肺癌分子靶向治疗.docx
《肺癌分子靶向治疗.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肺癌分子靶向治疗.docx（28页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。
肺癌分子靶向治疗
肺癌分子靶向治疗
一肿瘤靶向治疗的基本概念
随着生物技术在医学领域的快速发展和从细胞分子水平对发病机制的深入认识，肿瘤生物治疗已进入了一个全新的时代。
肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。
所谓“靶向治疗”，通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。
它分为三个层次，第一种是针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这个叫器官靶向；第二种叫细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡；第三种是分子靶向，它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。
分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大成功，是目前国内外治疗的“热点”。
传统化疗可以理解为“枪打出头鸟”，主要是针对生长快速的肿瘤细胞。
可是除了肿瘤细胞外，正常人体内的某些正常细胞生长繁殖也较快，比如①血液细胞，由于自我更新活跃，也成为化疗药物打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、血小板下降、贫血等。
②毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快，所以化疗后出现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的。
③肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。
因此化疗后也会造成严重的肝功损害。
④生殖细胞，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。
因此，化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时，不可避免的会对体内生长旺盛的正常细胞造成不同程度的损害。
这样，肿瘤细胞灭亡的同时会造成体内很多细胞的“陪葬”，长此以往只会造成“两败俱伤”。
然而，随着机体免疫力被摧跨，肿瘤细胞势必“抬头”，所以，这化疗的盲目性不利于肿瘤的长期治疗，不是真正意义上的靶向治疗。
同样，如所谓的靶向化疗、靶向放疗、靶向手术、氩氦靶向及射频靶向等治疗，不可避免也存在对正常组织有较大损伤或治疗不彻底性及问题。
细胞靶向这种治疗又称为“导弹治疗”，它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同，具有高选择性，能稳、准、狠地打击肿瘤细胞。
rAAV-BA46/her2-DC/CTL治疗乳腺癌就是一例很好的细胞靶向治疗的例子。
BA46几乎在所有的乳腺癌体细胞上表达，而且表达在细胞膜上，而在乳腺以外的正常组织内不表达或少量表达，以BA46抗原肽免疫转基因鼠，可在转基因鼠身上诱导出特异的细胞免疫，它是乳腺癌DC治疗非常理想的肿瘤抗原。
腺相关病毒（AAV）以其无致病性及能与特异位点整合等优点而成为目前人类基因治疗研究中最理想的病毒载体之一。
构建重组的rAAV-BA46表达载体，制备高滴度的rAAV-BA46病毒，为以BA46为靶抗原，基因转导DC来治疗乳腺癌的有效的方法。
其他类似的治疗还有：
治疗前列腺癌的rAAV-PSMA-DC/CTL，治疗多种肿瘤的TIL、A-LAK等。
这些细胞靶向治疗均能非常准确、高效地杀灭肿瘤。
