ICH Q3A 新原料药的杂质.docx
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ICHQ3A新原料药的杂质
ICHQ3A新原料药的杂质
Q3A新原料药的杂质
1（序言
本文件旨在为化学合成的新原料药（这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册）在注册申请时对其杂质的含量界定提供指导。
该指南不适用于临床研究开发阶段的新原料药药。
以下类型的原料药不在该指南的覆盖范围之内:
生物制品/生物技术产品、多肽、核苷酸类、放射性药物、发酵产品和从发酵产品衍生而来的半合成产品、植物药和源于动物或植物的天然产品。
新原料药中的杂质分两个方面阐述:
化学方面:
包括杂质的分类和鉴别、报告的产生、在规格中杂质的列表以及对分析方法的简要讨论。
安全性方面:
包括对在用于安全性和临床研究的新原料药各批次中不存在的，或实际含量水平很低的杂质进行界定而提供专门的指导。
2（杂质的分类
杂质可分为以下类型:
有机杂质（与工艺和药物相关的）
无机杂质
残留溶剂
有机杂质可能会在新原料药的生产和（或）储存过程中产生。
这些杂质可能是已鉴别或未鉴别的、挥发性的或不挥发性的。
包括:
起始原料
副产物
中间体
降解产物
试剂、配位体和催化剂
无机杂质可能来源于生产工艺，它们一般是已知和被鉴别的。
包括:
试剂、配位体和催化剂
重金属或其它残留的金属
无机盐
其它物质（如过滤助剂、活性炭等）
溶剂是用于在新原料药合成中溶液或悬浊液制备用的无机或有机液体。
因为这些溶剂一般都有已知的毒性，所以选择对其适当的控制就容易实现（参见关于残留溶剂的ICH指南Q3C）。
不包括在本指南中的杂质是:
（1）外源性污染物（不应该存在于新原料药中，可以用GMP的要求做更多的说明）;
（2）多晶型;（3）对映异构体杂质。
3（杂质报告和控制的基本原则
3（1有机杂质
申请人应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行概述。
概述应对合成中的化学反应、由原材料带来的杂质而形成的新原料药的杂质档案和可能的降解产物进行合理的、科学的评估。
这些讨论限于那些根据化学反应和相关条件的知识而可能会产生的杂质。
此外，申请人还应对在新原料药中检测杂质的实验室研究工作进行概述。
概述应包括对开发阶段生产批号和用拟上市工艺生产的批号的检测结果，以及为鉴别在储存期间可能产生的潜在杂质而进行的强制降解试验的结果（参见ICH关于稳定性的指南Q1A）。
同时应将
1
拟上市的原料药批号的杂质档案和用于开发阶段的原料药批号的杂质档案进行比较，任何判别应加以讨论。
研究资料中还应描述那些实际存在于新原料药中，大于附录1中给定的鉴别阈值（如以原料药的响应因子计算）的杂质的结构特征。
应该注意的是，在用拟上市工艺生产的任何批号中，任何的大于鉴别阈值水平的杂质应进行鉴别:
此外，在推荐的储存条件下的稳定性研究中，发现任何水平大于鉴别阈值的降解产物，也应进行鉴别;当某个杂质无法鉴别时，对该杂质所进行的不成功努力的试验研究的总结应包括在申请资料中。
如果已设法鉴别了在鉴别阈值以下的杂质，那么把这些研究结果报告进去也是很有用的。
通常没有必要考虑对实际水平不大于鉴别阈值的杂质进行鉴别。
然而，对那些含量水大于鉴别阈值，但可能产生异常效力、产生毒性或药理作用的那些潜在杂质，则应建立分析方法。
所有杂质都应按照本指南后续章节中的要求进行确认。
3（2无机杂质
无机杂质通常按药典或其他适当的方法来检测和定量。
在新药的开发中应对残留在新原料药中的催化剂进行评估。
