SM设备清洗验证方案讲解.docx
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SM设备清洗验证方案讲解
设备清洗验证方案
目录
1.验证小组成员及职责2
2.验证项目概述2
3.验证类别2
4.验证依据2
4.1SM设备清洗验证方案2
4.2清洗方法的选择2
4.3化学残留限度选择依据2
5.验证时间3
6.验证要求与内容3
6.1验证目的3
6.2验证对象3
6.3验证批次3
6.4验证可接受标准及检测方法3
7.验证小组成员培训确认：
6
8.验证程序及步骤7
8.1确认生产过程使用的标准操作程序经过审核批准7
8.2确认主要检测仪器经过校验8
8.3设备清洗及取样方法8
8.4设备清洗后的检测结果8
8.5清洗后后续产品质量统计表9
9．异常及偏差处理9
10．验证结果分析、评价9
11．再验证周期9
12．验证结论10
13．批准会签及日期10
14．附件10
1.验证小组成员及职责
组长
姓名
职务
部门
职责
主要成员
姓名
职务
部门
职责
2.验证项目概述
为确保SM生产设备、工器具使用完毕按拟订的清洗方法清洗后，设备、工器具不会对下一批次生产的产品造成污染，验证中采用了严格的标准选择残留量限度。
检测方法：
①外观采用目测；②化学残留采用定量法检测。
3.验证类别
由于目前SM批量较小、生产批次较少，，因此在试生产的同步进行。
前验证（）同步验证（√）回顾性验证（）再验证（）
4.验证依据
4.1SM设备清洗验证方案
4.2清洗方法的选择
SM成品及杂质均易溶于水，所以选择水作为清洗溶剂来清洗设备。
SM所使用的生产设备内表面为光滑的搪玻璃或不锈钢，且各设备均为SM专用生产设备，因此清洗方法均为用大量纯化水冲洗设备至设备目测无异物后再用纯化水洗涤或擦拭。
4.3化学残留限度选择依据
残留限度的建立是以不影响化学反应，不会造成混杂，不会造成产品之间的交叉污染为基础，所以污染物必须清洗至可接受的限度，以确保生产设备可以进行生产而不影响产品质量；检测指标的确定应在可以接受的残留量限度内。
清洗验证中计算残留限度的可接受标准有：
①依据治疗每日剂量；②依据毒理学数据；③一般限度法。
其中方法①适用于最终产品由API工艺‘A’转换到API工艺‘B’时采用此法；方法②适用于在前一产物是中间体，后续产物是API时采用此法；方法③适用于在不知道中间体的毒理学数据时采用此法。
本次验证中采用一般限度法，对于易于清洗生产设备采用洗液直接测试，对于难于清洗设备采用擦拭法。
4.3.1化学残留量
根据本公司QA部门推荐，化学残留量标准采用残留量不超出下一批产量的0.1%为标准。
4.3.2化学残留量限度的计算公式如下：
洗液法残留量限度=WA×106（mg）/V（ml）=WB×0.001%×106（mg）/V（ml）
V——最后一次清洗剂的体积用量
擦拭法残留量限度=WA×106（mg）/S（㎝2）=WB×0.001%×106（mg）/S（㎝2）
S——设备与物料接触的总内表面积
5.验证时间
6.验证要求与内容
6.1验证目的
为防止SM生产过程中物料之间的交叉污染，验证按相应的清洗程序清洗后，检测化学残留量是否在规定限度内，以确认清洗效果是否达到不影响产品质量要求，并对设备清洗后的清洁有效期进行规范以确定设备清洁后的贮存期。
6.2验证对象
SM生产中的主要设备及工器具。
对于易清洗设备及工器具，如反应釜等，采用洗液法取样；对于难清洗设备，如离心机等，采用擦拭法检测残留量。
6.3验证批次
6.4验证可接受标准及检测方法
6.4.1设备外观
目测，器壁表面干燥洁净，无可见异物。
6.4.2洗水外观
目测，洗水清澈无可见异物。
6.4.3洗水化学残留量限度：
6.4.3.1洗水化学残留量的取样及检测方法
对于易清洁设备及工器具采用洗液法取样，采用定量法检测。
收集清洁程序最后一步淋洗结束时的水样1kg或淋洗完后在设备中加入一定量的水，使其在系统内循环后取样1kg，用仪器测定洗水中的化学残留量。
6.4.3.2洗水化学残留量限度
根据SM生产的最小批量及各设备最后的洗水量计算化学残留量限度。
各设备洗水化学残留量限度：
设备
编号
名称
主要残留
WB
（kg）
V（L）
化学残留限度
6.4.4擦拭法化学残留限度
6.4.4.1擦拭法残留量限度
擦拭法残留量限度=WB×0.001%×106（mg）/S（㎝2）
