念珠菌病,皮下真菌病：

孢子丝菌病着色芽生菌病暗色丝孢霉病足菌肿,系统性真菌病：

念珠菌病曲霉病隐球菌病接合菌病双相真菌感染,浅部真菌病,深部真菌病,免疫抑制,宿主防御部,细胞生长抑制剂,使用抗菌素,静脉插管,微生物,条件致病菌,嗨Bud!

嗨伙计!

机会来了！

念珠菌,曲霉菌,1,3,真菌细胞膜、壁结构,羊毛固醇C14去甲基化酶14位还原和78位异构酶角鲨烯环氧化酶,真菌感染的实验诊断方法及问题,显微镜检查-阳性率？

培养-时间？

敏感性？

血清学-敏感性？

特异性？

分子生物学-标准化？

真菌病诊断,感染病学家,真菌学家,生产研发者,念珠菌直接镜检（LPCB）,假菌丝和芽孢,曲霉病直接镜检,双分支菌丝,曲霉头,曲霉病,不同培养基下的菌落形态：

玉米（CMA）,燕麦（OA）,脑心浸汁（BHIA）,察氏（CDA）,土豆（PDA）,沙氏（SDA）,新生隐球菌乳胶凝集试验,曲霉菌感染的实验室诊断,血清抗体检测由于患者存在免疫受损，抗原递呈功能和及淋巴细胞功能受损，不能产生足够的抗体。

诊断价值较低。

抗原检测半乳甘露聚糖是真菌细胞壁上的多聚抗原。

1-3-D-葡聚糖是另一种真菌抗原成分。

检测方法有乳胶颗粒凝集试验或ELISA法，特异性和敏感性均较高，可用于早期诊断。

检测曲霉GM抗原的ELISA试验,PCR,PCR技术用于诊断,种特异-PCR非特异PCR杂交,StandartsinglenestedPCR-EIAReal-time,标本全血血浆血清BAL,最低检测范围4-10cfu/ml25-100fgDNA,原位杂交,目的基因多拷贝基因,JunZhaoetal.JCM2001,NestedPCRinAnimalModels,余进，等。

中华检验医学杂志，2003,种特异引物巢式PCR扩增烟曲霉rRNA基因,曲霉感染免疫组化染色,曲霉感染PAS染色,DiMeietal,ChinJDermatol,2001,一、根据来源、用途及结构分七类：

1.抗真菌抗生素（多烯类）主要有两性霉素B及其脂质体和制霉菌素2.唑类抗真菌药（Azoleantifungals）

（1）咪唑类抗真菌药（Imidazoleantifungals）主要有咪康唑和酮康唑

（2）三唑类（Triazoleantifungals）又叫吡咯类主要有氟康唑、伊曲康唑和沃尔康唑3.棘白菌素类（Echinocandins）又称多肽类主要有卡泊芬净和米卡芬净,4.嘧啶类：

5-氟胞嘧啶5.烯丙胺类（allylamines）：

主要有特比奈芬（Terbinafene）。

6.中草药类：

大蒜、土槿皮等。

7.专用于浅表真菌感染的外用药如水杨酸、苯甲酸、水杨酰苯胺等。

二、根据作用机制可分为三类1.干扰真菌细胞质膜，影响膜稳定性。

（1）直接与麦角甾醇结合，影响膜稳定性抗真菌抗生素（多烯大环内酯类）包括两性霉素及其衍生物、制霉菌素等。

抗生素甾醇复合物破坏质膜渗透性使真菌体内氨基酸、电解质溢出，菌体死亡。

（2）影响麦角甾醇的合成麦角甾醇合成以乙酰辅酶A起始，经过近20步酶促反应而成。

抗真菌药主要作用于4个环节：

2.影响DNA、RNA合成早期的灰黄霉素因结构和鸟嘌呤相似，竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA，影响DNA合成，该化合物也可能影响哺乳动物DNA合成，毒性大，现已不用。

5-氟胞嘧啶5-F脲嘧啶5-F脲嘧啶脱氧核苷胞嘧啶脱氨基酶与胸腺嘧啶核苷合成酶活性中心共价结合，使其失去酶活性，影响DNA合成。

5-Fc也能干扰RNA合成，使真菌不能合成正常蛋白质，毒性大，易产生耐药，不单独使用。

3.影响细胞壁合成,甘露糖蛋白合成酶抑制剂，如prodimicins。

抗真菌药物作用机制,麦角固醇,多烯类如两性霉素B,唑类如氟康唑,核苷类如5-氟胞嘧啶,角鲨烯,羊毛甾醇,K+Mg2+,丙烯胺如特比萘芬,乙酰辅酶A,棘白菌素类如卡泊芬净,尼可霉素,核酸合成,葡聚糖合成,甲壳质合成,两性霉素B,两性霉素B是目前临床上抗真菌谱最广的抗真菌药物，对隐球菌、念珠菌、组织胞浆菌、毛霉菌均有较好抗菌活性，仅少部分曲菌耐药,主要药物学特点：