在新原料药规格中是否列入无机杂质应进行讨论。
其可接受标准应根据药典标准或已知的安全性数据来制定。
3（3溶剂
新原料药在生产工艺中所用溶剂的残留量的控制应按照ICH残留溶剂的指南Q3C来进行讨论和申报。
4（分析方法
注册申请时应提供书面文件，证明分析方法是经过验证并适用于杂质的检测和定量（参见ICH关于分析方法验证的指南Q2A和Q2B）。
技术因素（如生产能力和控制方法）可以被认为是参考阈值选择的正当理由的一部分，而参考阈值是以提交的商业化工艺的生产经验为基础的。
阈值使用小数点后2位数（参见附录1）并不能反映出常规质量控制目的分析方法的精密度。
因此，如果有正当理由并经过适当的验证，使用低精密度技术（如薄层色谱）可以被接受。
在开发过程中使用的分析方法和提交上市产品中使用的分析方法的差别，应该在注册申请中给予讨论。
分析方法的定量限不应该超过报告的阈值。
有机杂质的含量水平可以通过多种方法进行测试，包括通过对杂质的分析响应与适宜的对照品的响应或与新原料药本身的响应的比较来进行测试。
在分析方法中用来控制杂质的对照品应该按照它的用途进行评估和特征化。
原料药可以用来作为评估杂质含量的标准。
在原料药与相关杂质的响应因子的不接近时，倘若使用校正因子或杂质实际上被过高估计的情况下，这个方法仍可接受。
事实上，可接受标准和用来评估已鉴别或未鉴别杂质的分析方法是建立在分析假设基础上的（如相同的检测响应）。
这些假设也应该在注册申请中给予讨论。
5（批杂质含量的报告
应该在申请中提供所有新原料药用于临床、安全性和稳定性测试的所有批号，也包括用提交的商业化工艺生产的代表性批号的分析结果。
定量分析结果应该用数字来表示，而不是用一般的例如“符合”或“满足限度”等术语。
任何含量高出报告阈值（见附录1）的杂质和在新原料药以上批号中检测的杂质总量都应该用指定的检验方法报告。
低于1.0%的结果应该用小数点后2位数来报告（如0.06%,0.13%），而大于1.0%的结果应该用小数点后1位数字表示（如1.3%）。
结果应该用代码或适当的符号来表示（如保留时间）。
如果采用较高的报告阈值，应该有充分正当的理由。
所有含水平高出报告阈值的杂质应该汇总并作为总杂质报告。
当开发过程中分析方法变更时，报告结果应与使用的方法相结合，并提供适当的方法验证信息。
应提供代表性的色谱图。
方法验证研究的代表性批号的色谱图应显示对杂质的分离
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和检测能力（如样品加入法），与其他常规测试的杂质检测方法一起，能够提供有代表性的杂质档案。
如需要，申请人应保证可以提供每批产品完整的杂质档案（如色谱图）。
申请人应提供特定的新原料药批号和用在每个安全性研究和每个临床研究的新原料药批号之间联系的表格。
对每批新原料药，报告应包括:
批号与批量
生产日期
生产地点
生产工艺
单个杂质含量和总杂质含量
所采用的分析方法的参考文献
6（规格中杂质的列表
在新原料药的规格中应包括杂质的列表。
稳定性研究、化学开发研究以及日常批分析检验的结果有助于预测在商业产品中可能出现的杂质。
在新原料药规格中所列的杂质应根据采用商业化工艺生产的批号中所发现的杂质来选择。
在本指南中，在新原料药规格中所列特定的可接受限度的单个杂质称为特定杂质。
特定杂质可能是已鉴别的，也可能是未鉴别的。
应该提交在规格中杂质列入和不列入的理由。
这个理由应包括对用于安全性和临床开发中的批号杂质档案的讨论，以及对商业化工艺生产的原料药批号杂质档案的考虑。
特定的已鉴别的杂质应包括那些经估计含大于附录1中所列的鉴别阈值的特定未鉴别的杂质。