分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次，分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。
它是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，或一个核苷酸的片段，或一个基因产物进行治疗。
针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，所以说它“稳、准、狠”。
分子靶向治疗在临床治疗中地位的确立源于20世纪80年代以来的重大进展，主要是：
①对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解；②DNA重组技术的进展；③杂交瘤技术的广泛应用；④体外大容量细胞培养技术；⑤计算机控制的生产工艺和纯化等。
特别是2000年人类基因组计划的突破,成为分子水平上理解机体器官以及分析与操纵分子DNA的又一座新里程碑，与之相发展并衍生一系列现代生物技术前沿：
基因组学技术、蛋白质组学技术、生物信息学技术和生物芯片技术。
除此之外，计算机虚拟筛选、组合化学、高通量筛选都加速了分子靶向治疗新药研究进程。
1997年11月美国FDA批准Rituximab用于治疗某些NHL，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。
自1997年来，美国FDA批准已用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，并取得了极好的社会与经济效益。
二、肺癌靶向治疗历史回顾
（一）肺癌靶向治疗的萌芽阶段
人们对肿瘤相关抗原的最早观察明显早于蛋白质化学的发展。
在1847年BenceJones成为第一个认识到存在肿瘤相关抗原的人。
1928年Brown才描述了现在被称之为易位激素综合症与肿瘤分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）有关。
Zondek于1929年成为第一个经实验室研究证实人类促绒毛膜促性腺激素（HCG）可由正常和恶性滋养细胞分泌。
1932年，Cushing鉴定了ACTH。
1938年，Gutman首次提出前列腺癌与酸性磷酸酶之间的关系。
开展于20世纪50年代的免疫测定是抗血清最早的应用之一，并刺激了其他方面的发展。
抗原包裹的红细胞、乳粒、皂土被抗血清所粘着。
红细胞凝集素抑制素被广泛应用。
Yallow和Berson1959年提出放射免疫学观点前，用放射性核素氯胺T给蛋白示踪。
Hunter和Greenwood提出，如果抗体能在体外得到证实和抑制肿瘤的产生，能否在体内得到应用。
综上所述，1847年BenceJomes发现肿瘤相关抗原和1940年Hunter提出抗肿瘤抗原的抗体，是肺癌靶向治疗萌芽阶段的两个重要标志。
（二）肺癌靶向治疗新理论形成阶段
1、靶向抗体的发现1942年Gorner首先报告抗肿瘤抗血清能抑制动物体内的肿瘤生长。
这项研究工作早于人类对移植抗原的认识，并假设抗肿瘤抗血清不是作用于肿瘤相关抗原而可能是作用于肿瘤本身。
这个假设以后被其他科学工作者证实。
以后人们还发现抗肿瘤抗血清的作用是有限的，且作用于部分肿瘤细胞。
此外，亦有研究观察到抗肿瘤抗血清亦能刺激肿瘤生长。
因此，抗肿瘤抗体以“弹头”的方式附载在抗肿瘤载体上是符合逻辑和理想的。
在体内，抗血清直接作用于肿瘤产物的应用是可以预见它的发展的。
1967年，当Ghose等用131碘标记的抗体在肿瘤诊断和治疗中开始充当角色。
随着1965年Gold和Freenman发现癌胚抗原（CEA），肿瘤标记物研究也日益加速。
天然抗血清的纯化被Mach等用于抗CEA抗血清的制备。
Gold和Goldberg于1978年率先用131碘标记的多克隆抗血清和伽马相机做免疫闪烁扫描。
1980年，多个研究小组证实CEA和HCG抗体存在于人的肿瘤里，在体内表达相应抗原。
这些研究证明，肿瘤中抗体的含量比较低，且这些抗体均保持循环状态。
如果抗体直接作用于肿瘤产物能在体内显示肿瘤的位置用于诊断目的，那么不管它是否能用于治疗都能引起人们的兴趣。
实际上，发展新的和更多的治疗方法的动机只是保证在诊断领域能预知更多的可靠的进展。
