李为民-肺癌的靶向治疗--10-30.ppt

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肺癌的靶向治疗进展,四川大学华西医院呼吸内科李为民,目前的靶向治疗药物-1,目前的靶向治疗药物-2,目前的靶向治疗药物-3,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,吉非替尼,EGFR信号通路和吉非替尼研发的里程碑,在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行的II期研究（IDEAL1与IDEAL2试验）,IDEAL,IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungcancer,Fukuokaetal2003;Krisetal2003,吉非替尼在NSCLC中II期试验的疗效,CI,可信区间；RoW,世界其他地区；PFS,无进展生存期；ORR,客观缓解率；OS,总生存期,Fukuokaetal2003;Krisetal2003,亚洲患者EGFR突变率,1.ShihJYetal,IJC2006;2.ChouTYetal,CCR2005;3.HuangHFetal.CCR2005;4.Hanetal,JCO2005;5.Takanoetal,JCO2005;6.Mitsudomietal,JCO2005;7.Wuetal,JTO2007;8.Shigematsuetal,JNCI2005;,*腺癌患者中的百分比,EGFR突变发生率：

回顾性数据（N=2880）,亚裔,非亚裔,男性,女性,非吸烟者,吸烟者,腺癌,非腺癌,种族,性别,吸烟史,组织学,Mitsudomietal.,Cancerscience2007,接受EGFRTKIs治疗的EGFR突变患者的前瞻性研究,1.InoueA,etal.JClinOncol.2006;24（21）:

3340-3346;2.Paz-AresL,etal.JClinOncol.2006;24（185Suppl）:

Abstract7020;3.TamuraK,etal.Br.J.Cancer2008;98:

907-14;4.SutaniA,etal.Br.J.Cancer2006;95:

1483-89;5.MorikawaN,etal.JClinOncol.2006;24（185Suppl）:

Abstract7077;6.SequistLV,etal.JClinOncol.2008;26（15）:

2442-49.,吉非替尼为EGFR突变患者带来生存获益,A.Mitsudomietal2005;B.Hannetal2005;C.Takanoetal2005,通过选择患者优化疗效,安慰剂对照的III期ISEL试验设计,28个国家的210个研究中心共入组了1692例患者根据组织学、性别、对CT无法耐受/无效、WHOPS评分及吸烟史进行分层,BSC,最佳支持治疗;CT,化疗;ISEL,易瑞沙在肺癌中的生存评估;WHOPS,世界卫生组织功能状态评分;QoL,生活质量;TTF,至治疗失败时间,Thatcheretal2005,ISEL：

总人群中的生存期,时间（月）,生存患者：

1692,1347,877,485,252,104,31,生存率,中位随访：

7个月（范围3-15）；58%死亡,HR，风险比,Thatcheretal2005,ISEL：

根据吸烟史及种族分层的生存期,Cox回归分析,Thatcheretal2005;Changetal2006,IPASS,*从未吸烟者,一生吸烟100支;曾少量吸烟者,戒烟15年及吸烟10包年;#最多6个周期接受吉非替尼治疗的患者出现疾病进展后给予卡铂/紫杉醇PS,功能状态;EGFR,表皮生长因子受体,MoketalNEJM361:

9472009,总人群：

无进展生存期,含共变量的主要Cox分析HR1提示吉非替尼致疾病进展的风险更低,MoketalNEJM361:

9472009,EGFR突变阳性与阴性患者的客观缓解率,吉非替尼卡铂/紫杉醇EGFRM+优势比（95%CI）=2.75（1.65,4.60）,p=0.0001EGFRM-优势比（95%CI）=0.04（0.01,0.27）,p=0.0013,总缓解率（%）,（n=132）,（n=129）,（n=91）,（n=85）,优势比1提示吉非替尼使疾病缓解的机会更大,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,突变阴性患者,突变阳性患者,MoketalNEJM361:

9472009,IPASS：

EGFR突变与无进展生存期,ITT人群含共变量的Cox分析,通过亚组进行治疗的交互检验,p0.0001,HR（95%CI）=0.48（0.36,0.64）p0.0001吉非替尼组事件数,97（73.5%）C/P组事件数,111（86.0%）,MoketalNEJM361:

9472009,接受一线EGFRTKI治疗的EGFR突变患者的随机研究,MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,厄罗替尼,特罗凯显著延长总生存期1,2,shepherdFA,PereiraJ,CiuleanuT,etal.NEnglJMed2005;353

（2）:

123-132,TRUST试验设计,IIIB/IV期晚期肺癌既往化疗失败不适合进一步化疗或者放疗,特罗凯150mg/d,疾病进展或者不可耐受毒副反应,主要目标：

为既往至少经一疗程标准方案化疗/放疗后疾病进展以及不适宜进行化/放疗的晚期NSCLC患者提供特罗凯治疗次要目标：

缓解率（RR）疾病进展时间（TTP）生存期（OS）安全性,TRUST全球研究概况,研究涉及59个国家的12,000多非小细胞肺癌患者截止2007年10月25日,7039位患者数据分析结果,S.G.AllanASCO2008Abstract8081,疾病控制率亚组分析,女性不吸烟非鳞癌,男性不吸烟非鳞癌,男性吸烟鳞癌,男性吸烟非鳞癌,女性吸烟鳞癌,男性不吸烟鳞癌,N=1178,N=411,N=960,N=1785,N=162,N=78,S.G.AllanASCO2008Abstract8081,TRUST全球数据总结,总生存女性吸烟鳞癌vs男性吸烟鳞癌无差异性无进展生存女性吸烟鳞癌亚组二线vs三线特PFS分别12.7周、8.9周）疾病控制率非鳞癌不吸烟疗效较高女性80%男性75%吸烟鳞癌用特罗凯治疗可能获益,TRUST亚洲数据（东亚/东南亚）,7个亚洲国家共1223例患者,T.S.MokASCO2008Abstract19001,中国,台湾,韩国,香港,泰国/印度尼西亚/马来西亚,无进展生存25.1周（PFS）N=1222,N=1222,95%CI23.9-28.9,亚洲,全球,T.S.MokASCO2008Abstract19001,亚洲中期分析报告*,患者数,1%,24%,52%,20%,2%,总体疾病控制率=77%,*N=1046中国/台湾/香港/泰国/韩国,0,100,200,300,400,500,600,CR,PR,SD,PD,无法评估,TRUST研究中国中期报告：

总结,疗效数据令人振奋疾病控制率达79PFS为5.65个月厄洛替尼对各亚组患者均有良好疾病控制率及PFS中期分析结果证实了以往临床试验中厄洛替尼的良好耐受性皮疹和腹泻是最常见的AEs，但大多数病例都易于处理厄洛替尼相关SAEs发生率很低厄洛替尼是延长晚期NSCLC患者生存并有良好耐受的药物,西妥昔单抗（爱必妥）,西妥昔单抗（Erbitux）:

NSCLC一线治疗,RosellR,etal.AnnOncol2008;19:

362369ButtsC,etal.JClinOncol2007;25:

57775785LynchT,etal.JThoracOncol2007;2（Suppl.4）:

S340S341.UpdatedinformationpresentedatWCLC2007FLEXpressrelease,September2007,西妥昔单抗联合含铂两药化疗：

FLEX,PirkerRetal,ASCO2008.,NSCLC湿性（有胸水）IIIB/IV期EGFR表达,长春瑞滨顺铂+西妥昔单抗,长春瑞滨顺铂,化疗顺铂80mg/m2,d1长春瑞滨25（30）mg/m2,d1&8每3周方案，最多6周期,维持西妥昔单抗直到PD或出现不可耐受毒性,西妥昔单抗起始剂量400mg/m2随后每周250mg/m2,主要终点OS,入组包括了所有组织学类型患者及体力状态评分较差患者,FLEX研究不同种族和组织学类型总生存期,PirkerRetal,ASCO2008.,FLEX研究特点,与小分子TKI不同，不要求EGFR突变，只要有表达（不是过度表达）即可，大大扩展了其使用范围与培美曲塞不同，无组织学类型限制。