口服不吸收，分布差，组织浓度不高，脑脊液浓度仅为血浓度2-4%蛋白结合率9195%t1/2为24h主要经肾缓慢排出,毒性大,寒战、高热、头痛、恶心、呕吐肝、肾损害以肾为主低钾，心律紊乱血小板减少,给药方法（不方便）,见光易分解避光逐渐增加剂量，开始1-5mg或0.020.1mg/kg，逐渐增至0.60.7mg/kg鞘内注射，开始0.050.1mg/次，逐渐增至0.5mg/次，最大不超过1mg/次给药先用注射用水；再加入5%的葡萄糖，不用盐水，每次静滴6h以上，静滴浓度不超过10mg/100ml有时需加1-5mgDXM及5%碳酸氢钠5ml（PH4.2）鞘内注射浓度不超过25mg/100ml,并与DXM一起缓慢注射局部用药（超声雾化等）每次510mg，用蒸馏水，不能用生理盐水,多烯类脂质体制剂,名称商品名脂质体含量*两性霉素BAmBisome氢化大豆油40%脂质体包裹物PC,DS-PG两性霉素BAbelcetDM-PC/DM-PG30%脂质体复合物（3.5:

1.5）两性霉素BAmphocil硫酸胆固醇50%胶体分散剂Amphotec两性霉素BNS-718大豆油/卵磷脂?

脂质纳米球（试验编号）（1:

1）*两性霉素B在制剂中的含量PC:

磷脂酰胆碱（卵磷脂），DS-PG:

二硬脂酰磷脂酰甘油DM-PC:

二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱,DM-PG:

二肉豆蔻酰磷脂酰甘油,脂质体（L-AmB）：

概况,脂质双分子膜包封成微小泡囊药物载体系统。

注射、口服、外用、喷雾吸入。

与传统剂型的AmB吸收、分布、代谢、排泄明显不同。

1.内皮网状组织（肺、脾、肝）含量高，肾、心含量少（靶向性）2.血浆中游离AmB极少（仅为游离AmB的几十分之一、长效性）？

3.增加与真菌麦角甾醇的亲和力，降低了与动物细胞膜上胆固醇的亲和力。

（选择性、靶向性、安全性显著提高）,快速达到体内治疗量（普通两性霉素B与两性霉素B脂质体临床治疗量比较）剂量（mg）5040脂质体普通两性霉素B3020101234567891011121314151617181920212223时间（天）,两性霉素B脂质体的临床特点（示意图）,与临床疗效不完全成正比,深部（系统性）真菌病患者。

病情呈进行性发展或其它抗真菌药治疗无效者，如败血症、心内膜炎、脑膜炎（隐球菌性或其它真菌）、腹腔、肺部、尿路等真菌感染患者。

因肾功能不全或药物毒性不能使用有效剂量AmB的患者！

但仍需注意毒性！

脂质体（L-AmB）：

适应症,5-氟胞嘧啶,对念珠菌、隐球菌及球拟酵母菌等具有较高抗菌活性，单用易产生耐药。

给药剂量100150mg/kg，口服制剂t1/236h，肾功能不全可延长t1/2有骨髓抑制及致畸作用口服生物利用度80%。

咪唑类,咪康唑酮康唑,氟康唑,对大多数念珠菌、隐球菌有较好疗效，对曲菌、毛霉菌大多耐药,三唑类（吡咯类）,主要药代学特点,口服吸收90%以上蛋白结合率11%脑脊液浓度为血浓度的60%80%经肾排泄t1/22737h,伊曲康唑,对皮肤真菌有较好疗效，对念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌及部分曲菌有较好作用,主要药代学特点,口服吸收好，皮肤、水泡液浓度高脂溶性好，与食物同服增加吸收伊曲康唑口服液增加生物利用度蛋白结合率99%t1/21520h，一般每天给药12次（200400mg）,伊曲康唑注射液,与胶囊抗菌谱一致组织浓度比胶囊高抗真菌谱比氟康唑广（曲霉菌等）肝毒性不容忽视常见真菌与氟康唑有交叉耐药脑脊液浓度低（蛋白结合率99%）,作用机制：

抑制真菌细胞色素P450介导的14-甾醇脱甲基作用（麦角甾醇合成的必须步骤）,Voriconazole-沃尔康唑,第二代三唑类（triazole）抗真菌药物既有针剂也有片剂，适合于序贯治疗。

