制粒技术总结.docx

制粒技术总结.docx

《制粒技术总结.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《制粒技术总结.docx（36页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

制粒技术总结

1、制粒技术的观点

为改良粉末流动性而使较细颗粒聚会成粗粉团粒的工艺。

制粒是把粉末、

熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成拥有必定形状与大小粒状物的操作。

几乎全部的固体系剂的制备过程都离不开制粒过程。

所制成的颗粒可能是最后

产品，如颗粒剂；也可能是中间产品，如片剂。

2、制粒的目的

①改良流动性。

②防备各成分的离析。

③防备粉尘飞扬及器壁上的黏附。

④调整聚积密度，改良溶解性能。

⑤改良片剂生产中压力的平均传达。

⑥便于服用，携带方便，提升商品价值等。

3、制粒方法的分类

在医药生产中宽泛应用的制粒方法能够分为以下几类：

湿法制粒、干法制粒、

一步制粒、喷雾制粒，此中湿法制粒应用最为宽泛。

别的，还有一种新式制粒

法――液相中晶析制粒法。

4、一步制粒

一步制粒：

将原辅料混淆，喷加粘合剂搅拌，使粘合剂呈雾状与原辅料相

遇使之成粒，同时进行干燥等操作步骤连在一同在一台设施中达成故称一步制

粒法，又称流化喷雾制粒。

特色：

在一台设施内进行混淆、制粒、干燥，还可包衣，操作简单、节俭

时间、劳动强度低，制得的颗粒粒密度小、粒度平均，流动性、压缩成形性好，

但颗粒强度小。

5、喷雾制粒

6、喷雾制粒：

将原、辅料与粘合剂混淆，不停搅拌制成含固体量约为

50%-60%的药物溶液或混悬液，再用泵经过高压喷雾器喷雾于干燥室内的热气流

中，使水分快速蒸发以直接制成球形干燥细颗粒的方法。

特色：

由液体直接获得固体粉状颗粒，雾滴比表面积大，热风温度高，干

燥速度特别快，物粒的受热时间极短，干燥物料的温度相对较低，合适于热敏

性物料的办理。

弊端：

设施花费高、能量耗费大、操作花费高。

最近几年来在抗生素粉针的生产、微型胶囊的制备、固体分别体的研究以

及中药提取液的干燥中都利用了喷雾干燥制粒技术。

7、干法制粒

8、干法制粒：

将药物粉末（必需时加入稀释剂等）混匀后，用适合的

设施直接压成块，再破裂成所需大小颗粒的方法。

该法靠压缩力的作用使粒子

间产生结协力。

可分为重压法和滚压法。

重压法：

又称大片法，系将固体粉末先在重型压片机上压成直径为20-25mm

的胚片，再破裂成所需大小的颗粒。

滚压法：

系利用滚压机将药物粉末滚压成片状物，经过颗粒机破裂成必定

大小的颗粒。

干法制粒特色：

常用于热敏性物料、遇水不稳固的药物及压缩易成形的药

物，方法简单、省工省时。

但应注意压缩可能惹起的晶型转变及活性降低等。

9、湿法制粒

湿法制粒是在原料粉末中加入粘合液进行制粒的方法。

在药物粉末中加入粘

合剂或湿润剂先制成软材，过筛而制成湿颗粒，湿颗粒干燥后再经过整粒而得。

湿法制粒机理：

第一是粘合剂中的液体将药物粉末表面湿润，使粉粒间产生

粘着力，而后在液体架桥与外加机械力的作用下制成必定形状和大小的颗粒，

经干燥后最后以固体桥的形式固结。

。

使软材经过筛网而成颗粒。

颗粒由筛孔落下如成长条状时，表示软材过湿，

湿合剂或湿润剂过多。

相反若软材经过筛孔后呈粉状，表示软材过干，应合适

调整。

干燥程度：

经过测定含水量进行控制。

颗粒剂要求颗粒的含水量不得超出

2%；片剂颗粒依据每一个详细品种的不同而保存合适的水分，一般为3%左右。

