毒理学基础重点.docx

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毒理学基础重点

毒理学基础重点

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第一章绪论

毒理学（Toxicology）：

研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科（传统定义）。

现代毒理学（modernToxicology）：

研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物体和生物系统的损害作用/有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。

现代毒理学的研究内容：

三大研究领域：

描述毒理学（descriptivetoxicology）机制毒理学（mechanistictoxicology）管理毒理学（regulatorytoxicology）。

描述毒理学工作者直接关注的是外源性物质的毒性鉴定，以期为安全性评价和管理法规与措施的制订提供基础资料。

机制毒理学的研究重点旨在识别和了解外源和内源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制。

管理毒理学根据描述毒理学和机制毒理学工作者提供的研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学品、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人群健康的目的。

毒理学研究方法：

动物实验或体内试验、体外试验、人体观察和流行病学研究。

毒理学应用：

安全性评价、危险度评定、危险性管理与交流。

毒理学替代法▲：

“3Rs”法，即优化实验程序，提高实验动物福利，降低或消除动物疼痛或痛苦的方法；减少实验动物使用数量并能实现预期研究目标的方法，替代整体动物实验的方法，例如采用细胞、组织或特定的动物器官等进行的体外试验，选用昆虫等模型生物进行的体内试验，以及利用理化技术和计算模型预测独行的方法。

第二章毒理学基本概念

外源化学物（xenobiotics）：

是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。

毒性（toxicity）：

指化学物质引起有害作用的固有能力。

剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。

相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。

毒效应（toxiceffect）：

又称为毒作用，是化学物质对

率、肿瘤发生率，其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。

剂量－效应关系（dose-effectrelationship），现称剂量-量反应关系（gradeddose-responserelationship）：

表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。

剂量-反应关系（dose-responserelationship），现称剂量-质反应关系（quantaldose-responserelationship）表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。

剂量-量反应关系和剂量-质反应关系统称为剂量-反应关系，是毒理学的重要概念。

化学物质的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。

剂量-反应关系是受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。

选择毒性（selectivetoxicity）：

一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。

选择性毒性产生的原因：

（1）物种和细胞学差异（细菌、青霉素）

（2）不同组织器官对化学物质亲和力的差异（百草枯、肺）

（3）不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异（磺胺类药物的发明）

（4）不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异（肝、肾再生能力强，脑、神经再生能力弱）

靶器官（targetorgan）：

外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。

特点：

①一种毒物可以有几个靶器官，不同的毒物可以作用于同一个或同几个靶器官。

②在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。

生物学标志（biomarker）：

又称生物学标记或生物学标志物，是针对通过生物学屏障并进人组织或体液的化学物及其代谢产物，以及它们引起的生物学效应而采用的检测指标。

通常把生物学标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。

绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）：

指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。

半数致死剂量（medianlethaldose，LD50）：

化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。

LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。

化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。

最小致死剂量或浓度（MLD，LD01或MLC，LC01）：

指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。

最大非致死剂量或浓度：

（LD0，LC0）：

指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。

观察到有害作用的最低水平（lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL）：

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常（对照）机体是可以区别的。

未观察到有害作用的水平：

（noobservedadverseeffectlevel，NOAEL）：

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体（人或实验动物）发生可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。

观察到作用的最低水平（lowestobservedeffectlevel，LOEL）：

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种非有害作用（如治疗作用）的最低剂量或浓度。

未观察到有害作用的水平：

（noobservedeffectlevel，NOEL）：

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用（有害或者非有害）的最高剂量或浓度。

阈值（threshold）：

指一种物质使机体（人或实验动物）开始发生小樱的剂量或者浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值效应将发生。

安全限值（safetylimitvalue）：

指为保护人群健康，对某种环境因素（物理、化学和生物）的总摄入量的限制性量值或在生活和生产环境中各种介质（空气、水、食物、土壤等）中所规定的浓度和暴露事件的限制性量值，在低于该浓度和暴露时间内，根据现有知识不会观察到任何直接和（或）间接的有害作用。