如死亡风险比：

鳞癌HR=0.794，腺癌HR=0.815，其他为0.807可能存在ADCC作用。

除了细胞毒攻击、信号传导通路阻断，又可能开辟免疫治疗第三条路,FLEX研究缺陷,由于历史条件限制（IPASS发表之前），FLEX研究各项人口学条件在不同种族亚组分配中极端不一致！

因此造成高加索人和亚洲人总生存的重大差距（9.6:

19.5个月），,比例%,亚洲人群中两组腺癌比例（65%：

80%）、后续使用TKI比例也不同（50%：

73%）。

造成亚洲人中西妥昔单抗+化疗较单纯化疗中位生存无差异（17.6个月：

20.4个月P=0.4992）这个费解的结果,44%:

72%,27%:

46%,17%:

52%,17%:

61%,81%:

94%,FLEX病人基线特征,FLEX临床试验后抗肿瘤治疗,FLEX种族差异,预后因素腺癌女性非吸烟者ECOGPS0/1,临床试验后治疗EGFRTKIs,中位生存95%CI,高加索人群亚洲人群,FLEX亚洲人群亚组（n=121）,小样本（总人群的10%）CT组腺癌多临床试验后接受靶向治疗,不足以在该人群中给予明确结论,基线预后因素腺癌临床试验后治疗EGFRTKIs,高加索人群,高加索人群,FLEX总结,西妥昔单抗联合顺铂/长春瑞滨一线化疗治疗NSCLCVS单化疗,显示了更佳的生存获益鳞癌和非鳞癌均能获益痤疮样皮疹,是西妥昔单抗的主要副反应，可预见、同时可以控制注意入组者肿瘤组织均有EGFR表达,血管生成抑制剂,贝伐单抗,1Avastin（bevacizumab）.PrescribingInformation.2004;2Prestaetal.CancerRes.1997;57:

4593.,贝伐单抗（Avastin）,重组人源化的IgG1抗体1通过阻止VEGFA（已知最有活力和最明显促血管生成因子）的功能，来抑制血管生成2,ECOG4599的客观反应率,卡铂和紫杉醇（n=350）,卡铂和紫杉醇+贝伐单抗（n=357）,病人有可测量病灶,*P0.001.,Sandleretal.ASCO2005;AbstractLBA4.,PPetal.ASCO2005;AbstractLBA4.PPP,Bev+Cis+Gem（AVAIL）结果,NSCLC:

First-linetreatment,ASCO2007-PatelJ.Detal.,Abstract#7601,Pem-Crb-Bev治疗进展期NSCLC设计,Pem500mg/m2over10minsCrbAUC=6over30minsBev15mg/kgover30-90mns21-days一疗程，共6疗程，每2疗程反应评价,PD停止治疗方案,CR,PRorSD,Pem500mg/m2over10minsBev15mg/kgover30-90mns每3周一次直到进展或毒性,Pem-Crb+Bev治疗NSCLC,MDAnderson癌症中心贝伐单抗NSCLC试验,II期试验卡铂AUC6泰索帝75mg/m2贝伐单抗15mg/kg主要终点PFS非鳞癌,无脑转移,中枢神经系统病变,靶向治疗+化疗方案（一线）,贝伐单抗+长春瑞滨+顺铂贝伐单抗+泰素+卡铂贝伐单抗+健择+顺铂贝伐单抗+力比泰+卡铂能提高NSCLC疗效和生存期,方案（一线）,泰素200mg/m2每3周一次*6周期伯尔定AUC=6Avastin15mg/kg每3周一次治疗至疾病进展美国FDA已批准用于非鳞的NSCLC,肿瘤的血供正常血氧恢复正常有利于血液中化疗药物、靶向药物与肿瘤充分接触，达到较好的治疗效果,抗血管生成药物促使,