在20世纪70年代末期和80年代早期，将各种细胞毒素与抗体结合直接作用于肿瘤相关细胞的研究工作十分活跃。
然而研究工作也遇到了许多难题，非肿瘤组织快速的分解代谢导致不良的药代动力学、不良的细胞内吞作用、药物释放和抗原表达的异质性等问题均限制了药物抗体集合物的疗效。
但是，临床前研究还是证实药物抗体集合物与单一药物比较，其疗效仍然优于后者。
80年代中期，药物抗体集合物的研究工作开始逐渐冷落。
此时，脂质体靶向运送药物和脂质体多聚体靶向药物研究开始兴起。
2、非抗原靶向受体的发现
（1）碘与其他碘制剂
早在1825年，已证明甲状腺功能亢进时，甲状腺肿区域缺碘。
在20世纪30年代末从回旋加速器获得的放射性碘，很快就在甲状腺的问题上获得应用。
碘是第一个靶向介质，131碘是第一个靶向治疗介质。
内分泌器官分泌的激素送达到对这些激素表达受体的器官，由激素受体组织发生的肿瘤继续表达这些受体。
业已发现许多化合物可以被某些癌选择性的吸收。
131碘标记的代谢性碘苯胍可用于监测肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、甲状腺癌。
由于胰腺合成的酶来源于氨基酸，因此有人提出75Sr标记的硒代甲硫氨酸可在胰腺中沉淀。
还有一些能引起人们兴趣的复合物可作为对成像敏感的物质在肿瘤内聚积。
这些物质包括氯-苯二甲蓝等染料。
成像物质和抗体联系就变成聚合体。
（2）酶抑制剂
对肿瘤细胞分泌的酶的研究已有很长历史。
肿瘤细胞侵袭和转移到远处的能力说明它们分泌的酶能促进这个过程。
癌细胞侵入组织不得不克服各种障碍，如压力、移动、细胞溶解酶的作用。
肿瘤分泌的金属蛋白酶抑制剂通过降解胶原质、层粘连蛋白、蛋白聚糖、蛋白酶，从而消除了肿瘤细胞侵袭的物理屏障。
（3）叶酸受体
对叶酸的认识和它在细胞复制中扮演的角色始于1898年对蝴蝶翅膀蝶呤的研究。
自1980年以来，越来越多的人开始关注叶酸受体，主要是叶酸受体吸收叶酸类似物如甲胺蝶呤的影响上。
这些研究主要的贡献是证实了叶酸在细胞积聚和叶酸依靠这些受体发挥的作用。
叶酸进入细胞是通过载体蛋白，如简化的叶酸载体或通过叶酸受体，受体介导了内吞作用。
叶酸药物复合物能经过叶酸受体进入细胞。
当叶酸的伽马羧基与药物共价结合，与受体的亲和力不变，内吞作用继续。
业已证明叶酸受体在许多人类肿瘤过度表达，包括卵巢、肾、子宫、睾丸、脑和造血细胞的肿瘤。
叶酸受体高的亲和力使它们成为对放射药物具有吸引力的目标。
很明显，恶性肿瘤细胞不是唯一过度表达叶酸受体的细胞，正常细胞的更新对叶酸的吸收限制了叶酸复合物的特异性。
然而，叶酸受体是受欢迎的没有抗原的受体，它的灵活性能应用于靶向药物的开发。
3、肿瘤脉管系统用作靶向治疗靶点的发现
在20世纪初人们就已认识到移植瘤的生长有赖于宿主的血供。
1945年Algire和Chalkey提出引起毛细血管内皮在体内生长是肿瘤细胞的特质，但这些观点直到1971年Folkman开创的研究证实了血管生成因子的存在，才被接纳。
Folkman提出肿瘤直径几毫米时抑制其血管生成可以阻止肿瘤的生长。
以后，肿瘤血管的结购、它们的渗透性、肿瘤血流、血管生成因子和肿瘤血管生长抑制物成为各种研究的主题。
肿瘤血管肌肉纤维德缺失是肿瘤对于血管活性因子反应的一个重要因素。
新生血管抗原标记的认识，生长因子的认识，受体的认识导致了一个新的研究方向。
肿瘤坏死是由于缺氧和血供不足所引起，减少血流就会增加肿瘤坏死的数量。
4、肿瘤坏死因子（TNF）和TNF诱导介素
TNF是由巨噬细胞和淋巴细胞在抗感染过程中产生的17KD分子量的蛋白质，在种植的鼠肿瘤中它介导了出血性坏死。
虽然TNF具有抗小鼠肿瘤的作用，但在临床试验中由于其副作用大而限制了临床应用。
FAA，一种人工的类黄酮，在抗试验鼠的肿瘤中表现了活性，它的活性能通过联合注射IL-2得到提高。
在人体内，不管是否IL-2存在，FAA都不具有抗肿瘤作用。
据报道，非抗凝肝磷脂与皮质类固醇C20酮结合物的衍生物能明显抑制肿瘤血管生成。
在乳腺癌患者模型中已证明右旋糖苷衍生物能明显抑制肿瘤血管生成。
血管内皮生长因子（VEGF），也称为血管渗透因子，被证实为多功能的细胞因子。
