DLBCL精准治疗策略.pptx

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弥漫性大B细胞淋巴瘤精准治疗,DLBCL分子分型和预后,DLBCL治疗现状,010203,目录CONTENTS,基于基因分型指导的DLBCL的治疗,我国DLBCL的发病率约占NHL的54%,迄今为止，DLBCL是成人B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的最常见类别和疾病实体，在世界上大多数发达地区都是死亡率最高的B细胞NHL。

在欧洲和美国，目前每年的NHL发病率估计为15-20例/100000。

54%30-40%DLBCL的发病率占ZHL比例,CamiciaR,etal.MolCancer.2015Dec11;14:

207.中华医学会血液学分会,等.中华血液学杂志,2013,34（11）:

988-993.,DLBCL的分类分型,以3种抗体CD10、bcl-6和mum-1为依据：

GCB样亚型非GCB样亚型,以5种抗体CDl0、bcl-6、Mum-1、GCETl和FOXPI为依据：

GCB型ABC型,HansCP,etal.Blood.2004Jan1;103

（1）:

275-82.SwerdllowSH，CampoE，HarrisNL，etalWHOclassificationoftumoursofheamatopoieticandlymphoidtissuesLyon：

IARCPress2008：

233-238AsterJ,etal.ClinCancerRes.2009Sep1;15（17）:

5291-3.MeyerPN,etal.JClinOncol.2011Jan10;29

（2）:

200-7.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.CSCO淋巴瘤诊疗指南.人民卫生出版社,2019,4:

1-195.,GCBABCPMBCL,DLBCL分型-免疫组化Hans法则,生发中心型：

CD10+或BCL6+和MUM1-非生发中心型：

CD10-和MUM1+或CD10-和BCL6-,Blood.2004;103:

275-282,基于Hans分型，non-GCB型DLBCL的治疗均未取得明显突破,美国国家癌症研究所的数据显示，DA-R-EPOCH对non-GCBDLBCL的治愈率只有40%硼替佐米联合Rituximab、CTX、ADM、PDN作为一线方案治疗非GCB亚型患者的期随机对照试验中，联用硼替佐米未能明显改善非GCB亚型患者的预后ROBUST研究在初治ABC亚型DLBCL患者中比较R2CHOP和R-CHOP一线治疗疗效的期全球多中心随机对照试验，但结果发现一线应用R2CHOP未能改善患者预后靶向p53通路的APR-246对DLBCL治疗是否有效尚需进一步验证溴结构域抑制剂在DLBCL中的疗效还需进一步的评价,non-GCB型DLBCL,CabanillasF,etal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2017Dec;17（12）:

783-796.OffnerF,etal.Blood.2015Oct15;126（16）:

1893-901.何旭华.中国癌症防治杂志,2019,11（4）:

276-281.,NCCN-IPI,来源于2000-2010年NCCNdatabase，7个NCCN癌症中心，利妥昔单抗时代新诊断的1650例DLBCL患者,ZhouZ,etal.Blood.2014;6;123:

837-842.,DLBCL分型-遗传学,美国的部分科学家联合加拿大、德国部分科学家对DLBCL做了进一步研究，根据已知的DLBCL遗传学改变，对其做了进一步的遗传学分类，并试图根据肿瘤遗传学改变找出新的治疗方向,TheNewEnglandjournalofmedicine,2018,378（15）:

1396-1407.,根据该研究设计的方案，研究作者确定出DLBCL四个主要遗传学亚型，并分别将其命名为：

MCD型（同时出现MYD88、CD79B的突变）;BN2型（具有BCL6融合与NOTCH2突变）;N1型（具有NOTCH1突变）;EZB型（具有EHZ2突变及BCL2易位）,DLBCL分型-遗传学,TheNewEnglandjournalofmedicine,2018,378（15）:

1396-1407.,DLBCL分型-遗传学,Figure2.GeneticAberrationsThatDistinguishGeneticSubtypesofDLBCLMCD:

MYD88L265PandCD79BmutationsBN2:

BCL6fusionsandNOTCH2mutationsN1:

NOTCH1mutationsEZB:

EZH2mutationsandBCL2translocations,TheNewEnglandjournalofmedicine,2018,378（15）:

1396-1407.,DLBCL分型-遗传学,这四种亚型之间的遗传学标记不同，且对免疫治疗及化疗的反应也有所不同：

BN2型及EZB型疗效较好，而MCD型和N1型预后较差。

遗传学通路分析表明具有MYD88L265P和CD79B突变的侵袭性淋巴瘤通常对伊布替尼有反应，并且可能具有“慢性活化型”B细胞受体信号通路。

这些遗传亚型提供了一个概念性的构架，可以据此为这些侵袭性癌症开发精确的疗法。

TheNewEnglandjournalofmedicine,2018,378（15）:

1396-1407.,双打击淋巴瘤（DHL）具有c-MYC和BCL2和/或BCL6重排的DLBCL占新诊断DLBCL的5%-10%新的独立亚型，标准R-CHOP治疗预后很差双表达淋巴瘤（DEL）经免疫组化检测，伴有c-MYC和BCL2蛋白双表达的DLBCL（不包括BCL-6）通常Cut-off值：

MYC40%；BCL250%-70%占新诊断DLBCL的21%-34%，non-GCB亚型中30%-40%为DEL不是独立亚型，预后指导意义仍有争议DHL和DEL机制不同，二者有重叠的部分20%DHL患者既不表达MYC也不表达BCL2，这部分的患者预后好于既表达MYC也表达BCL2的DHL患者图1.双打击淋巴瘤和双表达淋巴瘤的关系,BritishJournalofHaematology,Vol.168,No.6,01.01.2015,p.784-795.,DLBCL分型-双打击和双表达,DLBCL分型-双打击和双表达,预后：

non-DHLDHLDELDHL,GreenTM,etal.JClinOncol2012;30:

3460JohnsonNA,etal.JClinOncol2012;30:

3452,DLBCL分子分型和预后,DLBCL治疗现状,010203,目录CONTENTS,基于基因分型指导的DLBCL的治疗,DLBCL易复发，治疗方案有限,1,对于年轻高危或中高危患者，目前尚无标准治疗方案。

2,大约30至40的DLBCL患者会发展为复发/难治性疾病，其预后较差，由于治疗方法有限，只有约10的患者最终可以完全治愈。

3,多数DLBCL患者单独使用CHOP治疗时最初反应良好，但最终约60复发，若不进行自体干细胞移植，复发的抗CHOP淋巴瘤会转移并高度致死。

4,ASCT后复发的患者骨髓储备受损，且其他患者年老体弱，因此有必要采用毒性可接受的挽救方案，需要寻找新的、更有效、更安全的挽救组合。

中国临床肿瘤学会指南工作委员会.CSCO淋巴瘤诊疗指南.人民卫生出版社,2019,4:

1-195.CamiciaR,etal.MolCancer.2015Dec11;14:

207.CabanillasF,etal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2017Dec;17（12）:

783-796.,ASCT：

自体造血干细胞移植,现有DLBCL一线治疗R-CHOP,年轻低危的DLBCL患者，是否可以减少化疗疗程？

FLYER研究：

4xR-CHOP+2xRvs6xR-CHOP主要目的：

减少2周期CHOP，保持疗效，减低毒性对于预后良好的DLBCL患者（aaIPI=0，无巨块），4xR-CHOP+2xR方案的疗效并不差于标准6xR-CHOP方案。

4xR-CHOP+2xR方案不良事件的发生率下降了1/3，可以使患者明显受益。

长期随访，两种治疗方案的复发率相似。

中位随访时间为66个月,SmithSM.TreatmentofaggressiveB-celllymphomas.HematolOncol.2017;35Suppl1:

84-87.,高风险亚组R-CHOP治疗的预期结果,ABC：

活化B细胞；CR：

完全缓解；DLBCL：

弥漫大B细胞淋巴瘤；IPI：

国际预后指数；OS：

总生存期；PFS：

无进展生存期,高IPI老年Non-GC表型双打击淋巴瘤双表达淋巴瘤,异质性对治疗潜力的临床影响低IPI低分期GC表型,R-CHOP不能治愈的患者类型,R-CHOP存在的挑战很多患者亚型不能治愈,高风险组R-CHOP的有效性下降。

GC：

生发中心B细胞；IPI：

国际预后指数结外淋巴瘤：

PCNSL,睾丸，GI.,DLBCL分子分型和预后,DLBCL治疗现状,010203,目录CONTENTS,基于基因分型指导的DLBCL的治疗,DLBCL不同分子分型靶向治疗的优选药物,根据靶标和患者亚组最可能受益选择DLBCL新型靶向药物,SvendeVos,EHA2013AbstractS1180SehnLH,etal.Blood.2015;125