由计算公式可以看出S越大残留量限度越小，同时为方便计算上表中各设备“S”均放大取整数。
设备编号
设备名称
主要残留
WB（kg）
S（㎝2）
6.4.4.2擦拭法残留量的取样点及取样方法
设备编号
设备名称
取样点
取样方法
6.4.4.3擦拭法残留量的检测方法：
6.4.4.3.1空白试验取样方法
在一洁净的试管中加入10ml的纯化水，浸入擦拭棉棒，在试管壁上挤掉擦拭棉棒上的水，在洁净的不锈钢板上擦拭次，擦拭方式如下图，然后剪断擦拭棒上的棉签头放入试管中，盖上瓶盖，摇动，静止10min，用仪器定量测定试管中的水样，得到空白值。
药签擦拭取样示意图
6.4.4.3.2回收试验
a标准溶液的配制
配制含有160μgSM/ml的标准溶液，装在喷雾器里。
b试验板的准备
准备一块500mm×500mm的平整光洁的不锈钢板。
在不锈钢板上用钢锥划出400mm×400mm的区域，每隔100mm划线，形成16块100mm×100mm的方框。
将约10ml标准溶液尽量均匀地喷在400mm×400mm的区域里，以不溢出为原则。
自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板，根据实际喷出的溶液体积计算单位面积的物质质量（约1μg/cm2）。
擦拭6个方框将擦拭棒分别放入试管中，加入10ml纯化水，加塞，轻轻摇试管，静置10min，使物质溶出。
用仪器分别测定试管中的水样，得到6个响应值。
c回收率的计算：
k=（实测值－空白值）/理论值×100％
k应不少于50%，计算6次回收率的RSD%应小于20%。
d结果统计：
测定次数
实测值
空白值
理论值
k
平均值
RSD%
6.4.4.3.3测试
a空白
在一试管中加入10ml的纯化水，浸入擦拭棒，盖上瓶盖，摇动，静止10min，用仪器测定试管中的水样，得到空白值。
b擦拭已知面积区域
在设备中选取最难清洗的地方，用回收试验中的擦拭方法擦拭50cm2的区域，然后把擦拭后的棉签头剪断放在10ml的试管中，盖上瓶盖，摇动，静止10min，用仪器测定试管中的水样，得到响应值。
该响应值为实测值。
c计算化学残留：
化学残留（μg/㎝2）=（实测值－空白值）×10ml÷k÷50cm2
7.验证小组成员培训确认：
本方案批准之后，生效执行之前，应对验证小组成员进行培训，考核合格之后验证小组成员才能按方案进行设备的验证工作。
培训师：
培训时间：
培训内容：
姓名
考核情况
结论
设备清洗验证小组成员均经过培训并熟悉验证内容。
培训师：
时间：
8.验证程序及步骤
8.1确认生产过程使用的标准操作程序经过审核批准
文件编号
文件名称
结论：
以上文件经过审核批准。
检查人：
日期：
复核人：
日期：
8.2确认主要检测仪器经过校验
设备名称
型号
编号
有效期至
结论：
主要检测仪器经过校验且在有效期内。
检查人：
日期：
复核人：
日期：
8.3设备清洗及取样方法
设备编号
设备名称
主要残留
清洗方法
取样方法
2-R10
反应釜
SM
纯化水清洗洗水清澈透亮、设备目测无异物，再用纯化水回流
洗液法
2-F01，2-R11
过滤器及反应釜
SM
纯化水回流
洗液法
2-D01
真空干燥机
SM
纯化水清洗
洗液法
2-C04
离心机
SM
纯化水擦洗后再用乙醇擦洗
擦拭法
2-M01
粉碎机
SM
8.4设备清洗后的检测结果
设备编号
设备名称
批号
检测项目及指标
检测结果
结论：
各设备按拟定方法清洗后均符合规定。
检查人：
日期：
复核人：
日期：
8.5清洗后后续产品质量统计表
设备编号
设备名称
生产品种
生产批号
下批批号
下批产品质量情况
合格
合格
结论：
各设备使用完清洗后所生产产品均合格。
检查人：
日期：
复核人：
日期：
9．异常及偏差处理
10．验证结果分析、评价
验证小组组员：
日期：
验证小组组长：
日期：
11．再验证周期
当出现以下变化时，应对变更进行评价，必要时实施再验证
—物料改变
—工艺改变
—设备清洗方法改变
—设备材质和结构改变
—检测方法改变
12．验证结论
13．批准会签及日期
姓名
职务/职称
日期
14．附件
14.1检验记录
14.2清洗SOP（草案）
14.3洗水检验标准及SOP（草案）
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