后来发现VEGF能直接作用于人工培育的内皮细胞，包括暂时的改聚集，改变细胞的形状，细胞的分割，血管生成，以及增加血管渗透性。
（1）血管生成抑制剂
在20世纪90年代，发现了2个重要的血管抑制因子：
血管抑素和内皮素。
它们是通过抑制血管内皮的增殖来控制肿瘤生长和转移。
（2）微管蛋白结合剂
各种微管蛋白结合剂可引起肿瘤血管破坏，第一个被应用的微管蛋白结合剂是秋水仙碱。
5、脂质体
脂质体的研究工作开始于20世纪60年代后期，虽然早在此之前就已对磷脂的扩散进行了研究。
早期研究主要局限在脂质体作为蛋白质、包括酶载体的应用潜力。
以后则转向作为药物载体研究。
长期以来，脂质体被当作免疫辅助药物而应用。
最近，脂质结合含氧甲基聚乙烯乙二醇与高碘酸盐氧化鼠IgG抗人类表皮生长因子受体结合，可延长循环时间和标记的免疫原性。
而用聚乙二醇包被的脂质体具有低免疫原性和循环时间明显延长。
6、大分子用作靶向制剂
1975年，Ringsdorf暗示具有生物降解的水溶性聚合物可以被用来在癌的位置上释放药物，接着才是聚合体—药物复合体的真正发展。
聚合体能聚集在癌的位置的基本原理概括起来有两个方面：
肿瘤血管的渗透性，缺乏淋巴液。
1995年Seymour等报道了分子量为22—778kD可溶性联合聚合体的作用。
大于肾滤过分子的聚合体表现渐进的肿瘤积聚，给药后超过50小时肿瘤与肌肉比为（6—12）：
1。
7、多步骤靶向系统的发现
（1）抗体导向的酶前体药物治疗
1987年Bagshawe第一次提出抗体导向的酶药前体药物治疗（ADEPT）。
其方法是通过将药物包被在一个作用于肿瘤相关抗原的抗体中，然后再将药物定位在肿瘤的一种酶中。
这个用来将一个无毒的前体药物转化为高毒性的药物的靶向治疗方法，叫做抗体导向的酶前体药物治疗。
细胞毒性药物是低分子量的，能比大分子量的抗体酶复合物更易通过肿瘤扩散，因此这个药物有更好的旁观效应。
（2）VDEPT和GDEPT
1991年Huber等提出通过病毒载体向肿瘤细胞内导入相应的基因序列，肿瘤细胞能合成相应的酶。
这种方法被称为病毒载体介导的酶前体治疗（VDEPT）或基因序列介导的酶前体治疗（GDEPT），该种方法可能有较广阔的应用前景。
通过限制表达肿瘤标志物的酶的表达，可以获得特异选择性药物。
另一种选择是应用多聚体来运送药物到肿瘤的方法，叫做多聚体介导的酶前体药物治疗（PDEPT）。
肺癌靶向治疗的新理论形成阶段（1942—1989）3个主要标志是：
①1942年Gorer发现抗肿瘤血清；
②1967年Ghose用131碘标记的抗体用于肿瘤诊断和治疗；
③1971年，Folkman提出肿瘤生长有赖于肿瘤血管生成。
（三）“肺癌靶向治疗”从理论证实到转化为药物开发阶段
从20世纪90年代以后，“肺癌靶向治疗”的研究工作不断深入，并取得了一系列丰硕成果，使“肺癌靶向治疗”理论得到了客观试验依据的支持，并由此开发出了许多“靶向药物”。
1990年发现半合成物TNP-470，动物试验证明有明确的血管抑制作用；1992年Macchiarini等发现了微血管密度和转移发生的关系；1993年Kim等人发现了血管内皮细胞生长因子（VEGF）；1994年Folkman研究小组的O’Reilly博士发现血管抑素（angiostatin）；1997年O’Reilly博士又发现了内皮抑素（endostatin）；1999年Ferrara发现了血管内皮细胞生长因子的受体（VEGFR）；以及其他药物如反应停（thalidomide）具有抑制血管生成和抗肿瘤作用等。
下面对其中几个重要的发现作简要的介绍。
1990年，Fujita等人报道了TNP—470的合成及其抑制血管生成的作用。
TNP—470是一种半合成的烟曲霉素的衍生物，对血管内皮细胞有特异性的抑制，动物研究发现，它可以明显抑制原发肿瘤和转移灶的发生。
TNP—470抑制肿瘤成剂量依赖性。
动物试验表明对多种肿瘤有抑制作用，并能延长动物的存活期。
该药的Ⅰ期临床和Ⅱ期临床试验均在进行中，Ⅰ期临床试验包括单药和与多西紫杉醇、顺铂联合用药治疗实体瘤的研究，另一项Ⅱ期临床研究是与健泽联合同时联合放疗治疗胰腺癌的研究。
