一次性使用中心静脉导管包临床验证方案.docx

一次性使用中心静脉导管包临床验证方案.docx

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一次性使用中心静脉导管包临床验证方案

一次性使用中心静脉导管包

临床验证方案

临床验证类别：

临床验证

不良反应报告联络方式为：

研究单位

联系人

电话

（发现严重不良事件时需24小时以内上报有关单位！

）

说明

1、临床验证类别为临床验证。

　　2、本方案由医疗机构和实施者共同设计、制定，并通过青岛市市立医院和山东大学第二医院医学伦理委员会审核批准，签发伦理批件。

实施者与医疗机构签署临床验证方案，并签订临床验证合同。

3、负责临床验证的医疗机构本着认真负责的态度，公正、客观地按照临床验证方案进行临床验证。

4、医疗机构和实施者共同制定临床验证例数及持续时间，以确保达到验证预期目的。

伦理学

本临床研究遵循《赫尔辛基宣言》和中国有关临床验证研究规范、法规进行。

在验证研究开始之前，验证方案获得研究单位青岛市市立医院和山东大学第二医院医学伦理委员会批准。

每位受试者入选前均得到研究医师全面地介绍本研究的目的、程序和可能的风险以及他们的权利，签署知情同意书，并以附录的形式保留在研究档案中。

缩略词表

SFDA

国家食品药品监督管理局

SDFDA

山东省食品药品监督管理局

CRF

病例报告表

EC/IRB

伦理委员会

GCP

药物临床验证质量管理规范

IB

研究者手册

ICF

知情同意书

AE

不良事件

ADR

不良反应

SAE

严重不良事件

SAP

统计分析计划

DRQ

疑问解答表

PP

符合方案集分析

ITT

意向性集分析

SAFETY

安全集分析

一次性使用中心静脉导管包临床验证方案

一、临床验证的背景

中心静脉是指上腔静脉和下腔静脉，中心静脉穿刺置管是指经任何一条静脉穿刺插管使导管尖端到达中心静脉的方法。

中心静脉穿刺置入是危重病监护治疗中的基本技术，主要利用其测定各种生理学参数，同时也为各种治疗提供直接便利途径。

大量静脉输液、血液透析、血流动力学监测、肠外营养支持和临时心脏起搏等以上腔静脉应用最为广泛；下腔静脉置管主要用于紧急抢救补液或特殊情况下的穿刺置管术。

因其创口小，可将操作的医疗风险降到最低。

“一次性使用中心静脉导管包”是公司的新产品，主要由中心静脉导管、穿刺针、导丝、扩张器、肝素帽等配件组成。

根据中心静脉导管的管腔数，将产品分为单腔、双腔和三腔三种型式，主要供医疗单位进行静脉输注药物、液体及血液，还可用于抽取静脉血样、监测中心静脉压，使用时间不超过30天。

该产品与人体接触的关键性配件在万级净化车间生产，其余生产过程在十万级净化车间完成，每个工序严格按照ISO9001和ISO13485的要求，采用环氧乙烷灭菌，产品有效期3年。

目前，“一次性使用中心静脉导管包”已通过国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心检测，各项性能指标均达到了标准要求，并出具了合格的检验报告（NO.2010020506）。

现由共同进行临床验证，以证明使用本产品的临床适用性、安全性。

二、产品的机理、特点与验证范围

产品机理与特点：

“一次性使用中心静脉导管包”主要由中心静脉导管、穿刺针、导丝、扩张器、肝素帽等配件组成，根据中心静脉导管管腔数分为单腔、双腔和三腔三种型式；使用时插入中心静脉系统，用于静脉输注药物、液体及血液，还可用于抽取静脉血样、监测中心静脉压。

