中国脑卒中预防基因诊断和叶酸治疗_徐希平.pptx

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中国脑卒中预防:

基因诊断和叶酸治疗,StrokePreventioninChina:

GeneticAssessment&FolicAcidTherapy徐希平深圳大学生物医药研究所美国伊利诺伊大学公共卫生学院,内容提要,我国脑卒中预防策略改进的重大意义MTHFR与脑卒中风险预测和个体化预防医学高血压与高同型半胱氨酸（Hcy）是导致我国脑卒中高发最重要的两个危险因素补充叶酸可有效预防脑卒中防治脑卒中高发新策略:

同时降压降Hcy,脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加,亚太NO12020年,脑卒中280万,脑卒中达370万,脑卒中：

我国重大的公共卫生问题,2007年Zhaoetal,Stroke,2008（国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果）,CCCT,TT,中国高血压患者MTHFR基因C677TTT型分布（北京，上海，南京，西安，沈阳，哈尔滨）,国,血,压,人MTHFR,基,C677TTT,频率（%）,我60,高50,病40,30,因20,10型0,我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一,24.5,50.4,25.1,MTHFRC677T基因型与同型半胱氨酸（Hcy）水平,15.1,23.1,12.8,11.7,0,5,10,15,20,25,30,CC,Total,CTTTMTHFRC677T基因型,Ht,myc,ci,mor,o,/l,L,P=0.000,P=0.000,高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍Huoetal.2009（paperunderreview）,Lancet2005;365:

22432,荟萃分析表明：

MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关（OR=1.26;95%CI:

1.14-1.40）,我国研究荟萃分析同样表明：

MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关（OR=1.50;95%CI:

1.23-1.84）,CerebrovascDis2008;26:

4862,MTHFR基因C677T多态性与高血压在发生脑卒中事件风险的协同作用,0,5,10,15,20,30,35,45,i25taRsddO,o,s,Normalandnon-carrierNormalandcarrier,40hypertensiveandnon-carrierhypertensiveandcarrier,OverallcasesStrokesDeathsHuoYetal.2009（paperunderreview）,高血压+TT基因型,设计:

巢式病例对照研究人群对象:

39165成年人，中国安庆社区,随访时间：

平均6.2年病例组定义：

随访期间新发心脑血管事件患者对照组定义：

年龄、性别和入组时间相配比,无心脑血管事件的患者Hcy水平=20mol/L组,什么是药物基因组学（Pharmacogenomics）,?

Pharma=药物或医学Genomics=基因组学，研究大量基因个体化医学根据您的基因特征量身定制药物处方,基因?

环境?

疗效好疗效不好或无疗效毒副反应药物不良反应药物反应的个体差异相同药物治疗的一组人群,药物基因组学,11,2019年10月11日（10年后）,这一天你早上醒来感觉很不适，想到去医生那里看一下。

医生座在办公室，听了你主诉的症状，决定给你开处方，但在处方开之前，医生会先查一下你的DNA,今天vs将来今天=千人一药明天=量体裁衣更有效和副作用更小,H型高血压药物基因组学研究一、探索研究,H型高血压定义伴有同型半胱氨酸（Hcy）升高的高血压患者研究设计研究对象：

高血压病人；随机分组：

患者随机分为3组（依那普利组，依那普利叶酸片10.4组，依那普利叶酸片10.8组）降压和/或降低Hcy作为主要疗效指标采用MTHFRC677T基因型作为分层变量Huoetal.2009（paperunderreview）,依那普利叶酸片降低Hcy的疗效在TT基因型病人最高，杂合型次之，CC野生型最差,降低Hcy疗效的个体化差异,22.7,31.3,56.3,0,30,40,50,60,H10,yc20,率效有降下,野生型,杂合型,纯合突变型,基因型,MTHFRC677T多态性对依那普利叶酸降低Hcy有效率的修饰作用,P=0.21,P=0.000,Huoetal.2009（paperunderreview）,依那普利叶酸片用于原发性高血压病人脑卒中预防的社区随机双盲对照临床研究ChinaStrokePrimaryPreventionTrial（CSPPT）,H型高血压药物基因组学研究二、确认研究,试验流程图（样本量:

20,000高血压病人）,H型高血压药物基因组学研究,三、应用研究预防脑卒中的社区综合干预措施:

效果及经济学评价StrokePrevention:

EfficacyandEconomicEvaluationofComprehensive3P*PrograminCommunities（SPEEC）,3P*：

Predicted,PersonalizedPrevention,SPEEC研究重点干预人群的筛选流程,20个代表性研究社区（广州，深圳，北京，上海，连云港，安庆等地）,随机分组（PROBE方案）,筛选出50岁以上高血压患者检测MTHFRC677T基因型检测同型半胱氨酸水平,10个干预社区（10万人以上/社区）,10个对照社区（10万人以上/社区）,2万+TT基因型H型高血压患者,对照组常规降压治疗,实验组依那普利叶酸片,3年随访,高血压与高Hcy是导致我国脑卒中高发最重要的两个危险因素,JAMA.2003;289:

2363-2369；NEnglJMed2006;354；北京大学学报（医学版）2007;（39）614-618;Circulation2008;117;e25-e146,StrokeismorecommonthanMIinHypertension-Analysisbasedon11MajorRandomizedInterventionTrials,YearofAverageNo.patientsNo.Publicationage（yrs）randomizedstrokes,StudyAcronym,Total2233,16271.37,BloodPressure2001;10:

190-2,StudieswereconductedinChinaStudywasconductedinJapan,Stroke:

MIratio,No.MI,研究类型,研究数例数,多项大型流行病学研究荟萃分析：

血浆Hcy增加5mol/L，脑卒中风险增加59%,1.33（1.22to1.46）,1.59（1.30to1.95）,同型半胱氨酸增加5mol/L相对危险度合计危险度,BMJ,2002,325:

1202-1206,高血压和高Hcy具有协同作用,151050,20,25,Reference,NoElevatedFastingHomocysteineElevatedFastingHomocysteine,CholesterolSmokingHypertensionRiskFactorsJAMA.1997;277:

1775-1781.,Rela3t0iveRisk（Vascular,Disease）,中国人群研究同样表明：

HCY+高血压双重危险因素显著增加国人脑卒中事件,LiJetal.2009（paperunderreview）,1,3.3,4.9,9.5,1,3.6,8.2,12.1,1,3.2,1.9,9.4,1,3.5,3.3,11.8,0,2,4,6,12,心脑血管事件脑卒中心脑血管死亡脑卒中死亡14,正,常B,常Hcy,正,P/正P正P常BP/B,/高常/高,HcyHcyHcy,正,高B高常B,P/正,常,正高,B,BPP/正,高,BP,常/高常/高,HcyHcyHcyHcy,正,B,P/正,常,常正高,B,BPP/正,高,BP,常/高常/高,HcyHcyHcyHcy,正,B,P/正,常,常正高,B,BPP/正,高,BP,常/高常/高,HcyHcyHcyHcy,RO,10P0.0018,P=0.001,P0.001,P=0.002,同型半胱氨酸降低3mol/L研究类型研究数例数相对危险度危险度降低,BMJ,2002,325:

1202-1206,多项大型流行病学研究荟萃分析：

血浆tHcy降低3mol/L，脑卒中风险降低24%,谷物中叶酸强化研究,强制执行叶酸强化的国家美国、加拿大。

开始时间：

1998年无叶酸强化但其他条件相当的国家/地区作为对照英格兰、威尔士美国卒中死亡率加英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显结论：

叶酸强化降低Hcy，降低脑卒中死亡Circulation.2006;113:

1335-1343.,循证证据1,死添,显北著美降食（低品女脑中性卒强,）中制,亡加率叶Circulation.酸,2006;113:

1335-1343.,其他维生素多种金属元素对照组：

安慰剂随访6年治疗组脑血管疾病死亡减少37RR=0.63,CI0.37-1.07,AmJEpidemiol.1996;143:

658,我国林县RCT研究结果,37%,循证证据23318例受试者，治疗组：

每日叶酸800gVB66mgVB1218g,心血管事件高危人群强化叶酸治疗,脑卒中事件显著获益,5522例有心血管疾病史或糖尿病/动脉粥样硬化等危险因素随机、双盲、安慰剂对照，随访5年,叶酸、50-mg,治疗组：

2.5mgVB6和1mgVB12主要结果：

治疗组卒中发生的相对风险较安慰剂组降低25%（p=0.03）NEnglJMed2006;354.,叶酸干预研究：

HOPE2,25%,循证证据3,HOPE2再分析亚组人群中叶酸具有更强疗效,2009;40,荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效,Wangetal.Lancet2007;369:

1876-82,循证证据4,FolicAcidSupplementation,GrainFortification,andStrokePrevention-aMetaAnalysis,食物叶酸强化对于补充叶酸预防脑卒中疗效的影响研究,（Huoetal,审稿中）,基本情况描述,DataSource,TotalSubjects,Homocysteine,Mean（SD）mol/L,NetloweringinHcy（mol/L）,%ChangeinHcy,RR（95%CI）,Strokeevents/totalsubjectsTreatmentControl,Zoungasetal31,315,27（13.0）,-4.7,-17.4,8/156,18/159,0.45（0.20-1.01）,食物叶酸强化对于补充叶酸预防脑卒中效果的影响研究,DataSource,Strokeevents/totalsubjects,RR（95%CI）,RRratio,Pvalue,Intervention,Control,UnfortifiedorPartlyfortified,222/8164,250/6491,0.75（0.63-0.90）,0.75,0.02,Fortified,295/6078,284/5925,1.00（0.82-1.22）,口服补充叶酸预防脑卒中作用被食物叶酸强化抵消补充叶酸预防脑卒中疗效在两组人群有显著性差异,试验流行病学研究验证了观察流行病学结果叶酸降Hcy幅度可预测其对脑卒中的预防效果,流行病学研究荟萃分析结果Hcy降低3mol/l，脑卒中风险降低24%美国/加拿大食物强化叶酸研究,非叶酸强化人群临床试验荟萃分析5项研究，11,337名实验对象Hcy下降3.3mol/l，预测脑卒中下降26%，实际下降25%JAMA.2002;288:

2015-2022.NEnglJMed2006;354.Circulation.2006;113:

1335-1343,小结,样本量增加约60%的荟萃分析再次确认在未强化叶酸人群补充叶酸可以降低脑卒中风险25%（RR=.75;%95CI:

.63-.90）；口服补充叶酸预防脑卒中作用被食物叶酸强化抵消（RR=1.00;%95CI:

.82-1.22）,补充叶酸预防脑卒中疗效在两组人群有显著性差异（RR=.75，p=.02）；叶酸降Hcy幅度可预测其对脑卒中的预防效果，试验流行病学结果为观察流行病学提供了确认证据。

Huoetal.2009（underreview）,降压+降低Hcy是预防卒中的最佳策略,来自Polypill的概念不同危险因素对IHD和卒中的作用强度不同降压药与叶酸的复方，可以减少卒中72%BMJ2003;326;1419,ACEI与叶酸在心脑血管事件预防中的协同作用,JAMA.2008May7;299（17）:

2027-36.,WAFACS,n=5442，7.3yrsoffollow-up；ThecombinationofACEIandfolicacidfurtherreducedCVDeventsby19%.,叶酸0.8mg与依那普利10mg组合是最佳配比剂量,ArchInternMed.2001;161:

695-700,依那普利叶酸片主要组份,77.1,60.3,80,）60,29.8,59.6,33.6,65.1,20,80,（率效有40,%,）60,叶酸低剂量组叶酸高剂量组,PanelPanelPanel22.3,2015,3025,）,不同联合方案最适剂量相对有效率比较,联合用药高剂量组在降Hcy、降压或降Hcy方面有效率均低于低剂量组；固定复方高剂量组在降Hcy、降压或降Hcy方面有效率均高于低剂量组；固定复方具有显著优势，其降低Hcy相对有效率提高10%，降压或降低Hcy提高22%。

联合用药不同剂量组有效率比较,降Hcy有效率降压或降Hcy有效率固定复方不同剂量组有效率比较,叶酸和依那普利的固定复方与自由联合治疗比较,在H型高血压人群中降低同型半胱氨酸疗效的优势地位,孙宁玲等.中国新药杂志,2009,18（17）:

1635-40,依那普利叶酸片与依那普利+叶酸的区别,叶酸没有治疗高同型半胱氨酸血症的适应症目前叶酸适应症分别为巨幼红细胞性贫血，预防新生儿椎管畸形；上市叶酸没有0.8mg的规格临床研究表明，0.8mg/d叶酸作用最好；固定复方依那普利叶酸片疗效优于联合用药国家法规限制不容许“适应症以外”的处方，可能导致法律纠纷处方管理办法（卫生部第53号令）。

总结,脑卒中是我国第一位死因，每年以8.7%速度增加；高同型半胱氨酸（Hcy）是脑卒中的独立危险因素；高血压和高HCY共病协同增加脑卒中风险；中国高血压人群75%伴有Hcy升高（H型高血压）；荟萃分析表明补充叶酸在未强化地区降低脑卒中发生风险25%，Hcy下降水平预测脑卒中下降风险；固定复方制剂依那普利叶酸片是是最佳同时降压降Hcy水平的上市药物，有望更加有效控制脑卒中高发国情。

谢谢,