对于那些具有特强效力或产生毒性或意想不到的药理作用的杂质，其分析方法的定量限和（或）检测限必须与该杂质应被控制的水平相当。
对于示鉴别的杂质，使用的方法和建立杂质水平时采用的假设应明确说明。
在规格中，未鉴别的杂质应采用适当的定性分析描述来标识（如用未鉴别A、未鉴别相对保留时间0.9）。
在规格中，应包括任何非特定杂质一般不超过鉴别阈值的可接受标准（见附录1）和总杂质的可接受标准。
可接受标准的设定不能高于经安全性数据论证合理的含量水平，并应与生产工艺和分析能力所能达到的水平相一致。
如果没有安全性方面的问题，杂质可接受标准应根据实际生产的新原料药批次测定的数据和其稳定性特征来建立，并应为常规生产和分析上的偏差留有足够的范围。
尽管常规生产中的变化是可以预料的，然而批与批之间杂质水平的显著变化可能预示着新原料药的生产工艺尚未得到充分的控制和验证（参见ICHQ6A规格指南，建立新原料药特定杂质的可接受标准的决策树#1）。
小数点后2位数的阈值的使用（参见附录1），并不能说明特定杂质和总杂质可接受标准的精度。
总之，在合适的情况下，新原料药规格中应包括以下杂质列表:
有机杂质
每个特定的已鉴别杂质
每个特定的未鉴别杂质
任何非特定杂质，其可接受标准不大于鉴别阈值
总杂质
残留溶剂
无机杂质
7（杂质的界定
杂质的界定是获得和评估数据的过程，以确定某一单个杂质或某一给定杂质档案在特定含量水平的生物安全。
申请人应提供基于安全性考虑所建立的杂质可接受标准的依据和理由。
对于一个在安全性和临床研究经过充分测试的新原料药，其中存在的任何一个杂质的水平即被认为是已经通过了界定。
对于在动物和（或）人体研究中存在的重要代谢物的那些杂
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质，通常认为已经通过了界定。
被界定的杂质含量水平如果高于新原料药本身所含的杂质水平，则同样可以根据在先前相关的安全性研究中杂质的实际给药量的分析，判断其合理性。
如果界定某一杂质拟定的可接受标准的数据难以获得，而且该限度超过了附录1给出的界定阈值时，则应当进行研究以获取这样的数据。
对于某些药物，可以根据科学原理并考虑药物类别影响和临床经验，对其杂质界定阈值进行提高或降低可能是合适的;例如，某些杂质在一些药物中或治疗类别中已证明与病人的不良反应有关，则该杂质的界定尤其重要。
在这种情况下，应制定更低的界定阈值，反之，如果考虑相似情况（如病例、药物类别、临床情况）后，对安全性的顾虑比通常情况小，那么这些药物的界定阈值可以提高一些，建议改变阈值应具体情况具体考虑。
“鉴别和界定决策树”（附录3）描述了当杂质含量超过时杂质界定所应考虑到的事项。
在一些情况下降低杂质含量使其低于阈值要比提代安全性数据来得简单，或者可以选择文献资料提供的充分数据来界定某一杂质。
如果两者均不可行，则应考虑增加安全性试验。
界定一个杂质的研究将取决于许多因素，包括病例数、每日剂量、给药途径和疗程。
虽然可用分离出来的杂质进行研究，但通常用含有被控制的杂质的新原料药来进行研究。
虽然本指南不适用于研发后期的临床研究阶段，但是本指南中的阈值对准备上市产品批号中发现的新杂质的评估上还是有帮助的。
在研发后期发现的新杂质，如果含量高于附录1中提供的鉴别阈值（参见附录3的“鉴别和界定决策树”），就应该被鉴别。
同样，如果杂质含高于有代表量的新杂质的新原料药与以前被界定过的原料药进行比较。
使用分离的杂质的样品的安全评估研究也可以接受。
8（术语表
化学开发研究:
对新原料药的生产工艺进行放大、优化和验证的研究。
对映体杂质:
原料药具有相同的分子式，但其分子中原子的空间排列不同且不能够镜像重叠的化合物。