该产品设计合理，配备有穿刺技术所需要的配件，能够适用于各种形式的临床需要，广泛应用于各种手术及危重患者救治，方便用药、输液、测压等临床应用。

“一次性使用中心静脉导管包”具有以下特点：

1.导管由医用聚氨酯材料制成，具有X射线可探测性。

2.肝素帽既可用于多次输液封闭也可防止血栓堵塞导管。

3.导管质地柔软，可长期保留，通常保留时间为小于30天。

4.在临床使用时多腔导管可进行多种药物和流液有效的输注，避免药物间的配伍禁忌。

本品临床验证范围：

需进行长期静脉营养、静脉输液、持续监测中心静脉压、进行容量管理，使用时间不超过30天的患者。

三、产品适应症：

1、用于治疗目的：

如外周静脉穿刺困难，长期输液治疗，大量、快速扩容通道，胃肠外营养治疗，药物治疗（化疗、高渗、刺激性），血液透析、血浆置换术；

2、用于临床监测：

如危重病人抢救和CVP监测等；

3、抢救：

急救用药、紧急输血、输液等。

四、临床验证的项目内容和目的

（一）项目内容

1.临床适用性观察项目

（1）导管置入顺畅、易于操作、无弯曲、堵塞现象；

（2）导丝置入顺畅并完整无缺的抽回；

（3）向外延管的接头内插入注射器，回抽时血流流畅；

（4）导管尖端圆滑；

（5）导管表面及边无裂纹、破损、划痕；

（6）导管软硬适当、光洁；

（7）穿刺针：

穿刺性能良好，便于操作；

（8）扩张器：

使用便于穿刺部位的扩张，置入顺畅，表面光滑，使用后尖部无损；

（9）导管固定性能：

导管置入后能稳定的固定在穿刺部位；

（10）导管在持续使用过程中管腔通畅；

（11）包装外观整洁严密，包装标识清晰。

2．安全性观察项目

（1）心房或心室壁穿孔；

（2）穿刺点渗血、红肿、渗液、疼痛、感染；

（3）皮内刺激反应;

（4）其他不良反应。

3.实验室检查项目

（1）血常规；

（2）凝血常规。

（二）目的

评价山东威高集团医用高分子制品股份有限公司生产的“一次性使用中心静脉导管包”在临床使用中的适用性以及安全性。

五、总体设计

（一）验证机构的选择

按国家食品药品监督管理局指定的“国家药品临床研究机构”目录，选择本验证医疗机构。

按“医疗器械临床验证规定（5号令）”的临床验证要求，在两家医疗机构中完成临床验证。

选择青岛市市立医院和山东大学第二医院共同承担本次的临床验证工作。

（二）验证方法

1.本验证采用两中心、平行对照的研究方法，观察一次性使用中心静脉导管包的临床适用性、安全性。

2.所有通过筛选评估，符合研究方案入选标准，不符合排除标准的受试者将进入试验。

受试者将按照随机化原则进入试验组或对照组。

3.试验步骤（临床试验流程图见附录1）

（1）入选前记录详细病史并进行体格检查；

（2）入组后由有经验的医师实施中心静脉导管置入术；

（3）导管置入前进行体温、心率、呼吸、血压、血常规、凝血常规检查；导管置入后进行体温、心率、呼吸、血压检查；

（4）导管定位后立即用X线检查导管头部位置；

（5）固定导管，以便进行输液、测量中心静脉压等用；

（6）置管后进行精心护理，每天观测，以免发生感染、脱管、导管破裂等意外；

（7）研究者要评估导管置留时间的长短，以减少通路污染的危险；

（8）拔管时进行体温、心率、呼吸、血压等检查；

（9）拔管24小时后进行体温、心率、呼吸、血压、血常规检查。

4.验证结束后对数据进行分析、比较。

（三）验证器械

1.验证器械

名称：

一次性使用中心静脉导管包

来源：

山东威高集团医用高分子制品股份有限公司

规格型号：

2.对照器械

名称：

中心静脉导管及其辅件

来源：

BiosensorsInternationalPteLtd

ernationalPteLtd生产的中心静脉导管及其辅件适合做试验产品的对照品。

（四）标准操作规程及使用方法：

详见手术操作SOP及附录2《一次性使用中心静脉导管包使用说明书》。

（五）可行性分析

本次临床验证在SFDA资格认定的两家国家药物临床试验机构单位——进行。

本公司投入临床验证的产品质量符合本公司的注册标准，并已经通过国家食品药品监督管理局——济南医疗器械质量监督检验中心的检验，为临床验证的成功奠定了坚实的基础，验证的成功性很大。

