生殖道抗hpv生物蛋白应用体会北京协和医院杨毅.ppt

生殖道抗hpv生物蛋白应用体会北京协和医院杨毅.ppt

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把握防治宫颈癌前病变和宫颈癌的关键采用抗HPV生物蛋白敷料进行生殖道HPV感染早诊早治,北京协和医院妇产科杨毅,接种疫苗（美国疾控中心推荐11-12岁，适合13-26岁）,初次HPV感染,抗HPV生物蛋白敷料阻断HPV感染，灭活HPV病毒，预防CC,持续性HPV感染,CIN1,CIN2/3,宫颈癌（CC）,HPV感染到宫颈癌的过程,HPV阴性,目的：

预防HPV感染，预防宫颈癌,从本质上来看，无论疫苗还是抗HPV生物蛋白敷料都是在宫颈癌未发病前进行干预，目的都是为了降低宫颈癌的发生率，只不过干预的时间点和采用的方式方法不同,宫颈癌前病变期病情可逆转,80%（1year）91%（2years）,HPV（+）,持续性感染,HPV感染,Over2years,4-5years,2-5years,9-10years,CIN1,CIN2/3,浸润性癌变,物理治疗：

冷冻、激光、电凝手术切除：

LEEP、冷刀锥切或全子宫切除等,目前处理方法：

随访观察,国外HPV感染干预理论中的悖论,重视HPV疫苗的预防接种忽视HPV已经感染的治疗,病毒特点,45nm-55nm、小型环状双链DNA病毒安全套并不安全！

表面密布壳微粒（72个），88%是病毒蛋白（包括L1主要衣壳蛋白和L2）在自然界中稳定性好，即便在没有宿主的寒冷的条件下也能独立存活数个月要警惕HPV间接传播途径,侵染特点,常见症状,HPV病毒,HPV病毒表面的L1蛋白5聚体,MBio.2014Aug5;5（4）:

e01104-14.doi:

10.1128/mBio.01104-14.,L1的五聚体,近年来，越来越多的研究发现：

接触患者用过的毛巾、内衣裤、盆、床单、便器等生活用品可以被传染HPV；通过为病人检查、手术、上药等治疗时的接触感染；用激光治疗尖锐湿疣时，产生的烟雾中有HPV存在生殖道HPV的亚临床感染等是HPV感染传播中不可忽视的途径。

患有外生殖器或肛门尖锐湿疣的患者，在手接触尖锐湿疣后，通过手传染到身体其他部位皮肤粘膜而引起尖锐湿疣由于HPV病毒感染粘膜，故伴侣之间的接吻也能传播病毒,HPV感染的间接途径是什么？

HPV感染粘膜基底层细胞必备的二个条件：

有感染能力的HPV病毒从皮肤、黏膜表面深达基底膜的创口,病毒特点,感染的靶细胞：

有高度增殖能力的黏膜上皮细胞，即基底层细胞基底层细胞常覆有多层分化成熟细胞，只有物理保护屏障受损（如性生活，炎症等）时，病毒才有机会进入基底层细胞子宫颈鳞状、柱状上皮连接处的上皮细胞容易损伤，故容易感染HPV病毒；同时此处也是储备干细胞集中的区域，细胞的修复、增生及转化等也更为活跃，易发生病变。

近来的一些研究显示，在直肠肛门、咽喉、食管甚至是胃等部位的肿瘤中也发现有HPV的踪影（约30%）。

侵染特点,常见症状,HPV病毒皮肤、粘膜系统的共同敌人,对HPV需要重视，更需要治疗,A、病毒结合至基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖受体B、暴露L2易感位点，被前体蛋白转化酶（弗林蛋白酶或PC5/6）消化C、之后L1的未暴露区与基底细胞膜的一个未知的第二受体结合,HPV病毒侵染宿主细胞的过程

（一）,TheJournalofBiologicalChemistryVol.286,No.4,Pp.26172624,January28,2011,作用机制：

HPV的正电荷区域结合基底细胞的负电荷受体,细胞受体,5*HPV-L1,图中蓝色为正电荷，红色为负电荷,内涵体,病毒基因组和L2的复合体释放,胞吞作用,病毒通过胞吞作用进入基底细胞，24小时后病毒DNA进入宿主细胞核开始复制。

然后随着基底细胞的分化成熟向表层移动，细胞内病毒衣壳蛋白表达并包装病毒DNA形成完整的病毒颗粒，修饰后可释放到上皮表面，继续传播。

HPV病毒侵染宿主细胞的过程

（二）,HPV持续性感染的原因之一被忽视的生殖道内的恶性循环,1,2,3,0/4,X,X,HPV病毒颗粒,共识：

HPV持续性感染会导致HPV-DNA与人体DNA整合，因此是引发宫颈癌的根本原因,HPV与人体DNA整合的过程,II：

5%,III：

16%,CIS：

87%,Tips：

随着HPV感染时间延长，DNA整合比例增加，癌变风险提高，因此，尽可能早的、快的干预，可有效避免病情进一步恶化,I：

0%,CC：

100%,持续性HPV感染的致癌机制更大机会发生整合，诱导宿主癌变,HPV病毒在宿主细胞内的生命周期（约56天）,角质层（14天）透明层颗粒层棘细胞层（14-42天）基底层基因转录（13-19天）真皮,56天,E6/E7表达，增进细胞分裂。

