仿制药一致性评价.docx
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仿制药一致性评价
仿制药一致性评价
仿制药一致性评价
一：
背景信息
1）2016年2月6日，国务院颁布了国办发【2016】8号文件“国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见”，随后国家又在短时间内连续颁布了一系列关于仿制药一致性评价工作的相关文件和指南，真正拉开了仿制药产品质量和疗效一致性评价工作的序幕。
2）
根据国家仿制药一致性评价政策和时限要求，289种基本药物要求在2018年底完成评价，其他仿制药产品若能成为“首名”或“前三名”，对市场和经济意义重大。
否则，则存在较大风险失去市场甚至文号不保。
二：
认识与建议
虽然国家提出了明确的时间要求和评价原则，但当前的法规并不具体，企业左右为难。
公司基于长期从事药政法规研究的工作经验，我们对本轮要求的认识如下：
1）不等不靠、主动研究。
2）要充分重视对产品的信息回顾与整理，重视仿制药评价的整体策划，为开展研究工作打基础。
3）重视药学研究。
仿制药研究的重点是药学部分，也是国家评价仿制药质量的重要内容，CMC是重中之重，必须先行。
4）时间紧迫仿制药一致性评价，尤其是基本药物的评价看起来还有2年多时间，实际分解后留给企业的时间已经非常紧张，即使一切顺利也需要20-25个月。
5）逐步开展，分段进行。
仿制药一致性评价是一个综合工程，链条长，费用高。
尤其是早年完成注册的产品，注册研究与申报资料更加薄弱，适合先初步摸索产品质量现状再进行系统深入的研究。
6）仿制药一致性评价应分为四个阶段开展
阶段
开展工作内容
第一阶段
策略与计划初定
争取专家与官方的意见，确定策略与计划
遴选及备案参比药
第二阶段
药学等效研究
可能的配方及工艺的二次开发
新的质量标准建立、工艺验证研究
第三阶段
BE豁免研究与申请
确定适用的BE研究方法
BE研究方案及BE研究备案
执行BE研究
第四阶段
申请递交与审评
审评跟踪、审评补充与批准
三：
优势与业绩
仿制药一致性评价工作是一个系统工程，需要完整的服务链条和资源配置，包括CMC研发实验室、动物GLP实验室、BE临床实验基地、生化分析实验室和注册服务团队，以及良好的公共资源，并且各个环节都要有经验丰富的技术团队与完善的质量管理体系，要经得起注册现场核查与临床现场核查。
1）咨询拥有的优势包括以下几方面：
建立了高水平配置的国家级CMC研发实验室，拥有专业的研发人员和十多年药品研发经验，为中国三大医药技术研究成果转化平台之一，国家基本药物标准溶出度曲线制作承担单位之一；合作动物GLP实验室，比格犬等大动物试验不是问题；集团内拥有BE临床试验基地与通过FDA审计的生化分析实验室（海口、长春、南京3个BE基地），BE试验优先快速安排；18年丰富经验的注册团队，轻松化解技术难题。
18年经验丰富的GMP顾问团队，帮助药企提升GMP体系，为工艺的稳定性提供保证。
2）我们的成绩：
已完成近百个国内药品注册，有丰富的药品注册、变更经验。
CMC研究迄今为止，已完成化学药品1-6类制剂品种共30多项的研究开发，包括注射用盐酸二甲弗林、注射用萘普生钠、注射用头孢美唑钠、喷昔洛韦注射液及氯化钠注射液（小针和输液），注射用盐酸大观霉素、氯雷他定片、盐酸氨溴索片、西吡氯铵含片、豆腐果苷分散片、银耳孢糖肠溶胶囊、羟丙甲纤维素滴眼液、复方聚甲酚磺醛软膏等品种。
