乙醇控制对环孢素软胶囊质量影响研究论文.docx
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乙醇控制对环孢素软胶囊质量影响研究论文
摘要
环孢素为窄治疗窗药物，环孢素软胶囊的生物利用度具有高变异性，因此其在临床应用中为高风险药物。
环孢素软胶囊的这种高变异性与产品配方和工艺存在关联，本论文目的是找到影响环孢素软胶囊关键质量属性的关键因素及其影响机理，提出控制策略并加以控制，从而降低配方和工艺因素引起的变异性，以降低环孢素软胶囊临床应用风险。
论文主要通过文献上市产品质量差异的比较；自乳化释药系统对配方的要求及关键物料属性对产品配方的质量影响风险分析，对比分析同一产品不同乙醇含量乙醇与溶出度等关键质量属性的关系，上市产品乙醇含量与溶出行为对比，证明乙醇与环孢素软胶囊关键质量属性溶出度之间存在关联，通过乙醇在产品生产和贮存过程中和的变化及这种变化对产品质量的影响及目前环孢素软胶囊质量控制现状，证明通常工艺和目前质量标准在控制环孢素软胶囊的质量方面存在欠缺。
研究结果证明乙醇是环孢素软胶囊中的关键辅料，且其在生产过程中容易损失，改变配方体系，从而引起溶出迟缓，有必要通过合理质量标准，提高工艺，加强过程中控制，将乙醇在产品中的含量控制在目标范围内。
关键词：
环孢素软胶囊；乙醇；溶出度；控制
Studyofethanolcontrolimpactqualityofcyclosporinesoftgel
ForCyclosporineisadrugwithnarrowtherapeuticwindowandHighlybioavailabilityVariable,socyclosporineisahighriskdrugIntheclinical.Thehighbioavailabilitywhichhasacertainrelationshipwiththeformulationandmanufactureprocessesforcyclosporinesoftgel.Thisobjectiveofthisarticleistofindoutthecriticalfactorwhichimpactthecriticalqualityattributeandhowitimpactcriticalqualityattribute.Thenproposeacontrolstrategytocontrolit,todecreasethebioavailabilityvariablewhichcausedbyformulationandprocesses.
Accordingtocomparethequalityofcyclosporineproductinmarket,andtheself-microemulsifyingdrugdeliverysystem（SMEDDS）formulationrequirementandcriticalmaterialimpactformulationqualityriskevaluation,andcomparethedissolutionprofileofsameproductwithdifferentcontentofethanol,andcomparedissolutionprofileandethanolcontentforproductformmarketwithdifferentmanufacture,provethatethanolcontenthasarelationshipwithdissolutionprofileofcyclosporinesoftgel.Bystudyingtheethanolcontentvariationinthemanufactureprocessandstore,andtheimpactofvariationrelatedtothedissolution,andthestatusofcyclosporinesoftgelqualitycontrol,toprovethatnormalprocesscontrolandthecurrentspecificationneedtoimprove.
Thestudyprovethattheethanolisthecriticalexcipientincyclosporinesoftgel.Theethanolcouldeasilydecreaseinthemanufactureprocessandstore,changetheformulationsystem，andcausedissolveslowly.Itisnecessarytoimprovethespecificationandprocess,tocontroltheethanolcontentcontrolintargetrange.