10、湿法制粒的影响要素

（1）粘合剂的选择：

粘合剂的选择是制粒操作的重点。

假如选择不妥，不单影响颗粒质量，甚至根本不可以制成颗粒。

应依据对药物粉末的湿润性、溶解性进行选择。

一般来说，亲水性、溶解性适合的原料粉末的制粒成效较好；但溶解性过高时，在制粒过程中简单出现“软糖”状态。

为了防备这些现象能够在原料粉末中加入不溶性辅料的粉末或加入对原料溶解性差的液体以和缓其溶解性能。

粉末细、质地松懈，干燥及粘性较差，在水中溶解度小；采纳粘性较强

的粘合剂，且粘合剂的用量要多些。

在水中溶解度大，原辅料自己粘性较强；采纳湿润剂或粘性较小的粘合剂，且粘合剂的用量相对要少些。

对湿敏感，易水解；不可以采纳水作为粘合剂的溶剂，采纳无水乙醇或其余有机溶媒作粘合剂的溶剂。

对热敏感，易分解；尽量不采纳水作为粘合剂的溶剂，采纳必定溶度的乙醇作粘合剂的溶剂，以减少颗粒干燥的时间和降低干燥温度。

对湿、热稳固；采纳成本较低的水作为粘合剂的溶剂。

湿润剂和粘合剂

湿润剂（moisteningagents）：

使物料湿润以产生足够强度的粘性以利于制成颗粒的液体。

湿润剂自己无粘性或粘性不强，但可湿润物料并引发物料自己的粘性，使之能聚结成软材并制成颗粒。

如：

蒸馏水、乙醇。

粘合剂（adhesives）:

能使无粘性或粘性较小的物料齐集粘结成颗粒或压缩

成型的具粘性的固体粉末或黏稠液体。

如聚维酮（PVP）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羧甲纤维素钠（CMC-Na）、糖浆等。

（2）粘合剂的加入量：

粘合剂的加入量对颗粒的粉体性质及收率影响较大，其影响比操作条件更大。

因为粘合剂的加入量影响原料粉粒（第一粒子）之间

的粘着力。

（3）粘合剂的加入方式：

粘合剂可一次加入或分次加入，并且既能够溶液状态加入，也可呈粉末状态加入。

把粘合剂溶液分批加入或喷雾加入，有益于

核粒子的形成，可获得较平均的粒子。

有些文件报导，粒径的大小与粘合剂的初次加入量相关，假如操作早期粘合剂的加入量少，制成颗粒的粒度较小。

粘

合剂的分次加入量与加入时间依据药物的溶解性等物性来决定。

制粒时间依据对颗粒的要求不同而不同，一般10-20分钟即可获得球形度较

高并且致密的颗粒。

（4）原料粉末的粒度：

原料的粒度越小，越有益于制粒，特别是结晶性的药品，经粉碎后制成的颗粒与未经粉碎制成的颗粒有很大的差异。

大的结晶溶解性差，结协力衰，简单在干燥过程中从颗粒表面零落下致使影响粒度散布。

11、粘合剂种类

粘合剂:

能使无粘性或粘性较小的物料齐集粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或黏稠液体。

①蒸馏水：

水自己无粘性，当物猜中含有遇水能产生粘性的成分时，用蒸馏水湿润即可引发其粘性而制成适合的颗粒。

但用水作湿润剂时，因为物料常常

对水的汲取较快，较易发生湿润不平均的现象，且干燥温度较高，故不耐热、遇水易变质或易溶于水的药物不宜采纳。

最好采纳低浓度的淀粉或乙醇取代，以战胜上述不足。

②乙醇：

凡药物自己有粘性，但遇水能惹起变质或湿润后粘性过强致使制粒

困难，湿度不均、使干燥困难或制成的颗粒干后变硬，以及其压制的片剂不易崩解等，可采纳适合浓度的乙醇作湿润剂。

乙醇浓度视药物的性质和环境温度

而定，一般为30%-70%或更浓。

且跟着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，从必定程度上说，乙醇是一种分别剂，降低颗粒之间的粘性，使粘性过强的物料简单成粒。