该产品经国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心检测，全部性能均符合标准要求，满足进入临床验证的安全前提条件。

1、产品设计风险：

公司生产的“一次性使用中心静脉导管包”与已获得上市批文的其他同类产品原理相同，其产品安全有效的特性并没有改变，故不会增加风险。

产品严格执行国家相关标准，产品物理、化学、生物性能均符合标准要求。

其临床验证应是安全的，失败的可能性很小，无验证风险。

2、产品质量风险：

该产品生产工艺控制严格，所使用的原材料为医用级别不会对患者产生不良的刺激及致敏反应。

其与人体接触的关键性配件在万级净化车间生产，其余过程在标准十万级净化车间内生产，经过严格的进货检验、过程检验及出厂检验控制，合格后方可出厂使用，因此它的临床验证是安全的，失败的可能性很小，无验证风险。

3、其它风险：

产品在使用过程中可能会存在的风险：

操作不当引起使用效果差。

对于上述风险，通过对参加试验的医师进行严格的统一培训、仪器使用前仔细阅读产品使用说明书、操作过程中要严格遵守标准操作规程等，以避免上述风险的发生。

综上所述，试验成功的可能性要远远高于失败的可能性。

六、主要临床研究人员姓名、职称、是否经过GCP培训

姓名

职称

是否经过GCP培训

姓名

职称

是否经过GCP培训

七、评价标准

1.临床适用性评价标准：

（1）导管置入是否顺畅、易于操作、无弯曲、堵塞现象；（是□；否□）

（2）导丝是否顺畅导入并完整无缺的抽回；（是□；否□）

（3）向外延管的接头内插入注射器,回抽时血流是否流畅；（是□；否□）

（4）导管尖端圆滑；（是□；否□）

（5）导管表面及边是否无裂纹、破损、划痕；（是□；否□）

（6）导管是否软硬适当、光洁；（是□；否□）

（7）穿刺针：

穿刺性能是否良好，便于操作；（是□；否□）

（8）扩张器：

使用是否便于穿刺部位的扩张，是否置入顺畅、表面光滑、使用后尖部无损；（是□；否□）

（9）导管固定性能:

导管置入后是否能稳定的固定在穿刺部位；（是□；否□）

（10）导管在持续使用过程中是否管腔通畅；（是□；否□）

（11）包装外观是否整洁严密，包装标识清晰。

（是□；否□）

2．安全性评价标准

（1）是否出现心房或心室壁穿孔；（是□；否□）

（2）穿刺点是否出现渗血、红肿、渗液、疼痛、感染现象；（是□；否□）

（3）是否发生皮内刺激反应；（是□；否□）

（4）是否发生其他不良反应。

（是□；否□）

3.实验室检查项目评价标准

（1）血常规：

是否出现与试验前相比有临床意义的异常值；（是□；否□）

（2）凝血常规:

是否符合入选参加试验的要求；（是□；否□）

八、临床验证持续时间及其确定理由

中心静脉导管在国内二级甲等以上医院的重症患者或手术过程中已普及使用。

这种治疗方法一般滞留时间少于30天，考虑到三级甲等医院的重症患者或手术患者较多，受试者依从性也较好，因此本次临床试验持续时间暂定为6个月。

九、临床验证例数及其确定理由

本研究通过以BiosensorsInternationalPteLtd生产的中心静脉导管为对照，评价一次性使用中心静脉导管包的安全性和有效性。

研究采用随机平行对照设计，试验组与对照组为1：

1，试验的统计学检验拟采用非劣性检验。

根据试验方案，疗效与安全性评价指标均为计数资料，最终以率的形式表示，所以根据率的非劣性检验样本量估计公式[1,2]估算试验所需例数：

N=2×（Uα+Uβ）2×P（1-P）/δ2=C×P（1-P）/δ2

其中δ是等效标准（界值），Uα、Uβ为单侧标准正态离差界值，N为样本含量，P是平均有效率，C为系数项。

本试验α＝0.05，β＝0.2，由于此类产品临床使用过程中，产品的安全性评价日益受到重视，所以，我们使用其并发症的发生率作为样本估算的基础。

由于器械穿刺留置期间的并发症受到术者本身的技术水平影响较大，我们选用导管留置期间的并发症：

导管阻塞与感染的发生率作为样本估计依据，且穿刺部位定位锁骨下。

大样本的研究[3，4]总结的导管阻塞比率在3.7%-6%之间，感染发生率在0.45%-1.44%之间，从保守角度出发，我们以阻塞的最高发生率6%作为样本估计的基础；δ值由于没有专业方面的统一认识，我们按照惯例取对照组样本率的0.10。