沃尔康唑（Voriconazole）,抗菌谱：

念珠菌属（包括氟康唑和伊曲康唑耐药株）新型隐球菌毛孢子菌曲霉菌皮炎芽生菌球孢子菌组织胞浆菌申克孢子菌镰刀菌属足放线菌属对新型隐球菌的活性优于氟康唑和伊曲康唑,Voriconazole-沃尔康唑,适应症：

1.侵袭性曲霉菌病2.氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染（包括克柔念珠菌）3.由足放线菌属菌种（ScedosporiumSpp.）和镰刀菌属菌种（FusariumSpp.）引起的严重真菌感染。

沃尔康唑（Voriconazole）,生物特性：

口服吸收迅速，生物利用度96%蛋白结合率58%，组织内浓度高于血脑组织中可达有效浓度经肝代谢；成人40kg以上每次6mg/kg（或400mg）2次，间隔12h，继以3mg/kg（或200mg）q12h。

不良反应为视觉异常、发热、皮疹肝功异常等。

棘白菌素类抗真菌抗生素卡帕芬净（Caspofungin），MK-0991,CancidasMerck&Co.2001由pnenumocandinB0半合成，制剂用二醋酸盐。

卡帕芬净（Caspofungin）作用机制：

抑制-1,3-葡聚糖合成酶（活性比原抗生素强70100倍）。

干扰真菌细胞壁糖苷合成。

抗菌活性：

对念珠菌属、曲菌属具有广泛抗真菌作用。

对顶孢霉属、拟青霉属作用优于两性霉素B对组织胞浆菌、卡氏肺孢菌也有一定作用，对新型隐球菌天然耐药对镰孢霉属、根霉属、丝孢酵母属作用差药动学：

C平均12.4g/ml，t1/29.29h,AUC118.45g.h/ml（单剂静注70mg）C稳态9.94g/ml，AUC100.47g.h/ml（给药14d）不易透过血脑屏障。

必须贮藏于2-8的冰箱。

卡帕芬净（Caspofungin）临床试验：

侵袭性曲霉菌病：

对其他药物治疗无效和不能耐受的病人有效率分别为36%和70%不良反应发生率13.8%。

念珠菌病：

有效率90%（优于两性霉素B67%）不良反应发生率8%（明显低于两性霉素B25%）剂量：

静脉给药50mg/d（首剂70mg/d），中度肝功能减退者首剂不变，维持减半。

不良反应：

发热、恶心、呕吐以及静注相关的并发症,抗真菌药物活性比较,注解：

无活性；：

偶有活性；：

有活性，但有耐药现象；：

活性好，偶有耐药ManualofClinicalMicrobiology，8th，2003,念珠菌性败血症的治疗,对于未用过吡咯类药物且病情稳定的病人，治疗可选用：

氟康唑400mg/div或po对于临床情况不稳定且感染菌株不明的病人：

两性霉素B0.6-1.0mg/（kg*d）iv或酯质体重症感染时，可氟康唑+5-氟胞嘧啶也可氟康唑+两性霉素B两性霉素B+5-氟胞嘧啶,也可使用沃尔康唑,隐球菌性脑膜炎,病原治疗首选两性霉素B+5-FC，治疗至CSF涂片墨汁染色阴性，疗程一般为3个月以上也可采用两性霉素B+氟康唑（400600mg）810周，以后氟康唑（200mg/日）612个月。

两性霉素脂质体、伏立康唑可供选择但卡泊芬净不能用,曲霉病的治疗,AmB0.81.25mg/kg/divAmB脂质复合物45mg/kg/div伊曲康唑200mgbidX2d，继以200mgqdiv14天，以后口服200400mg/d伏立康唑6mg/kgq12hX1天，iv,4mg/kgq12h，iv至少用7天后改为4mg/kgbidpo卡泊芬静第一天70mgiv然后50mg/d（如中度肝功能不全减至35mg/div）用于不能耐受AmB、伊曲康唑者的治疗,晕轮征,D0-5,气腔实变,D5-10,新月形空气透亮征,D10-20,Caillotetal2001,IPA中CT扫描影像的演化,取样“晕轮”征损伤,由于肺曲霉菌病的诊断较困难，而致死率高，一些专家建议使用以下几种不同的定义：

确诊（definite）：

临床资料符合，组织病理学见到分支的菌丝，或创伤性检查获得的组织培养阳性很可能（probable）：

有曲霉菌感染的危险因素，胸片上出现新的结节影或空腔性阴影；2次痰培养或1次BALF、支气管冲洗或刷检培养曲霉菌阳性；BALF细胞学检查见特征性菌丝；或BALF中2次曲霉菌PCR阳性。

结合病人临床情况,82岁，急性肾功能衰竭（两性霉素B不能用;伊曲康唑，沃尔康唑也不能使用含环糊精）肝功能总胆红素165mol/L,ALT625Unit（沃尔康唑不能使用）考虑曲霉菌感染（氟康唑不能使用）,卡泊芬净,谢谢!