第17章+治疗中枢神经系统退行性疾病药.ppt

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抗帕金森病药,帕金森病（Parkinsondisease,PD）又称震颤麻痹。

临床表现为进行性运动徐缓、肌强直、震颤、和共济失调。

目前认为，病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路。

黑质,多巴胺能神经,纹状体,脊髓前角运动神经元,尾核,胆碱能神经,壳核,（+）,脊髓前角运动神经元,黑质病变,多巴胺合成,多巴胺能神经功能,胆碱能神经功能相对,帕金森病运动障碍,（-）,拟多巴胺类药,体内过程,口服吸收，T1/213小时。

肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。

多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴1%进入中枢。

左旋多巴,不良反应的原因。

黑色素。

COMT3甲氧基多巴。

蛋氨酸甲基源。

左旋多巴（levodopa,L-dopa）,药理作用及应用,1、抗帕金森病作用特点：

（1）对多数（75%）患者有效，治疗初期疗效更好

（2）轻症及年轻患者疗效好，（3）对肌肉僵直，运动困难疗效好；震颤差（4）起效慢、作用持久、随用药时间延长，疗效。

对其他原因引起的帕金森综合症（老年性血管硬化，脑炎后遗症和化学药物中毒性均可引起类似帕金森病的症状，称为，其药物治疗同帕金森病）也有效。

但对吩噻嗪类等抗精神病所引起的症状无效，因为，应该用,2.治疗肝昏迷：

使肝昏迷患者苏醒，因不能改善肝功能，作用仅是暂时的,脱羧酶,酪胺和苯乙胺,肝中MAO,清除,菌肠,肝功能,血浓度,脑组织,羟化酶,苯乙醇胺羟苯乙胺,拟去甲肾上腺素等递质,神经传导障碍,肝昏迷,左旋多巴,去甲肾上腺素,改善神经传导,脑内转变,食物中芳香族氨基酸,不良反应,1.胃肠道反应：

偶见溃疡出血或穿孔2.心血管反应：

体位低压、心动过速、心率失常3.不自主运动，长期用药引起，适当减量。

4.精神障碍，停药,药物相互作用,1.维生素B6：

多巴脱羧酶辅基,外周副作用,2.抗精神病药：

对抗左旋多巴作用,卡比多巴幻灯片34,Carbidopa:

不易通过血脑屏障。

芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。

提高左旋多巴疗效，减轻外周副作用。

单独基本无作用。

金刚烷胺,（amantadine）：

抗病毒药。

抗帕金森病见效快而持效短。

与左旋多巴合用有协同作用。

可能机制：

1.（+）多巴胺释放2.（-）多巴胺再摄取3.（+）多巴胺受体4.（-）胆碱作用,司来吉兰：

（selegiline）选择性单胺氧化酶抑制药。

溴隐亭：

（bromocriptine）,培高利特：

（pergolide）,多巴胺受体激动药。

金刚烷胺（amantadine）,促多巴胺释放药。

胆碱受体阻断药,疗效不如左旋多巴。

用于：

1.轻症患者2.不能耐受左旋多巴或禁用的患者3.与左旋多巴合用，50%进一步改善症状4.抗精神病药引起帕金森病常用中枢性胆碱受体阻断药：

苯海索（trihexyphenidyl），又名安坦（artane）。

丙环定（procyclidine）,抗老年性痴呆药,治疗阿尔茨海默病药,老年性痴呆,一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失，可分为阿尔茨海默痴呆（AD）、血管性痴呆（VD）和二者混合性痴呆。

发病机制不清楚,临床症状：

认知障碍、记忆障碍、和行为障碍。

解剖基础：

海马组织结构的萎缩。

功能基础：

胆缄能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少。

药物分类,1.胆碱酯酶抑制药：

他克林等。

2.脑代谢激活药：

吡咯烷酮类。

3.改善微循环药物：

麦角类衍生物。

4.钙拮抗药：

尼莫地平等。

5.其他：

神经营养因子等。

胆碱酯酶抑制药,药理作用及机制,1.可逆性抑制胆碱酯酶。

2.促进乙酰胆碱的释放。

3.增加大脑皮质和海马的N受体密度。

4.加强神经肌肉传递。

5.抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的摄取，促进释放。

他克林（tacrine）,脑发育不全、智力愚钝的患者，其血中5-HT含量较低。

NMDA：

N-甲基-D-天冬氨酸。

（+）NMDA受体LTP认知能力记忆能力,体内过程,个体差异较大食物明显影响其吸收肝中代谢T1/224小时,临床应用：

与磷脂酰胆碱合用治疗阿尔茨海默痴呆。

不良反应：

肝毒性，恶心、呕吐、腹泻、消化不良，大剂量胆碱综和征女性。

抗帕金森病药,帕金森病（Parkinsonsdisease,PD）又称震颤麻痹（paralysisagitants）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。

