质量保证要素质量系统GMP实施指南.docx
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质量保证要素质量系统GMP实施指南
3质量保证要素质量系统GMP实施指南
3质量保证要素
3.1偏差管理
【法规要求】
《药品生产质量管理规范》2010修订版：
第十章质量控制与质量保证
第五节偏差处理
第二百四十七条各部门负责人应确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和
操作规程，防止偏差的产生。
第二百四十八条企业应建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以
及所采取的纠正措施，并有相应的记录。
第二百四十九条任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。
企业可以根据偏差的性质、
范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还
应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对涉及重大偏
差的产品进行稳定性考察。
第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情
况均应有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的说明，重大偏差应由质量
管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。
偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。
企业还应采取预防措施有效防止类
似偏差的再次发生。
第二百五十一条质量管理部门应负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。
【实施指导】
企业应建立偏差程序、标准（例如偏差分类标准等）和相应的记录表格；企业应充分培训
并
偏差调查应彻底；偏差系统应能控制偏差对产品质量的影响，在根本原因被识别和纠正
（correction）活动被确定之前，相关产品不得放行；企业应进行偏差趋势分析，推动公司产品
质量和质量管理体系的持续改进。
3.1.1定义
关于偏差，《药品生产质量管理规范》2010年修订版第二百五十条中一些描述（
离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况”），但没有给出“
差”的正式定义。
本节对“Deviation）”的讨论是基于ICHQ7的定义：
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质量系统GMP实施指南3质量保证要素
偏差---指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况（Deviation---Departurefroman
approvedinstructionorestablishedstandard）。
这里指的“标准”指制药企业为实现药品质量而建立的各种技术标准，包括但不局限于物料
的分析检验标准。
技术标准可以体现为各种文件形式，可以直接是程序文件的一部分，可以是
独立的技术标准文件，也可以体现为受控模版或其它适当的形式。
这里指的程序（指导文件，instruction）指广义“生产”（Manufacturing）活动的程序文件，
偏离非“生产”（Production）类的程序（例如仓储程序和试验室程序）也完全可能导致对产品质
量的不良影响。
一般而言，偏离分析检验标准的情况通过OOS系统进行管理，偏离“生产”（Manufacturing）
的程序文件和其它技术标准的情况通过偏差系统进行管理。
偏离”，没有区分偏离程度的大小。
所有偏离程序或标准的情况都属于偏差
的范畴。
如果企业在程序中，对生产过程中可能出现的不同正常情况及其预先确定的操作方法进行
了描述，则此种情况的出现就应视为正常操作的一部分。
3.1.2基础
有效的偏差管理是建立在有效的、足以控制生产过程和药品质量的程序（指导文件）或标
准的基础之上的。
在企业的程序（指导文件）和标准不足以控制产品质量的情况下，即使制药
企业已经建立了一个很完整的偏差程序，也不能认为该偏差系统能有效地保证产品质量。
举个极端的例子，假设批准一个新供应商必须要由采购部、
生产部、研发部（或技术部）和质量管理部门共同签字同意，但是没有定义任何技术标准，没
有定义哪些质量风险必须得到控制作为供应商确认的基本要求（例如杂质的控制标准、疯牛病
风险的控制标准），只要所有的签字收集齐全，就符合程序要求。
这属于典型的有程序，无标