受本所其它课题组或企业委托进行技术服务的制剂品种包括富马酸泰诺福韦酯胶囊、艾拉莫德胶囊、依博素胶囊、丙泊酚微乳、双唑泰软膏等。
目前正研发的制剂品种有一类新药盐酸博宁霉素外用冻干粉，改良型创新制剂替格瑞洛自微乳化口服纳米制剂、达比加群酯纳米混悬剂、盐酸博安霉素原位凝胶，以及阿哌沙班片、米铂冻干粉等。
申请制剂相关专利8项，其中5项已获授权。
BE试验超过50个FDABE研究经验1个EMABE研究经验超过20个CFDABE预实验和正式试验
项目经验（2016年签署的部分项目）盐酸厄洛替尼瑞舒伐他汀钙片沙格列汀片盐酸厄洛替尼片富马酸替诺福韦二吡呋酯片吉非替尼片
4.我们能够提供的服务
1）产品有效成份的BCS分类研究与确定
2）参比制剂的选择指导与备案
3）产品与参比制剂的体外溶出度研究与溶出曲线的比较研究
4）BCSⅠ类和Ⅲ类产品的溶解性与渗透性研究5）基于BCS分类的生物等效豁免研究6）仿制药处方与工艺开发参比制剂的处方拆解与反向工程仿制药处方调整与工艺开发仿制药工艺确定与转移三批中试产品的工艺验证仿制药质量标准建立与分析方法验证
7）生物等效性豁免申请研究数据的分析与判断高渗透性的数据与文献支持材料搜集与整理体外溶出曲线提供与分析BE豁免申请策略、资料的编制与递交BE豁免申请审评过程的追踪与补充
8）一致性评价涉及的动物试验所需要补充研究的内容
9）BE试验BE试验的策略制定与方案的起草人员招募与试验生化分析的方法开发与验证生化样品分析临床试验数据统计与分析BE注册资料的整理与递交10）一致性审评与审批审评、审批过程跟踪审评发补的补充
昨日（5月26日），国家食药监总局发布关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告，明确289个必须于2018年年底前完成一致性评价的化学药品仿制药口服固体制剂品种及其相应的规格。
逾期未完成的怎么办？
按照此前的规定，不予再注册。
通知规定：
（一）化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。
（二）凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂（附件），原则上应在2018年底前完成一致性评价。
（三）上述第
（二）款以外的化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价；自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。
谁抢跑谁有三年市场独占权
这289个品种进行一致性评价的截止时间为2018年年底，在BE机构严重缺乏的情况下，这些品种压力非常大。
更重要的是，在招标降价严重，药企利润微薄，怎样承担得起数百万/品种的评价费用？
所以，对于拥有这些品种的企业来说，确定要进行一致性评价的品种，是目前最为紧迫的任务。
此前，据赛柏蓝了解，由于资源紧张，目前已经有药企开始谈垄断医院BE资源，双方约定，该医院只做这家公司一家的BE实验，从文号上就挤压竞争对手。
所以，药企在筛选出品种的同时，对确定BE资源也应未雨绸缪。
此外，国家局还规定自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。
相当于药监部门给药企三年的市场垄断权，这意味着，这些品种的一致性评价实际上也是迫在眉睫，因为谁率先完成了一致性评价，谁就抢得了市场三年独占权。