Keywords:
Cyclosporinesoftgel,Quality,Dissolution,Control
目 录
第1章引言1
1.1研究背景1
1.1.1环孢素及环孢素软胶囊简介1
1.1.2环孢素软胶囊在我国的上市情况1
1.1.3环孢素软胶囊的吸收代谢及临床应用2
1.1.4环孢素的不良反应3
1.1.5环孢素制剂的监管3
1.2研究的目的与意义4
1.2.1研究的目的4
1.2.2研究的意义4
第2章研究设计5
2.1数据来源5
2.2研究方法5
第3章研究结果6
3.1软胶囊的应用、配方、生产及质量控制6
3.1.1软胶囊的应用6
3.1.1.1脂溶性药物6
3.1.1.2低溶解性/低渗透性药物6
3.1.2软胶囊的优势和劣势6
3.1.2.1软胶囊的优势6
3.1.2.2软胶囊的缺点7
3.1.3软胶囊的配方8
3.1.3.1囊壳的组成8
3.1.4软胶囊的生产及中间控制9
3.1.4.1溶胶工艺与控制9
3.1.4.2配液工艺与控制10
3.1.4.3灌装工艺与控制11
3.1.4.4干燥和中间控制12
3.1.4.5包装13
3.1.5软胶囊的溶出特点及影响因素13
3.1.5.1囊壳的组成13
3.1.5.2内容物组成13
3.1.5.3其它因素13
3.2自微乳药物传递系统在软胶囊中的应用14
3.2.1油脂配方分类系统14
3.2.3自乳化释药体系配方组成及配方要求15
3.2.4乙醇在自乳化体系中的作用与应用15
3.3制剂配方对环孢素软胶囊生物等效性的影响16
3.3.1环孢素软胶囊配方16
3.3.2环孢素软胶囊配方与生物利用度相关性16
3.3.3仿制药一致性对环孢素软胶囊的要求18
3.4环孢素软胶囊的关键质量属性鉴别18
3.4.1环孢素软胶囊的关键质量属性18
3.4.2环孢素软胶囊质量属性关键性评估20
3.5关键辅料的鉴别22
3.6乙醇与环孢素软胶囊质量属性的关系研究24
3.6.1市售环孢素软胶囊乙醇含量差异及质量差异24
3.6.2同一产品乙醇含量对产品质量的影响25
3.6.3环孢素软胶囊对乙醇含量的要求27
3.7配方及生产工艺、包装对乙醇含量的影响研究28
3.7.1配方对乙醇含量的影响28
3.7.2生产工艺对乙醇含量的影响30
3.8对策与建议31
3.8.1提高质量标准31
3.8.2改进配方32
3.8.3改进工艺34
3.8.4加强过程中的控制34
第4章结论与讨论35
4.1结论35
4.2讨论35
第1章引言
1.1研究背景
1.1.1环孢素及环孢素软胶囊简介
环孢素又称环孢菌素A，最早是一种从土壤中提取的真菌代谢物，其具有强而高选择性的一种免疫抑制剂。
自1978年[1]开始应用于器官移植病人抗排异反应的治疗药物，从而得到广泛应用，至今仍然是器官移植抗排异的免疫抑制剂的首选药物之一[2]。
环孢素是一种高风险、治疗指数狭窄的药物[3]，对给药剂量的要求比较高。
在1983年，诺华制药将其制备成注射液并上市；在1990年诺华制药将其开发成商品名为山地明的软胶囊和口服液，软胶囊和口服液配方相同且生物等效[4]；1994年，诺华制药在山地明的基础上，将自微乳化药物传递系统技术成功应用于环孢素制剂上，成功上市了商品名为新山地明的自微乳软胶囊和口服液，软胶囊的内容物和口服液的配方相同且生物等效[5]。