1993年，Kim等人报道，发现有三株人肿瘤细胞生长是依赖于血管内皮细胞生长因子对新生血管形成的促进作用，应用抗VEGF的抗体阻断VEGF的效应后肿瘤的生长即受到明显抑制。
以后随着血管内皮细胞生长因子受体的发现，多种抗VEGF和VEGFR的单克隆抗体被研制出来并开始临床试验，如Genetech公司开发的rhuMABVEGF,在2000年5月进入Ⅱ期临床，治疗ⅢB和Ⅳ期NSCLC，目前已进入Ⅲ期临床试验。
由美国遗传技术研究公司研制的Bevacizumab（Avastin）已经完成了Ⅱ期临床，进入Ⅲ期临床研究。
该药的Ⅱ期临床是在结肠癌患者中进行的，约800例患者参加了试验。
结果发现与该药联合化疗的试验组患者比单纯化疗的对照组患者有效率提高10%（45%：
35%）。
与VEGFR相关的另一药物是VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。
目前已知的有Sugen/法玛西亚公司开发的SU5416，阿斯利康开发的ZD6474，还有Sugen与法玛西亚公司开发的SU6668等。
这些药物均在不同的Ⅰ～Ⅲ期临床研究中。
1994年，O’Reilly博士发表论文提到angiostatin（血管抑制素）是通过长期的试验研究得出的分子量为38KD的蛋白质，它具有抑制血管内皮细胞增殖的活性。
血管抑素的试验室研究比较多，临床研究则比较少。
有一项临床研究结果发表在2000年的《临床癌症研究》杂志上，这是一项有143例NSCLC患者参加的研究，其中有34例（24%）肿瘤有血管抑素的表达，这些患者的生存期比没有血管抑素表达者长。
1997年，O’Reilly博士在Cell杂志上发表文章宣布了血管内皮抑制素（endostatin）的发现。
血管内皮抑制素是一个20KD的蛋白，由184个氨基酸组成。
人体内有极微量的内皮抑素存在。
O’Reilly博士利用重组并纯化的内皮抑素进行的体外试验证明，对牛血管内皮细胞有特异的抑制增殖作用，而对非血管内皮细胞系细胞、平滑肌细胞等无抑制作用。
体内药效学证明，可抑制鸡胚尿囊膜的毛细血管生长，对接种的Lewis肺癌、T241纤维肉瘤和B16F10黑色素瘤的小鼠有明显的抑瘤作用，免疫组化表明内皮抑素能阻断血管成长，并通过抑制血管生长，使肿瘤处于休眠状态，不再生长，从而起到抗肿瘤作用。
美国EntreMed公司于1998年10月至2000年7月进行了重组人血管内皮抑制素的Ⅰ期临床试验。
Ⅰ期临床在美国的3个癌症中心进行，结果：
参加试验的有60多位患者，20多种肿瘤类型；该药的安全性好；有一个患者达到PR，其他患者有的出现部分缩小，有的呈病情稳定，有的稳定时间达1年。
尽管Ⅰ期临床未达到预先设想，但也观察到了内皮抑素在人体具有较好的生物学活性。
目前在美国有几个内皮抑素的临床研究正在进行，但均处于Ⅰ～Ⅱ期，没有太多的进展。
“肺癌靶向治疗”从理论证实到转化为药物开发阶段（1990～2000）的主要标志包括：
①1990年，发现半合成物TNP-470；
②1993年，Kim发现抗VEGF抗体阻断VEGF后肿瘤生长受抑；
③1994年，O’Reilly发现angiostatin；
④1997年，O’Reilly发现endostatin；
⑤1999年，Ferara发现VEGFR；
⑥2000年，rhuMAbVEGF进入Ⅲ期临床试验；
⑦2000年，avastin进入Ⅱ期临床。
（四）“肺癌靶向治疗”临床试验和推广应用阶段
目前，全世界有近80种靶向治疗制剂在进行临床试验，其中约50多种与肿瘤靶向治疗有关。
在已批准进入临床试验的靶向制剂中，以肿瘤血管生成和表皮生长因子受体为靶点的靶向药物约占所有靶向制剂的60%左右。
因此，下面将以抗血管生成靶向制剂为重点，加以介绍。
目前，美国大约有20个血管生成抑制剂在进行临床研究，在MDAnderson癌症中心，就有10～15个这类的药物在进行临床试验。
在日本也有6种血管新生抑制剂在临床试验中。
这些以上临床的药物都遇到不同的困难和问题，所以至今没有一个药物得到批准上市，其中有的药物甚至已在此阶段徘徊了10年，仍未得到理想的结论。
大家所面临的问题是如何才能将这类药物合理的应用于临床治疗。