有了一致性评价的质量保证，对外资的过期原研药将形成直接冲击。
所以，未来两年半的时间对于有这289个品种的厂家来说，是关系生死的两年半。
需要做一致性评价品种最多的20药企
品种生死也事关药企的生死，对于有的药企来说，除了竞争对手的抢跑压力外，本身品种如何抉择也是个重要的选择题。
根据丁香园旗下的Insight数据库的统计，下面是一致性评价中，拥有药品批准文号最多的20家药企：
附：
292个仿制药一致性评价产品清单（截至2016年3月5日）
序号
药品通用名称
剂型
规格
1
复方磺胺甲恶唑片
片剂
100mg:
20mg（磺胺甲唑:
甲氧苄啶）
400mg:
80mg（磺胺甲唑:
甲氧苄啶）
2
盐酸小檗碱片
片剂
每片含盐酸小檗碱30mg
3
诺氟沙星胶囊
胶囊
0.1g
4
甲硝唑片
片剂
0.2g
5
红霉素肠溶片
肠溶片
0.125g（12.5万单位）
0.25g（25万单位）
6
异烟肼片
片剂
50mg
100mg
300mg
7
利福平胶囊
胶囊
0.15g
0.3g
8
维生素B6片
片剂
10mg
9
维生素B2片
片剂
5mg
10mg
10
盐酸雷尼替丁胶囊
胶囊
0.15g
11
布洛芬片
片剂
0.1g
0.2g
12
对乙酰氨基酚片
片剂
0.5g
13
头孢氨苄胶囊
胶囊
0.125g
0.25g
14
马来酸氯苯那敏片
片剂
每片重0.37g（含马来酸氯苯那敏1mg）
15
阿司匹林肠溶片
肠溶片
0.3g
16
卡托普利片
片剂
12.5mg
片剂
25mg
17
硝苯地平片
片剂
5mg
10mg
18
氨茶碱片
片剂
0.1g
0.2g
19
头孢拉定胶囊
胶囊
0.25g
0.5g
20
碳酸氢钠片
片剂
0.3g
0.5g
21
阿莫西林胶囊
胶囊
0.125g
0.25g
22
双氯芬酸钠肠溶片
肠溶片
25mg
23
双嘧达莫片
片剂
25mg
24
阿司匹林片
片剂
0.3g
0.5g
25
琥乙红霉素片
片剂
0.125g（12.5万单位）
0.25g（25万单位）
26
枸橼酸喷托维林片
片剂
25mg
27
醋酸泼尼松片
片剂
5mg
28
盐酸乙胺丁醇片
片剂
0.25g
29
尼群地平片
片剂
10mg
30
头孢氨苄片
片剂
0.125g
0.25g
31
磺胺嘧啶片
片剂
0.2g
0.5g
32
地西泮片
片剂
2.5mg
5mg
33
利福平片
片剂
0.15g
0.3g
34
盐酸氯丙嗪片
片剂
12.5mg
25mg
50mg
35
卡马西平片
片剂
0.1g
0.2g
36
醋酸地塞米松片
片剂
0.75mg
37
盐酸二甲双胍片
片剂
0.25g
0.5g
38
盐酸异丙嗪片
片剂
12.5mg
25mg
39
盐酸环丙沙星片
片剂
0.25g
0.5g
40
盐酸普罗帕酮片
片剂
50mg
100mg
41
苯妥英钠片
片剂
50mg
100mg
42
头孢氨苄颗粒
颗粒剂
0.05g
0.125g
43
舒必利片
片剂
10mg
50mg
100mg
44
葡萄糖酸钙片
片剂
0.5g
45
复方氢氧化铝片
片剂
已批准的所有规格
46
盐酸克林霉素胶囊
胶囊
0.15g
47
阿苯达唑片
片剂
0.1g
0.2g
48
盐酸多西环素片
片剂
50mg
100mg
49
甲氧氯普胺片
片剂
5mg
50
氢氯噻嗪片
片剂
10mg
25mg
51
阿替洛尔片
片剂
12.5mg
25mg
50mg
52
酚酞片
片剂
50mg
100mg
53
盐酸雷尼替丁片