环孢素化学名为[（E）（2S,3R,4R）-3-羟基-4-甲基-2-（甲氨基）-6辛烯酰]-L-2氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰，其分子为环状多肽，含有11个氨基酸，环孢素的分子量为1202.6112，是一种固体的白色非结晶性的粉末，易溶于有机溶剂如甲醇、乙醇、乙腈、DMSO、乙醚等。
环孢素是难溶于水的药物，为BCSII类药物[6]，在水中溶解度为0.004%[7]，是一种难溶性药物。
1.1.2环孢素软胶囊在我国的上市情况
环孢素在在我国早在1993年就上市了，仿制的难度相对较大，目前在国内上市的国产环孢素软胶囊生产厂家有12家[8]。
这十二家的环孢素软胶囊均为自微乳软胶囊，大部分按6类即已有国家标准或仿制药申报注册，其中有3家为商品名药。
表1-1环孢素软胶囊在我国上市情况
序号
批准日期
注册分类
商品名
生产厂家
备注
1
2011/10/12
6
—
山东新时代药业有限公司
—
2
2011/08/19
6
—
浙江瑞邦药业有限公司
—
3
2010/10/29
6
—
广东仙乐制药有限公司
—
4
2010/09/29
—
田可
华北制药股份有限公司
1994年首次批准
5
2010/09/26
—
丽珠环明
丽珠集团丽珠制药厂
—
6
2010/08/26
—
—
江苏信孚药业有限公司
1997年首次批准
7
2010/08/04
6
—
上海东海制药厂
—
8
2010/07/26
—
新赛斯平
杭州中美华东制药有限公司
1993年首次上市
9
2009/12/08
6
—
深圳信立泰药业股份有限公司
—
10
2009/08/19
6
—
天津市中央药业有限公司
—
11
2009/040/9
6
—
北京双鹭药业股份有限公司
—
12
2008/09/12
5
—
台山市化学制药有限公司
—
环孢素软胶囊的原研药为诺华制药的新山地明，在2001年进入我国，目前进口的环孢素软胶囊制剂有5家[8]。
表1-2进口软胶囊制剂上市情况
批准文号
商品名
批准日期
生产厂家
H20070399
—
2007/12/28
捷克艾瓦克斯医药有限责任公司
H20030463
金格福
2003/9/2
雅培实验室
X20010348
因普兰他
2001/9/18
韩国韩美药品工业株式会社
X20010033
新山地明
2001/1/20
瑞士诺华制药有限公司
这5家生产商的产品之间的生物等效性目前尚不明确。
1.1.3环孢素软胶囊的吸收代谢及临床应用
环孢素既可以口服给药，也可静脉给药[9]。
软胶囊因其携带和给药方便、剂量准确而受欢迎，但是环孢素在口服给药的情况下，吸收缓慢且不完全，在体内的生物利用只有20%～50%之间，而诺华制药开发的自微乳配方的软胶囊和口服液的生物利用度大幅提高且吸收更为稳定[10]。
改进后的自微乳配方新山地明与山地明相比，新山地明中环孢素的浓度与体内吸收程度之间有着更好的关联，受食物和生理活动影响减小，因此表现为药物代谢动力学的个体变异性减小[11]。
临床证据显示[12]，在等剂量替代后，测定全血的谷值和峰值，结果表明其谷值的浓度没有差别，而新山地明的吸收速度要快于山地明，其最大吸收峰值比山地明提前1小时，其最大吸收时间Tmax在1.5~2.0小时之间，最大吸收浓度比山地明提高了40%~106%，平均提高59%。
虽然相对于山地明，自微乳释药系统的新山地明软胶囊降低了个体差异、食物、生理活动等对其生物利用度和血药浓度峰值和谷值的影响，但是其在体内的生物利用度的高变异性仍然存在，而这种变异可能与种族差异、个体差异、配方、临床用药管理等相关[13]。