准，无法对产品质量进行有效控制，这种情况下，即使该企业在批准新供应商时完全没有发生
偏差（所有签字都齐全），也可能导致药品质量已经失控，这时其偏差系统缺乏一个有效的基
础。
制药企业应建立合理的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，作为实现产品质量的
基本条件和偏差系统的基础；各部门负责人应确保所有人员严格、正确执行预定的生产工艺、
质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。
预防偏差的产生比在偏差发生后处理偏差
更为重要。
3.1.3范围
制药企业应精心设计其偏差系统，清晰定义该系统的适用范围。
有些企业实施的是EHSQ（环境健康安全质量）综合管理体系，其偏差系统不仅适用于与
药品质量相关的偏差，而且覆盖了环境健康安全相关的所有偏差；
有些企业的偏差管理程序仅覆盖狭义“生产”（Production）活动相关的偏差，对于其它“生
产”（manufacturing）活动的偏差，没有相关的偏差管理程序文件和配套的记录表格，这时该企
业的偏差系统的范围是不完整的。
偏差系统的适用范围应全面覆盖GMP所要求的范围。
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3质量保证要素质量系统GMP实施指南
3.1.4职责和资质
偏差管理程序应规定相关人员的职责，包括：
表3-1相关人员的偏差管理责任
人员职责
操作人员识别偏差，如实记录偏差，并立即向部门主管和/或技术人员报告偏差
（必要时）负责偏差的即时（紧急）处置；
部门主管和/或技术人员
负责立即报告质量管理部门和（必要时）更高层的管理人员
负责调查偏差的根本原因；
跨职能（跨学科）团队负责评估偏差的影响；
负责Correction）以及纠正预防措施（CAPA）
负责偏差的分类；
负责批准纠正（Correction）以及纠正预防措施（CAPA）；
质量管理部门负责审核批准偏差调查报告；
负责跟踪纠正和纠正预防措施的执行，并结束偏差和（或）启动CAPA程序；
负责保存偏差调查、处理的文件和记录
所有生产质量相关人员应接受偏差管理程序的培训和必要的考核，应具备识别偏差的能力；
部门主管和/或技术人员应当有能力判断偏差的性质，确定即时（紧急）处置措施以防止偏
差的影响继续扩大；
跨职能（跨学科）团队的成员应具备本职能/学科领域的丰富的专业知识，有能力展开根本
原因调查并Correction）以及纠正预防措施（CAPA）；
质量管理部门的相关人员应具备足够的知识和权威，有能力判断偏差的性质从而进行偏差
的分类，批准纠正（Correction）以及纠正预防措施（CAPA）。
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质量系统GMP实施指南3质量保证要素
3.1.5偏差处理流程
图3-1典型的偏差管理流程示例
偏差发生
偏差识别
偏差记录和
报告主管
紧急措施？
否
是
执行紧急措施
偏差报告质量管理部门
不影响质量？
确认不能确认
根本原因调查
偏差影响评估
记录和解释
建议纠正行动
批准纠正行动
完成纠正行动
记录归档批准偏差报告
纠正预防措施
偏差处理结束
统
注：
纠正预防措施（CAPA）可能导致启动变更控制程序
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偏差的识别
偏差的识别是偏差处理活动的起点。
清晰明确的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检
验方法、操作规程等是偏差识别的基础，一线操作员关于偏差识别的培训、经验和能力是非常
关键的。
偏差也可能没有在操作过程中被发现，而是在记录复核或审核过程中被识别出来。
在进行
偏差调查、定义纠正（Correction）行动和纠正预防措施（CAPA）、偏差趋势分析的过程中，
应包括对员工是否具备适当偏差识别能力的评估；必要时采取适当的改进措施（例如培训、职
责或职务的调整等）。
偏差的记录和报告
任何企业，无论设备多先进，管理多严格，在生产过程中都不可避免地存在发生偏差的可
能性。
GMP要求必须记录发生的任何偏差以及相应的现场处理过程。
一般在批生产记录和其它
相关的记录上都留有一定的空白用于记录异常情况和处理过程，必要时可增加额外的记录和报
告。
任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况都应
当以文件形式记录并有清楚的解释或说明。
对产品质量有潜在影响的偏差应当进行调查，调查
及结论均应记录在案。
任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应
立即报告主管人员及质量管理部门，报告时应给出准确、完整的信息，以便进行偏差的正确分