因此，肿瘤研究人员，特别是临床医生遇到了更多挑战，并要付出更大的努力才能使肿瘤靶向药物，尤其是抗肺癌血管生成靶向药物的研究工作得到更大的发展。
三、肺癌靶向药物简介
（一）以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的肺癌靶向治疗
人类表皮生长因子受体家族由四个受体成员构成:
HER1（亦称c2erbB1,EGFR）、HER2（亦称c2erbB2,neu）、HER3（c2erbB3）及HER4（c2erbB4）。
表皮生长因子受体（EGFR，cerbB1）是ErbB家族成员之一。
EGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体（如EGF、TGFα和HBEGF）而被激活。
配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。
酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括Src2、GRB2、SH3和SOS）的激活。
由上述受体一配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。
EGFR是一分子量为170kD的跨膜糖蛋白,存在于大多数细胞中,在多种肿瘤中都有过表达,如非小细胞肺癌（NSCLC）中鳞癌EGFR表达率为85%,腺癌和大细胞癌为65%,而小细胞肺癌罕见EGFR表达。
EGFR高表达的肿瘤细胞增长迅速,容易发生转移,复发率高。
因此被认为是非小细胞肺癌靶向治疗的一个比较理想的分子靶点。
有三种方式可以用来靶向定位EGFR本身:
（1）酪氨酸激酶抑制剂与EGFR胞内部分的磷酸化酶位点结合,阻止磷酸化酶的活化。
目前已有多种药物开发,以吉非替尼和埃罗替尼为代表。
（2）单克隆抗体与HER的胞外区结合从而阻断其活化。
以HER2特异性的Herceptin及HER1/EGFR特异性单抗Cetuximab（C225）为代表。
（3）设计和合成EGFR拮抗剂，目前尚未取得突破性进展，还有漫长的路要走。
1吉非替尼（Gefitinib,Iressa,ZD1839,易瑞沙）
是一种小分子量的苯胺喹唑啉类化合物,口服后吸收相对较慢,血浆药物浓度峰值（Cmax）出现在3～7小时,半衰期介于27～41小时,剂量范围在10～100mg,Cmax及AUC0～24小时和剂量之间呈线性上升关系。
吉非替尼总的血浆清除率接近500ml/min,多数是通过胆汁排泄到肠道。
I期临床试验证明安全性良好,最常见的毒副反应为腹泻、皮疹、恶心及乏力,无骨髓或肾毒性,罕见肝毒性,偶见一过性角膜损伤,推荐临床剂量为每日250mg,口服。
有两个大规模多中心双盲的Ⅱ期临床试验,入组病人被随机分配进入250mg/d和500mg/d两个剂量级,研究的目的是比较两个剂量级的疗效和毒副反应的差别。
IDEAL1（IressaDoseEvaluationInAdvancedLungCancer）在欧洲、澳大利亚、南非以及日本进行,入选病例为至少曾接受过一个含铂方案化疗的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。
210例患者使用吉非替尼后有效率19%（39/209）,疾病控制率54%,症状改善率40.3%。
IDEAL2在美国进行,入选病例则为曾接受过两个以上方案（铂和泰素帝联合或分别应用）化疗的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者,216例用药后有效率10%,疾病控制率36%～42%,症状改善率35.1%～43.1%。
进一步分析发现患者EGFR表达水平与疗效并无明确关系。
女性、腺癌包括细支气管肺泡细胞癌、不吸咽者及日本人疗效较高。
40%～43%的患者症状改善出现较迅速,多在服药8～10天后出现。
治疗有效者比无效者生存期有改善。
吉非替尼每天250mg是合适剂量,每天500mg的较高剂量虽可获得相似疗效,但皮疹和腹泻等3/4度的毒性反应则较高,ADRS发生率也较高。
Ⅲ期临床实验INTACT（IRESSANSCLCTrialsAssess
升级会员 