环孢素具有免疫抑制作用，临床主要用于预防器官和组织移植后的排异反应，也可用于自身免疫性疾病的治疗，如内源性葡萄膜炎、银屑病、类风湿性关节、肾病综合征等[4,5]。
1.1.4环孢素的不良反应
因环孢素在体内的吸收代谢的变异性较大，且这种变异性与患者在之前的治疗过程中使用的环孢素制剂的吸收程度存在关联性[13]，因此在不同生产厂家或配方的环孢素制剂之间进行转换，患者的血药浓度可能出现较大的波动，会影响治疗效果和造成不良反应。
该药引起有效浓度区间小且受患者个体差异加大，其不良反应较为严重。
据国家不良反应监测中心通报的数据，自2004年1月1日至2010年4月30日，共收到与环孢素不良反应相关的病例报告556例[13]。
环孢素的不良反应主要与泌尿系统、肝胆系统、消化系统、神经系统、免疫系统相关[4,5]，为避免发生的肝肾系统严重的不良反应，在环孢素的临床使用过程中，应该严格对照说明用药，遵循医嘱并且定期检测血药浓度和肝肾功能。
1.1.5环孢素制剂的监管
美国FDA[3]将环孢素列为高风险药物，其主要原因是环孢素在治疗剂量下，其生物利用度的个体差异较大。
而这种差异不但与人群、个体差异相关，而且和与其制剂的工艺密切相关[13]。
国家食品药品监测管理局不良反应监测中心在其不良反应通报中也明确警示在未进行治疗监测的情况下，应避免在不同商品名或制剂的环孢素之间转换使用[13]。
如临床需更换产品，应按说明书及医嘱要求用药，并监测患者的血药浓度、血清肌酐、血压以及其他不良反应的发生情况[13]。
由此可见环孢素制剂在临床环孢素制剂在临床上生物利用存在高变异性，这种变异性除了和人群、个体差异相关外，在很大程度上与不同生产厂家的配方和工艺及其质量控制相关。
1.2研究的目的与意义
1.2.1研究的目的
从环孢素的不良反应监测通报，环孢素软胶囊的配方、生产、质量控制与环孢素软胶囊的生物利用度的高变异性之间存在联系[13]。
不但不同配方、生产工艺制剂之间的生物利用度存在差异，同一个制剂自身的生物利用度变异性也较大，而这种变异性除了和人种差异、个体差异有关系外，与环孢素软胶囊本身的质量差异也有关系，本论文的目的是研究环孢素软胶囊的质量差异的关键质量属性溶出度，找出对环孢素软胶囊关键质量属性溶出度有影响的关键因素乙醇的控制，并研究其对环孢素软胶囊质量影响、影响程度和机理，证明其加强控制的必要性并提出改进措施。
1.2.2研究的意义
通过对环孢素软胶囊关键质量属性影响因素的研究，加深对产品的理解，可以更好的对产品配方，工艺、中间控制进行改进，对质量标准进行提高，以达到控制产品质量并保证产品质量在整个生命周期中的稳定，从制剂质量方面降低产品的变异性和临床生物等效性的风险。
第2章研究设计
2.1数据来源
本论文正所采用的数据主要来已经公开发表的文献和本人在工作中的经验数据，试验数据及不同时间的数据经统计分析后的数据。
2.2研究方法
论文中通过对软胶囊的配方、生产、质量控制和自微乳释药系统的介绍、自微乳试验系统对配方和质量的要求，采用理论论证的来推导出作为自微乳软胶囊的环孢素软胶囊的应该具备的一般质量属性；通过环孢素软胶囊关键质量属性进行鉴别，得到环孢素软胶囊的关键质量指标溶出度；根据关键物料乙醇的理化特性和其含量与环孢素软胶囊的溶出关系，采用对比论证和事实论证的方法证明其为影响溶出的关键物料，采用对比论证方法证明乙醇作为关键物料其存在控制缺失和控制难度；最后通过研究配方、工艺和中间控制对乙醇含量的影响，有针对性的提出改进措施。