片剂
0.15g
54
联苯双酯片
片剂
25mg
55
格列本脲片
片剂
2.5mg
56
氯氮平片
片剂
25mg
50mg
57
盐酸普萘洛尔片
片剂
10mg
58
硫酸阿托品片
片剂
0.3mg
59
奥美拉唑肠溶胶囊
胶囊
10mg
20mg
60
呋喃妥因肠溶片
片剂
50mg
61
吡嗪酰胺片
片剂
0.25g
62
克拉霉素胶囊
胶囊
0.125g
0.25g
63
硝酸异山梨酯片
片剂
5mg
64
苯巴比妥片
片剂
15mg
30mg
100mg
65
阿莫西林颗粒
颗粒剂
0.125g
0.25g
66
艾司唑仑片
片剂
1mg
2mg
67
尼莫地平片
片剂
20mg
30mg
68
复方利血平片
片剂
已批准的所有规格
69
阿普唑仑片
片剂
0.4mg
70
格列吡嗪片
片剂
5mg
71
诺氟沙星片
片剂
0.1g
72
盐酸苯海拉明片
片剂
25mg
73
消旋山莨菪碱片
片剂
5mg
10mg
74
呋塞米片
片剂
20mg
75
盐酸乙胺丁醇胶囊
胶囊
0.25g
76
枸橼酸铋钾颗粒
颗粒剂
每袋含0.11g铋
77
盐酸氟桂利嗪胶囊
胶囊
5mg
78
阿奇霉素片
片剂
0.25g（25万单位）
79
盐酸金刚烷胺片
片剂
0.1g
80
奋乃静片
片剂
2mg
4mg
81
氟康唑胶囊
胶囊
50mg
100mg
82
盐酸环丙沙星胶囊
胶囊
0.25g
0.5g
83
盐酸溴己新片
片剂
8mg
84
盐酸维拉帕米片
片剂
40mg
85
氢化可的松片
片剂
10mg
20mg
86
布洛芬胶囊
胶囊
0.1g
0.2g
87
茶碱缓释片
片剂
0.1g
88
阿奇霉素胶囊
胶囊
0.25g（25万单位）
89
螺内酯片
片剂
4mg
12mg
20mg
90
阿苯达唑胶囊
胶囊
0.1g
0.2g
91
辛伐他汀片
片剂
10mg
20mg
92
制霉素片
片剂
10万单位
25万单位
50万单位
93
熊去氧胆酸片
片剂
50mg
94
氯雷他定片
片剂
5mg
10mg
95
盐酸地芬尼多片
片剂
25mg
96
盐酸美西律片
片剂
50mg
100mg
97
复方甘草片
片剂
已批准的所有规格
98
克拉霉素片
片剂
0.125g
0.25g
99
叶酸片
片剂
0.4mg
5mg
100
利巴韦林片
片剂
0.1g
101
醋酸甲萘氢醌片
片剂
2mg
4mg
102
法莫替丁片
片剂
20mg
103
胶体果胶铋胶囊
胶囊
50mg（以铋计）
104
磷酸氯喹片
片剂
75mg
250mg
105
复方地芬诺酯片
片剂
盐酸地芬诺酯2.5mg，硫酸阿托品25μg
106
替硝唑片
片剂
0.5g
107
盐酸哌唑嗪片
片剂
1mg
2mg
108
口服补液盐散
散剂
已批准的所有规格
109
吲达帕胺片
片剂
2.5mg
110
乳酶生片
片剂
0.15g
0.3g
111
盐酸胺碘酮片
片剂
0.2g
112
丙硫氧嘧啶片
片剂
50mg
100mg
113
盐酸地尔硫卓片
片剂
30mg
114
盐酸赛庚啶片
片剂
2mg
115
阿莫西林克拉维酸钾片
片剂
阿莫西林:
克拉维酸=2:
1
阿莫西林:
克拉维酸=4:
1
阿莫西林:
克拉维酸=7:
1
116
阿昔洛韦片
片剂
0.2g
117
甲状腺片
片剂
40mg
118
己烯雌酚片
片剂
0.5mg
1mg
2mg
119
阿奇霉素颗粒
颗粒剂
0.1g（10万单位）
120
甲硝唑胶囊
胶囊
0.2g