（1）:

22-32.,复发/难治性DLBCL中ABC亚型对伊布替尼的反应率高,一项前瞻性、标签开放、非随机临床试验研究，纳入80例难治性DLBCL患者，给予伊布替尼治疗，评估分析伊布替尼治疗难治性DLBCL的效果,ABCDLBCL患者对伊布替尼治疗的反应率为37%（14/38），GCBDLBCL患者对伊布替尼治疗的反应率仅为5%（1/20）；ABCDLBCL患者平均PFS为2.02个月，GCBDLBCL患者平均PFS为1.31个月；ABCDLBCL患者平均OS为10.32个月，GCBDLBCL患者平均OS为3.35个月。

WilsonWH,etal.NatMed.2015Aug;21（8）:

922-6.,ABC亚型DLBCL不同基因突变对伊布替尼治疗的反应率,WilsonWH,etal.NatMed.2015Aug;21（8）:

922-6.,MYD88和CD79B突变是DLBCL的重要治疗靶标,177例DLBCL中MYD88和CD79B突变的患病率,MYD88的体细胞获得性突变（介导toll样受体和白介素-1受体信号转导的衔接蛋白）可通过促进NF-B和JanusKinase（JAK）控制这种淋巴瘤类型的细胞存活MYD88L265P是生物学上最有效的突变体，并且在组织包含磷酸化IRAK1的稳定信号传导复合物方面具有独特能力,MYD88突变在免疫特权位点相关的DLBCL（IP-DLBCL）中最普遍，75%的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）都会出现该突变MYD88和CD79B突变主要存在于ABC型DLBCL中，并且通常在同一肿瘤中共存,突变病例百分率,KraanW,etal.BloodCancerJ.2013Sep6;3:

e139.,在CD79B和/或MYD88突变的患者中，伊布替尼单药治疗应答率达94%,一项研究，共纳入18例PCNSL合并CD79B和/或MYD88突变患者（中位年龄66岁），其中5例初治、13例复发（N=2）或难治性（N=11）疾病。

该研究将伊布替尼加入到DA-TEDDI-R方案中，在开始第一周期治疗前，受试者均接受伊布替尼单药治疗共14天，剂量范围为560-840mg（N=6,560mg;N=4,700mg;N=8,840mg），随后其中16例患者开始伊布替尼联合化疗（DA-TEDDi-R）的治疗。

DA：

dose-adjustedTEDDI-R：

替莫唑胺依托泊苷脂质体阿霉素地塞米松RTXLionakisMS,etal.CancerCell.2017Jun12;31（6）:

833-843.e5.,伊布替尼单药治疗中，94%的患者均有疾病缓解，可观察到肿瘤明显缩小,伊布替尼联合化疗完全缓解率达到86%,Phoenix研究：

伊布替尼+R-CHOP联合治疗non-GCBDLBCL,伊布替尼+R-CHOP治疗初治non-GCBDLBCL：

全球、随机、安慰剂对照、3期研究,主要终点:

ITT（non-GCB）和ABC亚组的无事件生存期（EFS）次要终点:

无进展生存期（PFS）、完全缓解（CR）%、总生存期（OS）和安全性,未治的non-GCBDLBCLII-IV期R-IPI1ECOGPS2,Randomized,RCHOP（6-8cycles）+伊布替尼560mg/天口服（n=419）,RCHOP（6-8cycles）+安慰剂（n=419）Cycle=21天,分层R-IPI,地区预设治疗周期数,ABC（n=282）,ABC（n=285）ABCsubgroup,ITT,Younesetal.JCO2019371285-1295,Phoenix研究：

主要终点EFS,ORR：

89.3%vs93.1%;p=0.0515CR：

67.3%vs68.0%;p=0.8229ABC亚型两组结果也相似,Younesetal.JCO2019371285-1295,只有“年龄”与所有3,个治疗终点（EFS、PFS和OS）显示出显著的交互作用,ITT人群中预先计划的EFS亚组分析,亚组所有患者性别女性男性地区美国/西欧世界其他地方年龄65岁65岁基线ECOG0-12R-IPI得分低（1-2）高（3-5）基线LDH水平升高是否GEP亚型ABCGCB其他,危险比,伊布替尼+R-CHOP事件/N,安慰剂+R-CHOP事件/N,Phoenix研究：