第3章研究结果
3.1软胶囊的应用、配方、生产及质量控制
软胶囊也称为胶丸，与其它口服固体制剂不同的是其由囊壳和内容物两部分组成[14]。
其囊壳由明胶、多羟基化合物如甘油、山梨醇等增塑剂、水及色素等组成，而其内容物多为液体或混悬液，因此软胶囊是一种包含液体或半固体的口服固体制剂。
3.1.1软胶囊的应用
3.1.1.1脂溶性药物
脂溶性药物在常温下为液体状态或熔点较低，且易溶于油脂，具有良好的流动性，并且与囊壳相容性良好，对囊壳没有溶解作用，也不会向囊壳中迁移，因此脂溶性药物适合制备成软胶囊。
3.1.1.2低溶解性/低渗透性药物
口服固体制剂要在肠胃中吸收，首先要药物崩解和溶解，形成游离状态，才能通过胃肠上皮细胞而入血。
将药物溶解在油相、乳化剂、助乳化剂组成的微乳浓缩液系统中，制备成软胶囊，胶囊在体内崩解后，分散于胃液中，自发的形成微乳。
这种微乳的粒径极小。
可以达到纳米级而形成纳米乳，可以通过细胞膜的转运或淋巴转运而被吸收，从而解决溶解性低和低渗透性问题，如生物利用度差的疏水性药物如环孢菌素水溶性差，将其与油性载体制成微乳剂后装入软胶囊，可提高其生物利用度[15]。
3.1.2软胶囊的优势和劣势
3.1.2.1软胶囊的优势
1.生物利用度高[16]
软胶囊药物多为液体填充，外层囊壳崩解后，内容物迅速释放，在胃液等作用下能够形成游离分子，迅速吸收，相对其它剂型少了药物的溶解过程且分散更快，因此表现在大部分液体内容物软胶囊上，生物利用度较其它口服固体制剂有显著提高。
2.含量分布均匀[17]
软胶囊内容物大多为液体内容物，药物溶解或分散于亲油或亲水基质中，药物分散均匀，在溶解状态下可以达到绝对均匀，对于低剂量、高活性药物尤其适合制备软胶囊，这些药物制备成软胶囊后可以降低因均匀度不合格而带来的安全性风险，尤其是一些高活性的激素类药物，如甲状腺素钠，美国在2008年批准其软胶囊上市。
3.颜色和形状多样性
软胶囊可以制备成各种颜色和形状，特别是其颜色可以自由选择，在商业竞争和防伪方面具有其独特的优越性；易于临床用药管理，可以根据临床用药特点制备不同颜色、形状的胶囊，以适应不同的给药需求。
4.特殊用途软胶囊
软胶囊还可以制备成特殊用途的制剂，如咀嚼软胶囊、阴道软胶囊，等。
将药物溶解或分散基质中制备成软胶囊，药物在阴道或直肠中，在体液环境下囊壳融化，药物释放，与一般栓剂相比，软胶囊栓更容易扩散和吸收，且软胶囊栓使用的多为低刺激性辅料，有利于患者的顺应性。
3.1.2.2软胶囊的缺点
1.对湿度极为敏感
在生产、储存过程中对湿度有严格要求，当湿度过高时，生产过程中易出现封合温度不稳定和温度区间变小。
在储存过程中，囊壳吸水后容易软化、粘连和泄露。
干燥合格的软胶囊在空气中暴露一段时间就会吸湿变软，根据经验，由明胶、甘油、水组成的配方，干燥好的胶囊囊壳在外界湿度大于40%时就会吸湿。
而包装在塑料瓶或铝塑泡罩中的胶囊，在稳定性试验箱中或在南方炎热的夏季，同样会发生囊壳吸湿，使胶囊变软，并且胶囊之间接触的部位通过水分桥接，形成胶囊之间的粘连。
而在寒冷的冬季，因外界温度和湿度同时降低，当湿度低于相对湿度35%时囊壳失水和变硬，囊壳失去弹性，在运输和仓储过程中，因碰撞或跌落而造成胶囊破裂也十分常见。
2.辅料应用限制
软胶囊囊壳一般有明胶、甘油和/或山梨醇等增塑剂、水组成，软胶囊内容物大多数为液体填充，大量的液体辅料应用于软胶囊中，如中长链油脂等亲油性化合物，聚乙二醇、甘油等亲水性化合物。