121
口服补液盐散
散剂
已批准的所有规格
122
对氨基水杨酸钠肠溶片
肠溶片
0.5g
123
格列美脲片
片剂
1mg
2mg
124
枸橼酸铋钾胶囊
胶囊
0.3g（含0.11g铋）
125
氨苯蝶啶片
片剂
50mg
126
阿莫西林片
片剂
0.125g
0.25g
127
苯磺酸氨氯地平片
片剂
5mg
128
吡喹酮片
片剂
0.2g
129
布洛芬缓释胶囊
缓释胶囊
0.3g
130
醋酸甲羟孕酮片
片剂
2mg
4mg
0.1g
0.25g
131
氯硝西泮片
片剂
0.5mg
2mg
132
别嘌醇片
片剂
0.1g
133
红霉素肠溶胶囊
肠溶胶囊
0.125g（12.5万单位）
0.25g（25万单位）
134
酒石酸美托洛尔片
片剂
25mg
50mg
135
克拉霉素颗粒
颗粒剂
0.125g
0.25g
136
盐酸多塞平片
片剂
25mg
137
氟康唑片
片剂
50mg
100mg
138
格列吡嗪胶囊
胶囊
5mg
139
环孢素软胶囊
软胶囊
已批准的所有规格
140
马来酸依那普利片
片剂
5mg
10mg
141
硫酸亚铁片
片剂
0.3g
142
枸橼酸他莫昔芬片
片剂
10mg
143
甲巯咪唑片
片剂
5mg
144
秋水仙碱片
片剂
0.5mg
145
硝酸甘油片
片剂
0.5mg
146
盐酸苯海索片
片剂
2mg
147
碳酸锂片
片剂
0.25g
148
吡嗪酰胺胶囊
胶囊
0.25g
149
丙戊酸钠片
片剂
0.1g
0.2g
150
氯雷他定胶囊
胶囊
5mg
10mg
151
米非司酮片
片剂
10mg
25mg
200mg
152
尼莫地平胶囊
胶囊
20mg
30mg
153
头孢呋辛酯片
片剂
0.125g
0.25g
154
盐酸氯米帕明片
片剂
10mg
25mg
155
乙酰唑胺片
片剂
0.25g
156
甲睾酮片
片剂
5mg
157
维生素D2软胶囊
软胶囊
5000单位
10000单位
158
地高辛片
片剂
0.25mg
159
盐酸特拉唑嗪片
片剂
2mg
160
替加氟片
片剂
50mg
100mg
200mg
161
氟哌啶醇片
片剂
2mg
4mg
162
联苯双酯滴丸
滴丸剂
1.5mg
163
五氟利多片
片剂
20mg
164
盐酸氟桂利嗪片
片剂
5mg
165
盐酸左氧氟沙星片
片剂
0.2g
0.5g
166
盐酸倍他司汀片
片剂
4mg
167
奥美拉唑肠溶片
肠溶片剂
10mg
20mg
168
地红霉素肠溶片
肠溶片剂
0.125g
0.25g
169
利培酮片
片剂
1mg
2mg
170
柳氮磺吡啶肠溶片
肠溶片
0.25g
171
蒙脱石散
散剂
3g
172
腺苷钴胺片
片剂
0.25mg
173
阿法骨化醇软胶囊
软胶囊
0.25μg
0.5μg
174
阿昔洛韦胶囊
胶囊
0.2g
175
氨茶碱缓释片
缓释片
0.1g
176
司莫司汀胶囊
胶囊
10mg
50mg
177
替加氟胶囊
胶囊
50mg
100mg
200mg
178
缬沙坦胶囊
胶囊
80mg
179
盐酸氨溴索片
片剂
30mg
180
盐酸二甲双胍肠溶片
肠溶片
0.25g
0.5g
181
多潘立酮片
片剂
10mg
182
氨苯砜片
片剂
50mg
100mg
183
地红霉素肠溶胶囊
肠溶胶囊
0.125g
0.25g
184
地塞米松片
片剂
0.75mg
185
多巴丝肼胶囊
胶囊
0.25g（0.2g:
0.05g）（左旋多巴:
苄丝肼）
0.125g（0.1g:
0.025g）（左旋多巴:
苄丝肼）
186
氯化钾缓释片
缓释片
0.5g
187
尼尔雌醇片
片剂
1mg
2mg
5mg
188
齐多夫定胶囊
胶囊
100mg
189
巯嘌呤片
片剂
25mg
50mg
190
盐酸昂丹司琼片
片剂
4mg
8mg
191
乙胺嘧啶片
片剂
6.25mg
192
阿立哌唑片
片剂
5mg
10mg
193
布洛芬颗粒
颗粒剂
0.1g
0.2g
194
富马酸比索洛尔胶囊
胶囊
2.5mg
5mg
195
枸橼酸铋钾片
片剂
0.3g（含0.11g铋）
196
华法林钠片
片剂
已批准的所有规格
197
磷酸伯氨喹片
片剂
13.2mg
198
马来酸氨氯地平片
片剂
5mg
199
奈韦拉平片
片剂
200mg
200
齐多夫定片
片剂
300mg
100mg
201
双氯芬酸钠缓释胶囊
缓释胶囊
50mg
100mg
202
盐酸吗啡片
片剂
已批准的所有规格
203
佐匹克隆片
片剂
3.75mg
7.5mg
204
法莫替丁胶囊
胶囊
20mg
205
磷酸可待因片
片剂
15mg
30mg
206
羟基脲片
片剂
0.5g
207
石杉碱甲片
片剂
50μg
208
头孢呋辛酯胶囊
胶囊
0.125g
0.25g
209
盐酸左氧氟沙星胶囊
胶囊
0.2g
0.5g
210
吲达帕胺缓释片
缓释片
1.5mg
211
口服补液盐
散剂
已批准的所有规格
212
硫唑嘌呤片
片剂
50mg
100mg
213
阿莫西林克拉维酸钾颗粒
颗粒剂
125mg:
31.25mg（4:
1）（阿莫西林:
克拉维酸）
200mg:
28.5mg（7:
1）（阿莫西林:
克拉维酸）
214
白消安片
片剂
0.5mg
2mg
215
布洛芬缓释片
缓释片
0.3g
216
富马酸喹硫平片
片剂
25mg
100mg
217
硫酸亚铁缓释片
缓释片
0.45g
218
氯化钾颗粒
颗粒剂
已批准的所有规格
219
鞣酸小檗碱片
片剂
50mg
100mg
220
司他夫定胶囊
胶囊
已批准的所有规格
221
替硝唑胶囊
胶囊
0.5g
222
盐酸二甲双胍肠溶胶囊
肠溶胶囊
0.25g
0.5g
223
奥美拉唑钠肠溶片
肠溶片
10mg
20mg
224
苯唑西林钠胶囊
胶囊
0.25g
225
琥乙红霉素胶囊
胶囊
0.125g（12.5万单位）
0.25g（25万单位）
226
甲氨蝶呤片
片剂
2.5mg
227
聚乙二醇4000散
散剂
已批准的所有规格
228
劳拉西泮片
片剂
0.5mg
1mg
229
磷霉素氨丁三醇散
散剂
3.0g
230
硫酸吗啡片
片剂
已批准的所有规格
231
石杉碱甲胶囊
胶囊
50μg
232
双氯芬酸钠缓释片
缓释片剂
50mg
100mg
233
头孢拉定片
片剂
0.25g
0.5g
234
硝苯地平缓释片
缓释片
20mg
30mg
235
盐酸阿米替林片
片剂
25mg
236
盐酸氨溴索分散片
分散片
30mg
237
盐酸布桂嗪片
片剂
30mg
238
盐酸吗啡缓释片
缓释片
已批准的所有规格
239
盐酸帕罗西汀片
片剂
20mg
240
盐酸坦洛新缓释胶囊
缓释胶囊
0.2mg
241
阿法骨化醇胶囊
胶囊
0.25μg
0.5μg
242
阿法骨化醇片
片剂
0.25μg
0.5μg
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