估算结果N=140，根据估计结果，我们将每组试验的有效病例数定为70例，考虑到可能存在的脱落，计划入组放大20%，即168例。

每家医院各完成有效例数：

试验组35例，对照组35例；两家医院共完成140例。

以上设计符合统计学以及《医疗器械注册管理办法》、《医疗器械临床试验规定（5号令）》的要求。

入选病例分配如下表：

研究机构名称

试验组（例）

对照组（例）

合计（例）

35

35

70

35

35

70

合计

70

70

140

十、选择对象范围

（一）入选标准

1.年龄18－65周岁，性别不限；

2.危重监护或全身麻醉择期手术（ASAI～Ⅲ级，无局部感染、凝血功能障碍、颈肩部手术史）的患者；

3.需要长期静脉营养或静脉输液或持续监测中心静脉压、进行容量管理的患者；

4.无药物过敏史的患者；

5.自愿遵守试验期间的各项规定；

6.自愿签署知情同意书者。

（二）排除标准

1.广泛上腔静脉系统血栓形成的患者；

2.穿刺局部有感染者；

3.凝血功能异常者；

4.穿刺部位皮肤损伤者；

5.不合作、躁动不安的患者；

6.妊娠、哺乳期妇女及可能受孕者；

7.已知对本产品材料过敏的患者；

8.研究者认为不适合入组的患者；

9.3个月内参加过临床试验者。

（三）剔除标准

已入组病例但符合以下条件者，应予剔除：

1.符合排除标准或不符合入选标准者。

2.剔除的病例应说明原因，其CRF应保留备查。

不作疗效统计分析。

（四）脱落标准

因以下原因未完成验证的入组病例应视为脱落：

1.病人自行退出。

2.研究者令其退出（依从性差等）。

退出的病例应详细记录原因，并将其最后一次的检测结果转接为最终结果进行统计分析，其CRF应保留备查。

（五）中止验证标准

验证中止是指临床验证尚未按方案结束，中途停止全部验证。

有下列情况之一者应中止验证：

1.验证过程中发生严重安全性问题。

2.申办者要求终止（如经费原因、管理原因等）。

3.行政主管部门、研究者要求终止验证。

十一、副作用预测及应当采取的措施

本受试产品严格执行国家相关标准和产品企业标准，产品物理、化学、生物性能均符合标准要求。

与人体接触的关键性配件在万级净化车间生产，其余过程在十万级洁净车间完成，采用环氧乙烷灭菌。

产品送国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心检验，达到全性能合格，并出具报告，产品才允许进行临床试验。