外源性污染:
来源于生产工艺以外的杂质。
植物药:
以植物原料和/或植物制品为活性组分的医药产品。
在一些传统药中，无机或动物来源的原料也可能存在。
已鉴别的杂质:
其结构特征已经确定的杂质。
鉴别阈值:
一个限度值，大于它就应对杂质进行鉴别。
杂质:
存在于新原料药中，但其化学实体与新原料药不一样的任何成分。
杂质档案:
对存在于某一新原料药中的已鉴别和未鉴别杂质的描述。
中间体:
在新原料药合成过程中所产生的，在变成新原料药前需经过结构改造的某一原料。
配位体:
对金属离子具有很强亲和力的试剂。
新原料药:
具有治疗作用，以前尚未在某一地区或成员国注册的活性部分（也称为新分子实体或新化学实体）。
它可能是某种已获得批准的原料药的一种复合物、简单的酯或盐。
多晶型:
同一原料药以不同晶型存在。
包括溶剂化物或水合物（也称作假多晶体）和无定型态。
潜在杂质:
按照理论推测在生产或储存过程中可能出现的杂质。
它在新原料药中可能存在，也可能不存在。
界定:
是获得和评价数据的过程，单个杂质或给定杂质档案在特定水平可以确保生物安全性。
界定阈值:
大于就应该被界定的杂质限度。
试剂:
在新原料药的生产中使用的，除了起始原料、中间体或溶剂外的一种物质。
报告阈值:
大于就应该被报告的杂质限度。
报告阈值与Q2B中的报告水平意义相同。
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溶剂:
在新原料药合成中使用的，用于制备溶液或混悬液的无机或有机液体。
特定杂质:
在新原料药规格中已单独列出而且有特定的可接受标准限度的杂质。
特定杂质可能是已鉴别，也可能是未鉴别的。
起始原料:
在新原料药的合成中，作为一种成分结合到中间体或新原料药结构中的物质。
起始原料通常市场上有供应，并具有明确的化学和物理性质及结构。
未鉴别杂质:
不知道结构特征，仅通过定性分析（如色谱保留时间）来定性的杂质。
非特定杂质:
由常规可接受标准限定，但在新原料药规格中没有列出各自的可接受标准的杂质。
附录1:
阈值
，12333每日最大剂量报告阈值鉴别阈值界它阈值
0.05%?
2g/日每日摄入0.10%或1.0mg每日摄入0.15%或1.0mg
（按严格的要求定）（按严格的要求定）
0.03%0.05%0.05%>2g/日
1每日使用原料药的量
2更高的报告阈值应科学地说明正当理由
3如果杂质有异常毒性的阈值是适合的
附录2:
申请文件中鉴别和界定杂质结果报告的例证
“原始”结果报告结果措施
（%）（%）鉴别（阈值0.10%）界定（阈值0.15%）
0.0660.07否否
0.09630.10否否
0.120.12*是否*
0.16490.16*是是**鉴别以后，如果测定杂质的响应因子与原来假设的显著不同，可能需要重新测定杂质的实际存在量，并重新评估是否超过界定阈值（见附录1）
附录3备注:
a）如需要，就进行最低限度的潜在遗传毒性筛选试验，得到认可的该类试验包括:
体外点
突变和染色体异常研究。
b）如需要进行一般毒理研究，应设计进行一个或多个研究以将未界定的物质与已界定的物
质进行比较。
研究时间应根据可用的相关信息而定，并使用最能反映某一杂质毒性的动
物种属。
根据个案原则，单剂量研究可能是适合的，特别是对单剂量药物。
一般最短14
天，最长90天认为是适合的。
c）如果杂质有异常毒性，使用较低阈值是适合的。
d）例如，该杂质的安全数据或其结构类别是否排除了在现有的浓度下对人类的感染,
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