类和（必要时）组织进行调查和处理。
推荐企业针对《药品生产质量管理规范》2010年修订版第二百五十条中
员及质量管理部门”的要求，在程序中给出1天之内），以避免各部
门在偏差程序执行过程中对耐偏差的分类
任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。
企业可以考虑下列因素，并根据自身品种、
工艺特点和质量体系情况建立适当的偏差分类标准（对于具有多个生产基地的集团企业而言，
还应考虑集团质量管理的标准化和统一性）：
偏差的性质偏差的范围大小对产品质量潜在影响的程度是否影响患者健康是否影响注册文件
可以采用不同的分类方式，例如：
重大偏差，次要偏差关键偏差，中等偏差，微小偏差
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质量系统GMP实施指南3质量保证要素
关键偏差，重要偏差，小偏差I类偏差，II类偏差，III类偏差
除了根据对产品质量潜在影响的程度进行分类外，制药企业还可以建立其它的辅助分类系
统和/或相应的编码规则，以帮助进行偏差趋势的统计分析。
例如企业A对偏差制定编号规则如
下（下表不是作为模版，只是用于说明辅助分类系统是如何建立的）：
表3-2
偏差分类分类号示例
产品污染和交叉污染01例如产品中引入了外来杂质
人员偏差02例如调换岗位时未经培训考核即上岗
例如生产中设备故障停机
设备/仪器故障03
例如仪表超出校准有效期
物料偏差04例如使用原辅料、包装材料时发现异常情况
生产工艺偏差05例如工艺参数超出预定范围
生产环境偏差06例如洁净区压差超出范围
例如漏贴标签或贴错标签或标签实用数与领用数发生
物料标识偏差07
差额
试验室偏差08例如标准溶液超出有效期
计算机化系统偏差09例如基础数据设置错误
质量状态管理偏差10例如错误的放行动作
追溯性偏差11例如生产过程中物料追溯有所缺失
变更控制偏差12例如更换直接接触产品的垫片材质未走变更程序
未遵循与质量相关文件规定13例如违背了
记录填写偏差14例如记录涂改，修改前的数据不可辩读
以上没有某15
有些企业还根据其它标准对偏差进行分类，例如企业B将偏差分为两类：
“计划内暂时性偏
差（PlannedTemporaryDeviations）”和“计划外偏差（UnplannedDeviations）”，并针对这两类
偏差进行相应的管理。
无论采取何种分类标准，已定义的分类原则应严格执行，应防止人为地降低偏差等级的现
象；质量管理部门应负责决定具体偏差的分类判定，相关部门（包括偏差发生的部门，跨职能
调查团队成员等）可以根据其专业知识对具体偏差的分类
录格式的设计上，例如可以在批生产记录上和其它相关的质量记录上留有适当的空间，便于质
量管理部门对所有偏差进行分类判定。
读者应注意，偏差分类仅仅是偏差管理过程中的一个要素，偏差管理的有效性应根据整个
系统的组织和调查
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3质量保证要素质量系统GMP实施指南
部分情况下，需要有一个跨职能（跨学科）团队（Cross-FunctionalTeam（CFT））对偏差
进行调查处理，以发现根本原因并评估该偏差的影响；部分情况下，偏差的调查可以在质量部
门的监督下由特定的部门完成。
偏差调查常常需要多个领域的专业知识，并且超越单个职能部
门（特别是偏差发生部门）的局限，跨职能团队的意义在于召集所有必要专业领域的人员参与
调查，并且保证各个方面的问题都能得以讨论和解决。
该团队的成员通常包括下列人员：
生产的相关负责人质量控制的相关负责人注册的相关负责人质量保证的相关负责人
如有必要，也可引入其他领域的专业人员，例如设备工程的相关负责人和研发（或技术）
的相关负责人等。
但是，团队的成员不一定非得是相应部门的负责人，尤其是操作部门，可以
建议其他有能力胜任的员工加入到团队中。
上市许可/注册负责人的参与往往是必要的，因为偏
差及其进一步的处理会影响到药品上市许可文件的符合性以及具体批次产品的可销售性。
在特殊情况下，偏差调查可能需要寻求公司外部资源的帮助，例如需要进行非常特殊的检
验或研究，或者需要寻求专业机构的咨询意见。
跨职能（跨学科）团队需要评估自身的知识、
能力、试验/检验设备和人力资源是否充分，必要时寻求公司管理层的支持。
该跨职能（跨学科）团队的任务是调查根本原因，评估偏差的影响，Correction）
和纠正预防措施（CAPA）。
针对根本原因的调查是评估偏差影响和Correction）和
纠正预防措施（CAPA）的前耐查
什么是正确的纠正（Correction）和纠正预防措施（CAPA）的判断可能会大相径庭。
进行偏差调查时应包括可能受该偏差影响，但已被销售的相关批次。
根本原因调查可使用多种技术，例如常见的质量控制七种工具，5次为什么（5why）等。