安全限值和暴露限值经政府采用，即成为试试卫生法规的技术规范、卫生监督和管理的法定依据。

分为：

①是基于健康的指导值，以单位体重表达②涉及具体的暴露条件和介质，以单位环境介质表达。

毒作用带（toxiceffectzone）：

是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。

急性毒作用带（acutetoxiceffectzone,Zac）：

为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：

Zac=LD50/Limac

Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。

慢性毒作用带（chronictoxiceffectzone,Zch）：

为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：

Zch=Limac/Limch

Zch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

1．毒效应谱和毒作用类型：

毒效应谱见前。

毒作用类型：

（一）速发性毒作用与迟发型毒作用：

速发性毒作用：

是指一次暴露于某外源化学物后短时间内出现或发生的毒作用。

迟发型毒作用：

是在一次或多次暴露于某外源化学物后经一定时间间隔才出现的毒作用。

（二）局部毒作用和全身毒作用：

局部毒作用：

是指某些外源化学物在机体最初暴露部位直接造成的损害作用。

全身毒作用：

是指外源化学物被机体吸收进入血液并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用（三）可逆性毒作用和不可逆性毒作用：

可逆性毒作用：

是指机体停止暴露外源化学物后可逐渐消失的毒作用。

不可逆性毒作用：

是指机体在停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害可进一步发展。

砷引起的皮肤癌-致畸等作用（四）一般毒性和特殊毒性（致突变、致畸性）（五）超敏反应：

超敏反应是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫介导有害反应。

引起超敏反应的外源性化学物称为致敏源。

（六）特异体质反应

2.为什么把毒效应谱看成连续谱：

3.剂量效应关系曲线主要有哪几种类型及意义如何：

①直线型效应或反应强度与剂量呈直线关系；随着剂量的增加，效应或反应的强度也随着增加，并成正比关系。

但在生物机体内，此种直线关系较少出现，仅在某些体外实验中，在一定的剂量范围内存在。

②抛物线型剂量与效应或反应呈非线性关系，即随着剂量的增加，效应或反应的强度也增加，医学教|育网搜集整理但最初增高急速，然后变为缓慢，以致曲线先陡峭，然后平缓，成抛物线型。

如将剂量换成对数值，则成直线。

剂量与效应或反应关系，换成直线，可便于在低剂量与高剂量，或低反应强度与高反应强度之间进行互相推算。

③S－状曲线此种曲线的特点是在低剂量范围内，随着剂量增加，反应或效应强度增高较为缓慢，然后剂量较高时，反应或效应强度也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反应或效应强度增高又趋向缓慢。

曲线开始平缓，继之陡嵴，然后又趋平缓，成不甚规则的S－状。

曲线的中间部分，即反应率50%左右，斜率最大，剂量略有变动，反应即有较大增减。

在剂量与反应关系中较为常见，一部分剂量与效应关系也有出现。

S－状曲线分为对称或非对称两种。

非对称S－状曲线两端不对称，一端较长，另一端较短。

如将非对称S－状曲线横座标（剂量）以对数表示，则成为一对称S－状曲线；如再将反应率换成概率单位，即成一直线。

4.毒理学研究剂量-反应关系的前提和意义：

前提：

①所研究的反应是由化学物接触引起的；②反应的强度与剂量有关；③要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段

意义：

有助于发现化学物的毒效应性质；所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；有助于确定机体易感性分布；是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据；是安全性评价和危险性评价的重要内容。

3.选择性毒性有哪些不同的水平（可能选择，简答），简述其原因和意义：

选择性毒性分别表现在器官水平和个体水平上。

一、器官水平：

某个特定的器官成为毒物的靶器官可能与毒动学（生物转化）和毒效学等多种原因有关：

1）器官的解剖位置和功能，毒物吸收和排泄器官2）该器官的血液供应3）具有特殊的摄入系统4）代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡5）存在特殊的酶或生化途径6）毒物与特殊的生物大分子结合7）对损伤的修复能力8）对特异性损伤的易感性等。