本受试产品与临床使用的其他同类上市产品相比没有增加副作用，但是如同其他同类产品一样，在使用中同样应该注意以下事项：

1、导管堵塞：

为血栓性堵塞，由血液返流在管腔内形成血凝块或血栓所致，与产品使用无关；出现导管堵塞，可缓慢多次回抽，直至管路畅通，严禁将栓子推入到人体内。

经以上多次处理无效者，只能拔管，重新进行穿刺置管。

2、空气栓塞：

空气进入静脉，导管拔出后留下的皮肤隧道长时间搁置不管，尤其是皮下组织少的消瘦患者。

对长时间留管患者在拔管后应较长时间压迫针孔，以促使皮肤隧道尽早愈合。

使用本受试产品的患者如出现循环虚脱，应高度怀疑此并发症，并采取必要的抢救措施。

3、穿刺部位局部炎性反应：

由于导管留置使用，在穿刺部位可能会出现红肿、渗液、疼痛、以及局部感染等现象。

这与产品质量、护理技术、患者机体免疫力、

使用环境或者长时间频繁经该静脉输入剧烈刺激性强的化学药物有关。

如上述现象发生严重，需拔除导管，如症状轻微，可用温热湿敷等局部处理；严格的无菌操作和认真的护理可有效减少导管相关感染的发生。

4、导引钢丝打结断裂：

导引钢丝导引中心静脉导管进入中心静脉后拔出导丝不顺畅，甚至导丝被卡住断裂。

这与产品质量、术者技术有关。

应注意缓慢退出导丝，严重者把导管一起拔出。

必要时可用C型臂定位协助取出。

为最大限度保证受试者不被伤害，1）临床试验选用的产品一定进行严格检验，确认各项指标满足质量要求方可进入临床使用。

2）严把受试者入选、排除标准关。

3）严格按照标准操作规程进行操作。

4）由有经验的医师进行操作。

临床试验期间出现的不良事件，应将其症状、程度、出现时间、持续时间、处理措施、经过等详细记录于病例报告表，评价其与试验器械的相关性，签名并注明日期。

发现不良事件时，承担试验的临床机构可根据情况决定是否终止试验，并详细记录处理经过及其结果。

在试验中如出现严重不良事件，承担试验的临床机构必须立即采取措施，保护受试者安全，并立即口头报告行政主管部门和实施者，随后以书面形式报告山东省食品药品监督管理局、实施者。

试用人要在报告上签名并注明日期。

实施者必须保证满足所有法律法规要求的报告程序，对受试者积极治疗和补偿。

1.不良事件观察

不良事件定义：

应用本试验产品之后出现的与本产品试验有关的不良症状、体征。

开始应用试验产品之前即存在的症状、体征或疾病，如果开始使用以后恶化也被认为是不良事件。

试验产品包括试验评估所用的任何产品。

对本试验过程中所发生的任何不良事件，均应详尽收集记录在CRF的“不良事件表”内。

●出现不良反应后采取的措施：

试验过程中如出现不良事件，研究者应分析原因并根据需要给予妥善治疗以保证受试者安全。

●不良事件与试验器械关系的判定：

按5级判定，即肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关。

前三者计为不良反应，统计不良反应的发生率。

（1）肯定有关：

事件出现符合使用器械后合理的时间顺序，事件符合所疑器械已知的反应类型；治疗后改善，无法用受试者疾病来解释。

（2）很可能有关：

事件出现符合使用器械后合理的时间顺序，事件符合所疑器械已知的反应类型；治疗后反应减轻；无法用受试者疾病来解释。

（3）可能有关：

事件出现符合使用器械后合理的时间顺序，事件符合所疑器械已知的反应类型，治疗后反应可能减轻；病人的临床状态或其他治疗方式有可能产生该事件。

（4）可能无关：

事件出现不太符合使用器械后合理的时间顺序，事件不太符合所疑器械已知的反应类型；病人的临床状态或其他治疗方式可能产生该事件。

（5）肯定无关：

事件出现不符合使用器械后合理的时间顺序，事件不符合所疑器械已知的反应类型；病人的临床状态或其他治疗方式可能产生该事件

2.严重不良事件监测

严重不良事件定义：

临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。

如果发生严重事件应立即停止治疗，并由临床研究负责人立即通知伦理委员会，并在24小时内通知山东威高集团医用高分子制品股份有限公司、国家食品药品监督管理局安监司医疗器械管理处、山东省食品药品监督管理局安监处和青岛市市立医院、山东大学第二医院伦理委员会，并填写不良反应报告表。