基于对偏差性质和根本原因的理解，跨职能（跨学科）团队应对偏差的影响进行下列评估：
对直接涉及的产品质量的影响对其他产品的影响对验证状态的影响对上市许可文件/注册文件的影响对客户质量协议的影响
调查根本原因和进行影响评估可以采用风险分析方法，请参见第5章《质量风险管理》。
许多情况下可能需要进行额外的文献查询或实验研究以评估偏差的影响，例如需要研究扩
大工艺参数范围对成品质量的影响。
对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检
验以及对产品有效期的影响，必要时，应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。
偏差处理紧急处置
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质量系统GMP实施指南3质量保证要素
偏差有时涉及安全问题或者其它紧急的情况，必要时，偏差发生部门的主管和技术人员应
当具备能力根据公司的安全程序或其它适用的程序，负责进行偏差的即时（紧急）处置（例如
紧急避险），以防止偏差继续扩大或恶化。
在发生偏差时，为了避免、减少可能的损失，如果可能的话，生产人员应及时对产品做好
标记，尽可能地将发生偏差前、偏差中、偏差处理完恢复正常后的产品分开，单独作为若干小
批。
根据批的定义，同一批产品应当具备质量的均一性。
发生偏差前后的产品显然有可能存在
质量差异。
分批后，质量评价人员在评价时，可以针对发生偏差的小批作出专门的决定。
以免
一旦需要报废，因无法区分偏差前、后的产品而不得不将整个批号全部作报废处理。
决定是否需要停产纠正（correction）
基于对偏差性质和根本原因的判断，可能需要立即采取措施。
这些措施应明确相关的负责
人和执行时限。
常见的偏差处理措施示例如下：
表3-3常见的偏差处理措施
处理关键偏差需责任人完成时限
立即开展的措施（必要时）
批否决质量受权人
生产工艺否决生产负责人
设备、设施或房间的否决该问题的专业部门负责人
联系监管当局注册负责人
联系相关客户（例如原料药企业联系制剂药客户）销售负责人
其他措施质量保证负责人
成品或中间体的放行不一定需要预先完成偏差调查中确定的所有整改措施或方案（例如当
整改方案与需要持续进行的培训、维护保养、工艺研究相关时），但是，质量受权人在进行放
行产品决策时，应要获得相关偏差调查和处理的全面信息：
对产品质量没有影响的偏差，应要
有清晰合理的解释；对于不能排除对产品质量是否有潜在影响的偏差，应要审核根本原因调查
的结论、潜在影响的评估结论和跨职能（跨学科）团队确定的整改措施。
下一步是通过风险分析来确定进一步的行动。
质量管理部门应审核和批准风险分析活动的
结论。
在完成了风险分析并确定了所有的措施时，偏差的处理即可认为予以完成。
质量管理部
门负责批准偏差调查报告，而做决定的基础通常是团队的讨论。
纠正预防措施（CAPA）
偏差系统与纠正预防措施系统（CAPA系统）有很紧密的联系。
在这个过程中，纠正
（Correction）行动（或称矫正措施，remedialaction）要首先加以明确，纠正将对问题本身进行
控制；在接下来的过程中，要明确预防措施，预防措施将防止偏差重复发生。
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3质量保证要素质量系统GMP实施指南
在偏差记录表格及其附件中所列出的内容可被视为即刻措施（或称纠正，或矫正措施）。
这些措施不必在纠正预防措施（CAPA）系统中再重写一遍，加以引用就可以了。
所建立的矫
正措施应复印给CAPA系统并在该体系中进行跟踪。
纠正预防措施可能导致启动变更程序。
例如，相同的偏差总是重复发生，但每次都被判定
为对产品质量没有影响，是原来设定工艺参数时过于苛刻，这时在基于合理数据的基础上可能
需要为工艺参数重新设定合理的控制范围。
时限偏差报告时限
2010新版中国药品GMP第二百五十八条明确要求：
“任何偏离预定的生产工艺、物料平衡
限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部
门”。
应针对从偏差发生部门到质量管理部门的信息传递，明确质量部门的联系人（及充分的备
用联系人），并制定一个具体的偏差报告时限（例如：
1天之内）。
偏差调查和处理时限
国际上通行的实践是要求及时完成对偏差的调查和处理。
美国FDA在2002年针对ICHQ7A
的讲座答疑中对“及时”的解释是：
“我们在执行中会考虑Barr案例判决中关于“及时”的定义，即在发生后30天内关闭一个偏
差。
如果在30天内不可能完成，那么写一份中期报告是明智的做法。
及时是什么，完全取决
于事件本事，其紧急程度或对患者健康影响的程度。
如果是即将影响患者健康的情况，那么“及
时”就肯定要比30天快。
如果该偏差涉及一个复杂的纠正措施，那么就可能不止30天了。