但是还有一类像水、丙二醇、乙醇这样的物质，对药物的溶解度较大，但是其低分子量、无多羟基结构、粘度小、高度亲水、具有挥发性，这些特性造成了这类物质能够很容易的迁移进囊壳并且透过囊壳，造成软胶囊的内容物特性变化及囊壳的不稳定，从而造成胶囊的外观和溶出等质量指标量难以控制，进而又可能威胁到产品的安全性和有效性。
如丙二醇一般不大于15%[18]，而乙醇一般超过5%就会大量挥发[19]。
3.囊壳相容性问题
软胶囊囊壳和液体内容物直接接触，因囊壳的溶解性和明胶的性质，囊壳容易与内容物发生相容性问题，如内容物的pH必须控制在一定范围内，pH过高或过低都会使囊壳中的明胶分子的肽键发生水解而发生胶囊内容物泄露[20]。
3.1.3软胶囊的配方
3.1.3.1囊壳的组成
软胶囊有囊壳主要由明胶、多羟基增塑剂和水、着色剂、遮盖剂其它功能性添加剂组成，一般为明胶：
增塑剂：
水为1:
0.3～0.7：
0.8～1.2。
1.明胶
明胶作为成囊材料，是影响软胶囊溶出的关键因素，在制药和软胶囊生产中一般使用B型明胶。
软胶囊一般使用150～200冻力的明胶[21]，其冻力适中，适合制备软胶囊，可以制备成0.6～0.9mm的囊壳，制备成的囊壳厚度适中、溶解迅速。
2.增塑剂
增塑剂一般为有多羟基结构醇类，为难挥发的液体或低熔点固体，能够增加明胶的塑性，加入增塑剂的目的是增加囊壳的可塑性，保证胶皮良好的涂展性能，并且保持软胶囊的囊性和硬度。
目前最常用的为甘油，而山梨醇因其良好的保湿作用、及失水山梨醇良好的抗氧化作用，也作为甘油的部分或全部替代。
胶液中明胶与增塑剂的比例对胶液的粘度有很大影响，同时也决定了成品囊壳的弹性。
以甘油和山梨醇作为增塑剂，其比例对囊壳的溶解速度影响不大[22]，特别是在增塑剂/明胶为0.5~0.8时，对囊壳的溶解速度基本没有影响。
而之所以选择不同的囊壳，取决于内容物的性质和环境。
3-1增塑剂/明胶比例选择与气候、基质性质的关系
胶囊硬度
增塑剂/明胶
气候
使用
硬
0.30～0.45/1
热带、潮湿地带
油基质或囊壳易变软基质
中
0.45～0.6/1
温带
油基质阴道软胶囊或囊壳易变硬基质
软
0．55～0.75/1
寒冷、干燥地带
阴道软胶囊、亲水性基质、囊壳易变硬基质
增塑剂的加入对囊壳的性能有显著影响，直接影响囊壳的玻璃化转变温度和囊壳的性能，在囊壳配方中加入山梨醇时对胶液的的熔点基本没有影响，但是山梨醇使胶液的凝固点提高，因此加入山梨醇后胶囊的封转温度范围增加，有利于封装性能的提高；加入山梨醇和聚乙二醇后，软胶囊囊壳的熔点降低，囊壳变得脆弱，在加速稳定性过程中可能出现粘连、泄露等问题。
增塑剂一般为多羟基液体醇类，在囊壳配方中加入增塑剂会使胶液的粘度降低，塑性也会增加。
还有一些不常用的增塑剂如丙二醇等也在逐渐应用，在胶液中加入丙二醇，胶液的表观流动性增加，但是胶液的塑性没有增加，甚至在减小，囊壳弹性也变差，且使胶囊的密封温度范围减小，但是丙二醇对囊壳由硬化作用，可以使囊壳快速硬化，增加囊壳的致密度，尤其适用于内容物中含有小分子辅料如丙二醇、乙醇等软胶囊，其可以减少干燥初期囊壳水分向内容物的迁移和使囊壳快速硬化，检查干燥时间，有利于保护小分子辅料的迁移损失，保持产品的质量特性。
3.水
水在囊壳配方中作为溶剂，溶
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