HPV病毒DNA随着细胞的分裂和分化逐步上移,随着细胞分化，E1/E2/E4/E5蛋白表达.E1/E2/E4涉及病毒基因组复制，E5编码转化蛋白,当被感染细胞进入分化末期，L1/L2外壳蛋白表达，新病毒随着死亡的粘膜细胞脱落释放。

生殖道HPV治疗的疗程：

56天,国内妇科诊疗适宜技术对HPV干预的推荐,明确提出HPV感染的治疗目标：

（1）打破HPV感染持续状态

（2）清除HPV病毒（3）HPV的干预至少需要连续使用抗病毒治疗3个月（90天）HPV感染的治疗的要点:

足量足疗程,一个疗程为90天,2012“妇产科研究前沿与生殖道感染诊疗适宜技术专家研讨会”,严格禁止性生活积极治疗阴道和宫颈的HPV感染,HPV的临床对策,HPV感染或者宫颈癌前病变的治疗目标是降低癌变风险持久高效清除HPV病毒尽快及早打破HPV持续性感染，避免病情恶化,HPV感染的“科学”的治疗观点,高危型HPV病毒感染的两种方式“活动感染”和“潜伏感染”与“一过性感染”和“持续性感染”相关。

病毒感染初期HPVDNA不整合到宿主细胞DNA中，HPV还会在宿主细胞内产生较多的外壳蛋白。

此时感染HPV的宿主细胞没有发生恶变，又比较容易被识别，是清除HPV感染的最佳阶段。

一旦由“一过性感染”转为“持续性感染”，HPVDNA整合到宿主细胞DNA后，HPV不再产生外壳蛋白，很难被免疫系统识别，再清除病毒就比较困难了。

另外宿主细胞如被诱导发展为宫颈癌前病变或宫颈癌，治疗成本和对女性的损害会明显增加。

防治宫颈癌前病变和宫颈癌的关键：

早筛查、早治疗，足量足疗程及时清除生殖道HPV感染,选择生殖道HPV感染治疗药物：

三个“有效”原则,有效直接灭活HPV病毒有效促进生殖道粘膜机械性损伤/炎性损伤的修复有效治疗生殖道的其他炎症,目的：

阻断生殖道内HPV反复感染的恶性循环！

从而避免/减少发生HPV的持续性感染！

抗HPV生物蛋白敷料杀毒、促损伤愈合和控制感染全方位的治疗,发明人：

姜世勃教授，国家“千人计划”特聘专家，复旦大学病原微生物研究所所长，抗病毒（AIDS、SARS、HPV等）药物和疫苗研究领域著名科学家美国纽约血液中心和复旦大学联合研制作用机制独特、快速高效-靶向所有HPV亚型，灭活病毒临床疗效突出、安全无副作用五项美国专利，两项国家专利药监局批准用于HPV感染和宫颈癌前病变的临床治疗性产品,茶多酚,JB蛋白,卡波姆,修复局部微损伤，促进创面愈合极强的粘附吸附，缓释JB蛋白，长时间保持灭活HPV的效果（临床推荐：

隔天一次给药）,独家专利抗病毒成分JB蛋白来自纽约血液中心靶向结合HPV簇状蛋白，特异性阻止HPV结合基底层细胞，使得HPV失去感染能力,缓解阴道炎症及并发症提高局部免疫力，增强抗氧化酶活性、抑制脂质过氧化而抗癌，抑制肿瘤发生、发展,抗HPV生物蛋白敷料杀毒、促损伤愈合和控制感染全方位的治疗,抗HPV生物蛋白敷料组成,1、茶多酚类化合物抗癌的生物化学和分子生物学基础；2、茶多酚的药理作用研究进展,作用机制,临床适用范围,1、治疗生殖道高危型HPV的感染；用于高危型HPV感染引起的低级别宫颈病变（CINI级）的治疗；2、阻断生殖道HPV感染，预防宫颈癌前病变（CIN）及宫颈癌的发生。

临床使用经验,1、单纯生殖道HPV感染（宫颈、阴道及外阴HPV感染）及CIN1：

单独使用抗HPV生物蛋白，用法：

隔日一次，每次一支，连用三个月，月经期间停用2、宫颈或阴道高级别病变：

结合手术，术后使用，清除残留HPV病毒。

用法：

止血后使用，隔日一次，每次一支，连用三个月，月经期间停用,JB蛋白的生物活性基础研究,JB蛋白在实验条件下可100%灭活HPV病毒，阻断HPV与基底细胞直接结合,基础研究发表在Microbesandinfection（影响因子IF=3.10）,100%,100%,1、JB蛋白表面负电荷与HPV表面的正电荷结合发挥功能证据：