中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意快速操作，免得乙醇挥发而产生强粘性的团块。

③聚维酮（PVP）：

白色或乳白色粉末，无毒，熔点较高，对热稳固（150℃

变色），化学性质稳固，能溶于水和乙醇成为黏稠胶状液体，为优秀的粘合剂。

PVP有不同规格型号，常用PVPK30作粘合剂。

PVP水溶液、醇溶液或固体粉末都可应用。

PVP干粉还可用作直接压片的干燥粘合剂。

PVP3%-15%（常用3~5%）的乙醇溶液常用于对水敏感的药物制粒，制成的颗

粒可压性好。

可用于那些可压性很差的药物，但应注意：

这些粘合剂粘性很大，

制成的片剂较硬，稍稍过度就会造成片剂的崩解超限。

PVP也是咀嚼片的优秀粘合剂。

PVPK30在阿奇霉素颗粒剂顶用作制粒的粘合剂，其浓度为5%。

④羟丙甲纤维素（hydroxypropylmethylcellulose,HPMC）

为白色粉末，无臭无味，对光、热、湿均有相当的稳固性，是一种最为常

用的薄膜衣资料，能溶于水及部分极性有机溶剂，在冷水中能溶胀形成粘性溶

液。

不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%-80%的乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷的

混淆液。

制备HPMC水溶液时，最好先将HPMC加入到整体积1/5-1/3的热水（80℃

-90℃）中，充足分别与水化，而后在冷却条件下，不停搅拌，加冷水至整体

积。

HPMC作为粘合剂，常用浓度为2%-5%。

HPMC作为粘合剂的特色是崩解快速、溶出速率快。

⑤糖浆：

蔗糖的水溶液，其粘性较强，合用于质地松懈、弹性较强的植物性

药物及质地松懈和易失结晶水的化学药物，常用其50%-70%（g/g）的水溶液。

当蔗糖浓度高达70%（g/g）时，在室温时已经是过饱和溶液，只好在热时使

用，不然易析出结晶。

强酸或强碱性药物能惹起蔗糖的转变而产生引湿性，不利于压片，故制颗粒

时不宜采纳。

糖粉为干燥粘合剂。

蔗糖有必定的吸湿性，其吸湿性与纯度相关，纯度差的吸湿性更强。

有时与淀粉浆合用以加强粘协力，有时也用蔗糖粉末与原料混淆后再加水湿润制粒。

⑥羧甲纤维素钠（carboxymethycellulosesodiumCMC-Na）

是纤维素的羧甲基醚化物，不溶于乙醇、氯仿等有机溶媒；溶于水时，最先

粒子表面膨化，而后水分慢慢地浸透到内部而成为透明的溶液，但需要的时间

较长，最幸亏初步膨化和溶胀后加热至60℃~70℃，可大大加速其溶解过程。

常用浓度为1%-2%。

在药剂中应用最多的是取代度等于0.7的产品，可溶于60%的乙醇液。

⑦淀粉浆：

俗称淀粉糊，合适作对湿热稳固的药物的粘合剂，一般浓度为

5%-30%，10%为最常用。

制法有两种：

冲浆法、煮浆法。

冲浆法：

系将淀粉先加少许（1-1.5倍）冷水，搅拌，再冲进全量的开水，

不停搅拌至成半透明糊状。

此法操作方便，适于大批生产。

煮浆法：

向淀粉中渐渐加入全量冷水搅匀后加热其实不停搅拌至糊状即得。

此

法不宜用直火加热，免得底部焦化混入黑点影响外观。

此法在生产中已少用。

淀粉浆能平均地湿润物料，不易出现局部过湿的现象，且有优秀的粘合作用，

是应用较宽泛的粘合剂。

玉米淀粉完整“糊化”（糊化是指淀粉受热后形成平均糊状物的现象）的温

度是77℃。

⑧胶浆：

常用10%-20%的明胶溶液和10%-25%的阿拉伯胶溶液等。

合用于容

易松懈及不可以用淀粉浆制粒的药物。

⑨其余纤维素衍生物

甲基纤维素（MC）：

可溶于水，成为黏稠性较强的胶浆。

但应注意：

当蔗糖

或电解质达必定浓度时本品会析出积淀。

乙基纤维素（EC）：

溶于乙醇中，主要用作缓释制剂的粘合剂，常用的浓度

为2%-10%。

可用其乙醇溶液作为对水敏感的药物的粘合剂，但应注意本品的粘性较强且在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的开释产生阻滞作用。