ITT人群中预先计划的EFS亚组分析,Younesetal.JCO2019371285-1295,Phoenix研究：

ITT人群中各年龄组OS的危险比,年龄作为连续变量和分,类变量符合与治疗相互作用的显着性标准，并允许进一步分析,ITT人群中各年龄组OS的危险比,Younesetal.JCO2019371285-1295,Phoenix研究：

伊布替尼联合R-CHOP可以使年龄60岁的初治non-GCB患者显著获益,相比安慰剂+R-CHOP,伊布替尼+R-CHOP提高了60岁以下患者的EFS和OS亚组分析显示，亚组的EFS益处是一致的在ABC亚型患者中也发现了类似随年龄变化的趋势（HR95%CI:

0.5320.307-0.922forEFS;HR95%CI:

0.3450.138-0.862forOS）,Younesetal.JCO2019371285-1295,Phoenix研究：

2019ASH更新,2019ASH更新：

伊布替尼联合R-CHOP治疗BCL-2/MYC双表达的非GCB型DLBCL的Phoenix研究结果,在意向治疗（ITT）人群的IBR+R-CHOP组中，BCL-2和MYC高表达与低表达的患者的预后没有差异在ITT人群中，与pbo+R-CHOP组相比，IBR+R-CHOP组中MYC和BCL-2高表达患者的无事件生存期（EFS）更好，但总生存期（OS）没有显著差异在MYC和BCL-2高表达的60岁的患者中，与pbo+R-CHOP组相比，IBR+R-CHOP组的EFS和OS得到显著改善,ASH2019|PeterJohnson.etal.PHOENIX,新药联合R-CHOP治疗的3期临床试验研究,ThieblemontC,etal.BestPractResClinHaematol.2018;31（3）:

199-208.VitoloU,etal.ROBUST:

FirstreportofphaseIIIrandomizedstudyoflenalidomide/RCHOP（R2CHOP）vsplacebo/RCHOPinpreviouslyuntreatedABCtypediffuselargeBcelllymphoma.Firstpublished:

12June2019.http:

/localhost/cache/7005024006003146/png/doi/10.1002/hon.5_2629,对比R-CHOP与R-CHOP联合一种新药在诱导期或R-CHOP之后作为维持治疗的3期临床试验,基于目前COO分型的R-CHOP+X治疗方案均告失败,DLBCL靶向治疗的新方案探究,多项研究显示出可观的疗效与安全性,+,伊布替尼SmartStart研究伊布替尼PCYC1123研究,CAR-T治疗R/RNHL研究,Pola1b期剂量递增实验和2期扩增实验,WestinJR,etal.2019ASH,ABSTRACT:

1581.RamchandrenRetal.2019ASHabstract761.YingZetal.2019ASHabstract2876.TillyH,etal.LancetOncol.2019Jul;20（7）:

998-1010.,SmartStart研究：

联合伊布替尼治疗初诊non-GCB患者1年PFS达92.5%,一项研究者主导、单臂、单中心临床试验，共入组60例按照Hans免疫分型标准的初诊断Non-GCBDLBCL患者，所有患者均给予利妥昔单抗（375mg/m2静脉滴注d1），伊布替尼（560mg口服）、来那度胺（25mg口服d1-10），共2个周期的RLI方案作为初始治疗，随后，患者继续接受6个周期标准化疗。

1年无进展生存（PFS）达92.5，总生存期（OS）达96.5,WestinJR,etal.2019ASH,ABSTRACT:

1581.,SmartStart研究：

联合伊布替尼治疗初诊non-GCB患者安全性好,除皮疹外，其他毒性均为预期中的R-CHOP方案相关性毒副作用,皮疹,1例难辨梭菌性结肠炎1例CNS曲霉病,WestinJR,etal.2019ASH,ABSTRACT:

1581.,研究设计,18岁且不适合SCT的R/Rnon-GCBDLBCL的患者每周期（28天）的第1-21天口服来那度胺20或25mg+口服伊布替尼560mg（每日一次）在第1-6周前的第一天静脉注射利妥昔单抗375mg/m2,治疗直至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性。

免疫组化（IHC）由中央实验室按照Hans算法进行,主要终点为总缓解率（ORR），次要终点是完全缓解（CR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、OS和安全性。