但
是你必须从这些方面去考虑（以决定什么是“及时”）。
”
要求及时完成对偏差的调查和处理，不仅是因为需要考虑事件的紧急程度和对患者健康的
影响，也因为在一般情况下，拖延的时间越长，偏差发生的“第一现场”就越容易消失，调查就
可能越困难；同时跨职能（跨学科）团队也将面对其它的任务，从而难以保证调查所需的资源
始终不受影响。
制药企业应在程序中规定关闭偏差的时限，建议不超过30天，特殊情况除外。
记录表格传递时限
在偏差调查处理过程中，如果存在相关记录表格在各个部门之间传递的情况，应规定偏差记录/报告
移交质量管理部门的时限；质量管理部门应对偏差调查（包括记录的传递）进行编号登记，或采用
其它有效的方式，以防止在传递过程中出现记录遗失和失去跟踪的情况。
记录保存
企业应明确规定偏差调查、处理的文件和记录保存的职责、方式和保存期限。
质量管理部门负责保存所有与GMP和质量管理体系相关的偏差调查、处理的文件和记录。
偏差调查、处理的文件和记录的保存方式应保证与相关产品的可追溯性、易于查找并能在内外
部审计中迅速苗树
批生产、批包装过程无直接关系的偏差调查记录和报告，也应以合理的方式编号保存。
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质量系统GMP实施指南3质量保证要素
对于偏差记录和报告，特别是需要展开正式调查的偏差（例如关键偏差（Criticaldeviation）
和重大偏差（Majordeviation）），按照预先定义的规则编号保存是一种良好的实践，这可以防止
造假并便于进行统计和趋势分析。
偏差调查、处理文件（包括管理程序、记录表格和趋势分析报告）的保存时限应遵循企业
文件管理的规定，一般应不短于相关产品的生命周期；具体偏差的调查、处理记录的保存时限
应至少与相关批记录保存时限相当，当一个偏差与多个批次（甚至多个产品）相关时，其保存
时限应综合各批次/产品的生产日期和有效期取最长的情况。
公司管理层的领导作用
跨职能（跨学科）团队（Cross-FunctionalTeam（CFT））需要足够数量的有知识和能力的
不同部门人员，投入足够的时间进行偏差的调查处理。
公司管理层在设置部门和人员职能时应
包括这一重要职责，在配置各部门人力资源时应充分考虑这一职责的需要。
制药企业在建立和实施偏差管理系统的过程中，可能遇到的最大障碍之一是相关部门的员
工（甚至是部分管理人员）出于避免麻烦、避免惩罚的心理而瞒报或仅部分报告偏差的情况。
这需要通过有效的持续培训和导向性的企业管理奖惩机制共同解决，在这一过程中，公司管理
层在资源和程序上的支持起到关键的作用。
【要点备忘】
偏差可能涉及：
---不同知识领域（例如工艺知识、分析方法知识、设备知识、微生物知识等）---不同职能部门（例如生产、QA、QC、物料、设备、研发等部门）---不同阶段（例如新产品项目实施阶段和商业生产阶段）
具体的“/知识领域的知识和能力水平可能有很大差异，不同职能部门人
员的GMP素质、态度可能参差不齐，不同阶段由于不一样的组织结构（例如新产品项目组织
机构和日常
门、不同阶段中，预防偏差发生的能力和有效管理偏差的能力可能是不均一的（一个好的质量
管理体系有助于减少和消除这种不均一）.
因此，在对质量管理体系进行审计时，仅仅审阅由被审计方预先挑选、准备的个别偏差案
例，在通常情况下，可以判断企业是否已经有建立好的偏差系统（Systeminplace），但往往不
能对该企业偏差系统Systemeffectiveness）进行适当的评估。
理想的检查方
法是综合分析企业在不同知识领域、不同职能部门、不同阶段的偏差案例，从而评估该企业偏
差系统逆波/或审计人员挑选偏差案例进
行审核。
偏差管理常见的问题包括但不限于如下情况：
偏差的定义及其使用有漏洞、冲突或歧义
有些企业在“偏差”概念之外，非正式地使用“问题”、“异常情况”等概念，不纳入偏差程序
进行管理，统计时也不计入“偏差”，但实质上也是对既定程序的违背或偏离。
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3质量保证要素质量系统GMP实施指南
有些企业的偏差记录和处理表格只适用于处理生产（Production）过程的偏差，不适用于处
理其它活动的偏差（例如仓储、试验室、计算机化系统），也没有建立起适合处理其它类型偏
差的记录表格。
偏差分类标准及其使用有漏洞、冲突或歧义
一种典型的有漏洞的偏差分类标准如下：
表3-4典型的有漏洞的偏差分类标准
Majordeviation
Deviationsrelevanttoquality---withanimpactontheproductquality.
重大偏差
与产品质量相关的偏差－对产品质
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