当前，常用于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型）。

羧丙基纤维素（hydroxypropylcelluloseHPC）

是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%~77.5%（含7%~19%的为低取代羟

丙基纤维素L-HPC，常作崩解剂）。

白色粉末，易溶于冷水，加热至50℃发生

胶化或溶胀现象；

可溶于甲醇、乙醇、异丙醇和丙二醇中。

本品可作湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。

12、粘合剂的选择与哪些要素相关

①与原辅料自己的性质相关：

如原料粉末细，质地松懈，在水中溶解度小，

原料自己粘性差，粘合剂的用量要多些。

反之，用量少些。

②对湿热不稳固的药物，考虑粘合剂及粘合剂的溶媒。

采纳无水、干燥温

度低的粘合剂及其溶媒。

③与混淆时间相关：

在制软材时混淆时间起长，软材的粘性起大，制出的

颗粒起硬。

④与粘合剂浓度相关：

在其余工艺条件不变的状况下，粘合剂浓度越大制

出的颗粒越硬。

⑤当辅料在处方中的用量占80%以上时，在不影响主药性质的前提下，应重

点考虑辅料的特征来采纳粘合剂。

如用蔗糖作辅料，其用量达到80%以上时，就

要考虑到“蔗糖遇水粘性变较强”的特征，采纳非水溶媒来溶解粘合剂（只溶

于水不溶于有机溶媒的粘合剂就不合用），降低颗粒之间的粘性，相对加强颗

粒内部的粘性。

举例：

阿奇霉素颗粒剂：

处方中蔗糖的比率超出80%，用95%乙

醇配制5%PVPK30作粘合剂制粒时的成粒性比用20%乙醇配制5%PVPK30作粘合剂

制粒时的成效好，前者一次性成粒可达90%，后者一次性成粒只有50%。

⑥同一粘合剂，采纳不同溶媒时其粘性和制粒成效不同样。

⑦关于粘性过强的物料，可采纳“先加乙醇湿润分别、再加粘合剂”的方

法使制粒时成粒成效更好。

如：

在再林颗粒剂、阿奇霉素颗粒中就采纳此方法，成效较好。

⑧依据原辅料性质，可采纳两种粘合剂制粒。

如：

在再林颗粒剂中采纳“先

加乙醇湿润分别、再加CMC-Na粘合剂、最后加糖浆”进行制粒。

13、筛网的选择

（1）尼龙丝筛网：

不影响药物的稳固性、有弹性，合用于“湿而不太粘但成粒好”的软材制颗粒。

当软材较粘时，过筛慢，软材经频频搓、拌，制成的颗粒的硬度较大，尼龙筛网易断。

（2）镀锌铁丝筛网：

可用于较粘的软材制颗粒，但易有金属屑（断的铁丝）带入颗粒，还可能影响某些药物的稳固性。

可在设施的重点地点加装磁铁吸附

断的铁丝，成效也不错。

（3）不锈钢筛网：

质量好的纯的不锈钢筛网制粒成效较好，但易有断的不锈钢丝带入颗粒，且不可以用磁铁吸附。

（4）板块筛网：

可解决有金属屑带入颗粒的问题，但价钱贵、制颗速度慢。

采纳摇晃式颗粒体制湿颗粒时，筛网安装的松紧程度对颗粒质量有什么影

响？

假如制粒时筛网安装的比较松，滚筒来去转动搅拌揉动时，可增添软材的粘性、制得的湿颗粒粗而紧。

反之，制得的颗粒细而松。

所以在生产中安装筛网的松紧急适量。

14、高粘度水溶性药物制粒

药物易溶于水、粘度大、含量高（70％），30%中除了PVPP和滑石粉，剩下都是MCC了。