在前24个月中，每3个治疗周期根据Cheson（2014）由研究者评估治疗反应，之后每6个周期进行一次。

排除标准：

转化型DLBCL/GCB-DLBCL原发纵隔大B细胞淋巴瘤伴有中枢神经系统侵犯伴HIV,HBV及HCV感染,PCYC1123研究：

伊布替尼、来那度胺和利妥昔单抗（IR2）治疗难治复发non-GCBDLBCL的II期结果更新,本研究是一项多中心、开放标签的Ib/II期研究（NCT02077166），用于评估伊布替尼、来那度胺和利妥昔单抗（iR2）联合治疗复发难治DLBCL的有效性和安全性。

RamchandrenRetal.2019ASHabstract761.,中位研究时间为20个月（范围1-31个月）。

24例（27）和8例（9）接受了iR2治疗1年和2年。

在分析时，27%患者仍在组接受iR2治疗。

出现治疗反应中位时间为3个月。

ORR为47（40例）、CR31、PR16；20mg组ORR53%（CR34%），25mg组38%（CR25%）20mg队列中位DOR为18个月（范围1-22个月），25mg队列中位DOR未达到。

达到CR的患者，中位DOR未达到。

18个月预计PFS为32%，中位PFS为5个月。

预计OS为45%，中位OS为14个月。

40例有治疗反应患者，中位PFS为21月，中位OS未达到，14例患者持续CR1年,接受过移植的患者,20例,PCYC1123研究：

IR2治疗难治复发non-GCBDLBCL患者，ORR达47%，CR达31%,RamchandrenRetal.2019ASHabstract761.,研究结论在随访反应评估中，伊布替尼、来那度胺和利妥昔单抗的iR2组合的ORR率为47，CR率为31，CR状态持续最长达27个月。

在针对不适合SCT的RRnon-GCBDLBCL患者的II期研究中，iR2方案安全性可控。

正在进行iR2方案的进一步评估。

最常见的不良事件为腹泻（53%），中性粒细,例与疾病进展无关（肺炎3例；败血症1例，,PCYC1123研究：

IR2治疗难治复发non-GCBDLBCL患者，安全可控，可耐受,RamchandrenRetal.2019ASHabstract761.,研究背景JWCAR029是具有4-1BB共刺激域的CD19定向4-1BB嵌合抗原受体（CAR）T细胞产物，以CD4+和CD8+CART细胞按非固定比例生产和输注。

本研究为复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤中进行了JWCAR029的单臂、开放标签、期剂量爬坡研究（NCT03344367和NCT03355859）研究设计,符合条件R/RB-NHL患者；先前治疗线2。

所有受试者均在输注JWCAR029前接受了清淋化疗,清淋化疗后，以递增剂量方式单次输注JWCAR029：

25x106CART细胞（剂量水平1，DL1）50x106CART细胞（剂量水平2，DL2）100x106CART细胞（剂量水平3，DL3）150x106CART细胞（剂量水平4，DL4）,输注后随访循环血细胞计数、血生化、凝血和细胞因子。

在Luminex平台上评估细胞因子。

根据Lugano标准通过PET-CT（Cheson，2014年）评估治疗反应，并在接受JWCAR029后约1、3、6、9、12、18和24个月随访安全性和疾病状态。

通过流式细胞仪和实时定量PCR测定PK。

记录所有不良事件。

该研究得到北京肿瘤医院和上海瑞金医院审查委员会的批准，并根据赫尔辛基宣言获得了患者知情同意,CD19导向的CART细胞产品JWCAR029治疗复发难治（R/R）B-NHL的临床反应,YingZetal.2019ASHabstract2876.,截至2019年7月5日，共筛查44例患者，入组32例患者并接受了治疗。

29例患者可评估，并且至少随访了6个月：

20例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）9例滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和结外边缘区淋巴瘤,CAR-T治疗R/RNHL研究：

基线特征,YingZetal.2019ASHabstract2876.,在所有29例可评估疗效的患者中（DL16例、DL26例、DL38例、DL49例）总体最佳ORR率为89.7（DLBCL85）1,3和6个月时,所有可评估患者的ORR/CR分别为86.2/65.5、69/62.1和58.6/55.21,3和6个月时，20名DLBCL患者的ORR/CR分别为80/60、55/55和45/45,所有患者均接受了诱导免疫化疗和挽救性治疗（中位4线，范围2至7）。

由于肿瘤的快速进展，在收集T细胞后有11名（34）患者接受了桥接化疗，然后在输