发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。

原发性（帕金森病）：

病因尚未阐明。

继发性（帕金森综合征）：

抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。

主要症状：

静止性震颤肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、姿势与步态）。

严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起。

病因学说：

多巴胺（DA）学说（公认）兴奋性神经毒性学说氧自由基学说线粒体功能障碍学说,病变部位及发病机制基底神经节黑质纹状体DA能神经元变性坏死,DA（5HT、GABA）,维持机体正常运动功能,锥体外系,相互调节、动态平衡,DAAch锥体外系反应（震颤麻痹）,DAAch不自主运动，手足徐动症、舞蹈病,Ach（包括组胺能神经）,（）,（+）,根据以上发病机制，提出PD治疗思路增强中枢DA神经功能阻断中枢胆碱受体除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。

治疗帕金森病,研究进展1、外因：

近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。

2、内因变化：

正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和OH自由苦，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。

3、医源性：

PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。

MPTP,MPP+（神经毒性）致DA神经变性坏死,且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。

MAO-B,DA,O2-，OH加重震颤麻痹症状,MAO-B,新的治疗思路以上氧化应激自由基学说，导致神经元变性坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。

即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。

或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。

这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。

一、左旋多巴及其增效剂左旋多巴（L-dopa）药理作用与机制左旋多巴对大多数PD具有显著疗效。

起病初期用药疗效更为显著，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠症状改善，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质量明显提高。

特点奏效慢，用药23周后才出现体征的改善，16个月后获得最大疗效。

对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老患者疗效差。

机制L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。

体内过程口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。

进入中枢量不到1%，99%在外周经脱羧换化为DA是引起不良反应的主要原因。

因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。

临床应用1帕金森病治疗广泛用于各种类型PD病人，运动障碍症状不明显者一般不用。

对抗精神病药物所致锥体外系症状无效。

病人长期用药效果有较大个体差异。

服药6年后，约半数病人失效。

2肝昏迷辅助治疗肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（伪递质）防障正常神经功能。

用左旋多巴后，转化为NA恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。

鱼,不良反应大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。

1胃肠道反应厌食、恶心、呕吐、腹部不适。

是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区所致。

继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。

2心血管反应部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。

少数病人可致心律失常（DA兴奋心脏1受体所致）3不自主异常运动如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约4080%，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。

少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现，机制尚无完满解释。

4精神障碍其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。

卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（benserazide）外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。

单独应用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴按一定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用。

信尼麦（sinemet,心宁美）左旋多巴：

卡比多巴=10：

1（100mg：

10mg）复方苄丝肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：

苄丝肼=41（100mg25mg）,联合用药主要优点1、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用3、减少左旋多巴用量（7080%）,二、单胺氧化酶B抑制药（MAOBI）司来吉兰（Selegiline）为特异性MAOBI。

MAO共同参与酪胺和DA的降解。

近年研究发现：

MAOB在PD的发病机制中起重要作用。

MPTPMPP+（神经毒性）,引起神经元变性坏死；长期应用左旋多巴，脑内DA含量增高，在MAO-B氧化下产生自由基。

也是导致神经元变性和PD病情发展的危险因素之一。

A型（外周肠道）,B型（中枢）,MAO-B,因此，早期应用MAOBI，保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。

司来吉兰与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。

本品又是抗氧化剂，阻滞DA过多氧化应激过程中OH自由基的形式，保护DA神经元，延缓PD病情发展，尤其与维生素E合用有望成为早期PD首选药。

三、其他金刚烷胺（amantadine）机制：

促进黑质纹状体DA神经末稍释放DA。

溴隐亭（bromocriptine）机制：

多巴胺受体激动剂。

培高利特（pergolide）机制：

多巴胺受体激动剂（D1、D2受体），作用比溴隐亭强10倍,四、中枢肮胆碱药苯海索（benzhexol），又称安坦（Artane）机制：

中枢抗胆碱作用，主要用于抗精神病药引起的锥体外系症状（帕金森综合症）。

帕金森病药物治疗临床评价帕金森病病因及发病机制的研究正在发展，目前尚无预防或根治此病的公认的办法，上述各种治疗思路各有依据，各种药物治疗虽都可能使病人症状在一定时间内获得一定程度的好转，但几乎皆不可能阻止本病的自然发展。

长期应用左旋多巴类药，特别在剂量过大时，脑内DA升高，在MAOB催化下，产生自由基，是增加或加重神经元变性，导致本品久用后疗效渐减的促成因素之一。

所以，近年来神经科临床医师中有人主张，在病人病情允许的条件下宜尽量推迟开始应用左旋多巴的时间，在应用中应注意掌握剂量、疗效与不良反应之间的关系，达到一定程度的疗效即可，不宜追求所谓“最大疗效”，更宜严防超量。

抗氧化治疗虽然提出了保护神经细胞，延缓疾病进展的目的，但经验尚待总结确认。

医生必须根据病人病情选择药物，并随时调整。