十二、临床适用性评价和统计学处理方法

1.临床性能评价：

（1）导管置入顺畅、易于操作、无弯曲、堵塞现象评价：

导管置入顺畅、易于操作、无弯曲、堵塞现象率=评价为“是”的例数×100%

总有效病例数

（2）导丝顺畅导入并完整无缺的抽回评价：

导丝顺畅导入并完整无缺的抽回率=评价为“是”的例数×100%

总有效病例数

（3）向外延管的接头内插入注射器,回抽时血流流畅评价：

向外延管的接头内插入注射器,回抽时血流流畅率=评价为“是”的例数×100%

总有效病例数

（4）导管尖端圆滑评价：

导管尖端圆滑率=评价为“是”的例数×100%

总有效病例数

（5）导管表面及边无裂纹、破损、划痕评价：

导管表面及边无裂纹、破损、划痕率=评价为“是”的例数×100%

总有效病例数

（6）导管软硬适当、光洁评价：

导管软硬适当、光洁率=评价为“是”的例数×100%

总有效病例数

（7）穿刺针：

穿刺性能良好，便于操作评价：

穿刺性能良好、便于操作率=评价为“是”的例数×100%

总有效病例数

（8）扩张器：

使用便于穿刺部位的扩张、表面光滑置入顺畅，使用后尖部无损的评价：

扩张器便于穿刺部位扩张、表面光滑置入顺畅、使用后尖部无损率=评价为“是”的例数×100%

总有效病例数

（9）导管固定性能:

导管置入后能稳定的固定在穿刺部位评价：

导管置入后能稳定的固定在穿刺部位率=评价为“是”的例数×100%

总有效病例数

（10）导管在持续使用过程中管腔通畅评价：

导管在持续使用过程中管腔通畅率=评价为“是”的例数×100%

总有效病例数

（11）包装外观整洁严密，包装标识清晰评价：

包装外观整洁严密，包装标识清晰率=评价为“是”的例数×100%

总有效病例数

2.安全性观察项目

（1）心房或心室壁穿孔情况评价：

①心房或心室壁穿孔情况发生率=评价为“是”的例数×100%

总有效病例数

（2）穿刺点是否出现渗血、红肿、渗液、疼痛、感染情况评价：

穿刺点渗血、红肿、渗液、疼痛、感染发生率=评价为“是”的例数×100%

总有效病例数

（3）发生皮内刺激反应情况评价：

皮内刺激反应生率=评价为“是”的例数×100%

总有效病例数

（4）出现其他不良反应情况评价：

其他不良反应发生率=评价为“是”的例数×100%

总有效病例数

3.数据管理与统计分析

1）.统计分析数据集的选择

①全分析集（FullAnalysisSet，FAS）：

即尽可能按意向性分析原则（Intention-To-Treatprinciple），对所有经随机化分组的受试者，排除了最少的和不合理的病例而得到的数据集称为全分析集进行分析。

②符合方案集（Per-ProtocolSet，PPS）：

即有效病例或称为可评价病例样本。

由充分依从于试验方案以保证这些数据会按所基于的科学模型而表现治疗效果的病例子集所产生的数据集。

③安全性分析集（SafetyAnalysisSet，SAS）：

安全性与耐受性评价时，用于汇总的受试者集称为安全性数据集。

安全性数据集应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。

2）.数据的录入与修改

数据的录入与管理有专人负责。

对病例报告中存在疑问，应及时向研究者发出询问，研究者应该尽快解答并返回，数据管理者根据研究者的而解答进行数据修改、确认与录入。

3.）数据锁定

审核并确认数据正确后，由主要研究者、申办者、统计分析人员对数据进行锁定，锁定后的数据文件不再改动。

数据锁定之后发现的问题，经确认后在统计分析过程中进行修改。

4.）统计分析

统计分析使用SAS9.13完成。

a）一般规则

所有的统计分析均在ITT（意向性治疗）分析集进行，统计检验均采用双侧检验，统计检验显著性水准：

0.05。

计数资料采用频数和百分比描述，计量资料采用均数、标准差、最大值、最小值、中位数、第25及第75分位数描述。

b）人口学信息和一般信息

对患者的人口学基线资料统计，除按描述性分析外，对计数资料组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法，正态分布的计量资料组间比较采用单因素方差分析，非正态分布的计量资料组间比较采用Wilcoxon秩和（WilcoxonRankSum）检验。

c）疗效指标

终点有效率的组间比较，采用调整中心效应的CMH（CochranMantel-Haenszel）卡方检验，给出试验组与对照组有效率的差值及其95%可信区间。

对计数资料组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法，正态分布的计量资料组间比较采用成组t检验，非正态分布的计量资料组间比较采用Wilcoxon秩和检验。

d）安全性指标：