采纳粉末直接压片，太粘根本无法制粒。

——

建议：

主药遇水发粘。

建议其余30％的辅猜中加入一些疏水性辅料，如碳酸钙、磷酸氢钙等，比率在20％左右。

假如是湿法制粒，制粒时加入些硬脂酸镁可使制粒顺利（在颗粒表面形成疏水性膜，防备粘连）。

建议：

把MCC换成疏水性辅料试一试，此外能够加入些硬脂酸镁。

建议：

假如湿法制粒，以无水乙醇制粒，可防粘冲（片剂的表面被冲头粘去一薄层或一小部分，造成片面粗拙不平或有凹痕的现象，一般即为粘冲）和颗粒流动性不好，假如制粒太粘，可加入硬镁或滑石粉等，以疏水性物质溶于无水乙醇制粒。

建议：

因为含有大批水溶性浸膏，所以压片颗粒较硬，崩解差，这是中药

片剂的主要弊端，我们实验室解决的方法是在制粒过程中加入10-20%的微粉硅

胶，3-5%羧甲基淀粉钠，70%-90%乙醇制粒，加入硬脂酸镁或微粉硅胶调整颗粒

的休止角，压片，素片崩解时间一般在20分钟以下，最好的能够达到10分钟

以下。

建议：

因为药物粘性大含量高，湿法制粒一般很难，并且流动性不会好，

所以加微粉硅胶和硬脂酸镁是比较好的选择（2％微粉硅胶＋2％硬脂酸镁合用

作助流剂）。

建议：

如要增添处方的流动性，能够试试看微分硅胶，成效相当不错！

也

能够硬脂酸镁+滑石粉的合适组合。

（0.3％－3％的硬脂酸镁、2－4％的滑石粉

二者合用能够很好的增添流动性，2％硬脂酸镁＋4％滑石粉合用作助流剂）

建议：

介绍使用德国JRS的硬脂酸富马酸钠,因为二者的助流成效相当,但硬脂酸镁不会溶解,而硬脂酸富马酸钠是水溶性的,这样的话就不会影响你的溶出等问题了.加的量问题相对就没有这么苛刻,可是用量仍是要控制。

15、各样辅料的作用

PVPP——片剂崩解剂

滑石粉——抗粘剂，主要的功能是防备粘冲，使用的量占整个处方的百

分之三以上。

防静电，有益于压片（防备粘冲、涩冲），

MCC——微晶纤维素，宽泛应用于药物制剂，主要在口服片剂和胶囊顶用

作稀释剂和粘合剂，不单可用于湿法制粒也可用于干法直接压片。

还有必定

的润滑和崩解作用。

微粉硅胶——白色或乳白色的平均粉末，比表面积大，拥有极强的吸附

作用。

用途：

主要用作润滑剂、抗粘剂、助流剂。

特别适合油类、浸膏类药物的

制粒，制成的颗粒拥有很好的流动性和可压性。

最近几年来，分别片宽泛采纳微粉

硅胶作为助流剂，可在制粒压片或粉末直接压片中有效地改良颗粒或粉末的流动性，同时硅胶表面的硅醇基吸附药物后能明显提升难溶性药物的崩解与溶出速率。

助流剂一般使用微粉硅胶，为成效优秀的助流剂，因堆密度太小，用量一般不超出3%。

疏水性辅料——碳酸钙、磷酸氢钙

硬脂酸镁——在颗粒表面形成疏水性膜，防备粘连。

硬脂酸镁的主要作

用为抗粘，一般是用做润滑剂，助流成效有限，一般用量在1%以下，因硬脂酸镁为疏水性，所以用量过多会影响片剂的崩解。

硬脂酸镁在处方中的助流

成效不显然，而主要的作用是在于润滑作用，减少药片与冲头和冲模的磨擦力，使片面圆滑雅观。

硬脂酸作为润滑剂的使用剂量一般不超出百分之一，使用上百分之二后就有必定的缓释作用。

硬脂酸富马酸钠——介绍使用德国JRS的硬脂酸富马酸钠,因为与硬脂酸镁的助流成效相当,但硬脂酸镁不会溶解,而硬脂酸富马酸钠是水溶性的,

这样的话就不会影响你的溶出等问题了。