JB蛋白的抗HPV活性与其表面负电荷成正相关，JB蛋白表面负电荷越多则活性越好。

支持文献：

LiL,JiangS.etal.（2013）.J.Antimicrob.Chemother.68（3）:

573-576.LiL,JiangS.etal.（2010）.Retrovirology7,37.NeurathAR,JiangS.etal.（1996）.NatureMed.2,230-234.,JB蛋白作用机制研究

（一）,2、JB蛋白表面与HPV表面的空间结构匹配发挥功能支持文献：

（1）LiL,JiangS.etal.（2013）.J.Antimicrob.Chemother.68（3）:

573-576；

（2）LiL,JiangS.etal.（2010）.Antimicrob.AgentsChemother55,1700-1711；（3）NeurathAR,JiangS.etal.（1997）.Antiv.Chem.Chemother8,141-148；（4）NeurathAR,JiangS.etal.（1996）.Lancet347,1703-1704；（5）NeurathAR,JiangS.etal.（1996）.NatureMed.2,230-234；（6）JiangS.etal.（1996）.AIDSRes.Hum.Retroviruses13,461-462.,JB蛋白作用机制研究

（二）,JB蛋白与HPV-L1结合模式,JB蛋白通过表面负电荷与HPV表面的正电荷密集区的电荷+空间结构匹配结合而发挥功能,空白对照组（60例）,抗HPV生物蛋白敷料组（60例）,8.3%,78.3%,临床观察（中国人民解放军总医院孟元光主任）,治疗3个月，4-6周复诊，HPV分型检测,研究结果证实：

抗HPV生物蛋白敷料确实可以短期内有效清除生殖道HPV感染！

治疗生殖道HPV感染的建议方案,1、单纯性HPV感染的治疗：

足量足疗程（90天/疗程）,可单独使用抗HPV生物蛋白敷料，用法：

隔日一次，每次一支，连用三个月，月经期停药。

也可联合物理疗法：

如生殖道湿疣等物理治疗后使用抗HPV生物蛋白敷料，隔日一次，每次一支，连用三个月。

2、CIN及宫颈癌术后也要抗HPV治疗！

创面修复后阴道内使用抗HPV生物蛋白敷料，隔日一次，每次一支，连用三个月/疗程。

美国纽约血液中心对JB蛋白进行了细胞毒性实验和动物体内试验，均证实JB蛋白极为安全。

临床研究及上百家医院的临床使用都证实JB蛋白极其安全、可靠。

PreclinicalStudiesofChemicallyModified-Lactoglobulin（B69）forPreventionofSexualTransmissionofHIV-1,HerpesvirusesandChlamydiatrachomatis,安全性评估,北京大学第一医院中国人民解放军总医院哈尔滨医科大学附属第一医院哈尔滨医科大学附属第二医院成都军区总医院苏州大学附属第一医院广州军区总医院浙江大学附属第二医院西京医院河南省肿瘤医院湖北省妇幼保健院鹤壁市人民医院等等,国内已有上百家医院在临床使用，临床反馈效果极佳，给HPV感染和宫颈癌前病变的女性带来了福音！

该产品已为以下医院患者服务,临床体会一有些HPV感染治疗后转阴比较快，而有些感染转阴却较长？

分析：

HPV感染早期病毒颗粒完整，没发生整合，有外壳蛋白，容易识别。

抗HPV生物蛋白敷料可以通过直接灭活HPV病毒、激活免疫反应等就能有效、快速、彻底地清除病毒。

因此转阴比较快。

而HPV感染后期病毒DNA与宿主细胞基因组进行整合，常无病毒衣壳蛋白，宿主免疫系统不容易识别，感染转阴所需要治疗的时间较长。

建议：

对HPV早诊早治，切勿“养虎为患”！

临床体会二持续HPV感染，药物治疗无效者如何处理？

分析：

长期持续感染高危型HPV，经常发生HPVDNA和宿主基因组的整合，单纯药物治疗比较困难。

建议：

首先采用物理/手术方法去除宫颈的转化区（HPV的易感区），清除大量已经发生了整合的宿主细胞。

术后及时足量足疗程使用抗HPV生物蛋白敷料清除生殖道残余、零散的HPV病毒，常可达到很快转阴的疗效。

生殖道HPV感染治疗总结,不轻视，不恐惧,正确认知HPV与宫颈癌的关系HPV需要早诊早治宫颈病变术后也要抗HPV治疗,3个有效的原则,有效灭活HPV病毒有效治疗其它感染有效促进黏膜修复,足量足疗程,用药时长,用药选择,用药理念,3个月/疗程个体化治疗方案,阻断HPV感染远离宫颈癌,