意义：

有针对性的缓解和治疗疾病。

二、个体水平：

高危险人群。

构成这种易感性的生物学基础为：

1）年龄；2）性别；3）遗传因素；4）营养及膳食情况；5）疾病状况；6）其他：

有些因素使人体暴露污染物的机会增多。

意义：

由于高危险人群对环境因素的易感性，因此，在研究环境因素对健康的影响和制定环境卫生标准时，均应以高危险人群为主要对象，力求保证全体人群的健康。

可发生在物种之间、个体之间、群体间。

4.生物学标志有哪几类（可能名解，简答）：

生物学标志可分为:

暴露生物标志、效应标志和易感性标志三类。

①.暴露生物标志：

是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物及其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收量或靶剂量的指标，包括⑴内剂量生物标志；⑵生物有效剂量生物标志。

②.效应生物标志：

指机体内可测量的生化、生理或其他方面的改变。

③.易感性生物标志：

是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。

5.毒理学研究方法及其优缺点：

（可能选择）

实验研究（微观）：

用实验为人类提供剂量－效应（反应）关系等资料，结合人群接触水平对化学物质进行安全性评价。

*体内实验*体外实验

毒理学研究方法的优缺点

研究方法

流行病学研究

受控的临床研究

毒理学体内试验

毒理学体外试验

优点

真实的暴露条件

在各化学物之间发生相互作用

测定在人群的作用

表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件

在人群中测定反应

对某组人群（如哮喘）的研究是有力的

能测定效应的强度

易于控制暴露条件

能测定多种效应

能评价宿主持征的作用（如：

性别、年龄、遗传特征等和其他调控因素饮食等）

能评价机制

影响因素少，易于控制

可进行某些深入的研究（如：

机制，代谢）

人力物力花费较少

缺点

耗资、耗时多

（多为回顾性），无健康保护

难以确定暴露，有混杂暴露问题

可检测的危险性增加必需达到2倍以上

测定指标较粗（发病率，死亡率）

耗资多

较低浓度和较短时间的暴露

限于较少量的人群（一般＜50）

限于暂时、微小、可逆的效应

一般不适于研究最敏感的人群

动物暴露与人暴露相关的不确定性

受控的饲养条件与人的实际情况不一致

暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

难以观察慢性毒作用

6.主要的毒性参数：

1.绝对致死剂量或浓度（absolutelethaldose/concentration）LD100/LC100：

指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度；2.最小致死剂量或浓度（minimallethaldose/concentration）MLD,LD01/MLC,LC01：

指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度；3.最大非致死剂量或浓度（maximalnon-lethaldose/concentration）LD0/LC0：

指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最高剂量或浓度；4.半数致死剂量或浓度（medianlethaldose/concentration）LD50/LC50：

指化学物引起一组受试动物一半死亡的剂量或浓度；5.阈剂量（thresholddose）：

简写LOAEL。

指化学物引起受试对象少数个体出现最轻微异常改变所需的最低剂量，也称最小有作用剂量（minimaleffectdose）。

可以从急性、亚慢性、慢性毒理学试验获得，分别称为急性阈剂量（acutethresholddose）、亚慢性阈剂量（subchronicthresholddose）和慢性阈剂量（chronicthresholddose）；6.最大无作用剂量（maximal-noeffectdose）：

（NOAEL）－安全限值。

指化学物在一定时间内按一定方式暴露，用现代检测方法和最灵敏指标不能发现任何损害作用的最高剂。

7..剂量—反应关系比较的指标：

1.急性毒作用带（acutetoxiceffectzone，Zac）：

Zac=LD50/Limac，Zac小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起急性中毒死亡的危险性小2.慢性毒作用带（chronictoxiceffectzone，Zch）：

Zch=Limac/LimchZch值大说明两阈限值之间剂量范围大，由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间剂量范围宽，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小

8.NOEL,NOAEL,LOEL,LOAEL之间有什么区别?

定义见前。

有害效应阈值应在NOAEL和LOAEL之间，非有害效应阈值应在NOEL和LOEL之间。

9.一般认为哪些毒性作用有阈值，哪些毒性作用无阈值：

一般认为，外源性化学物的一般毒性（器官毒性）和致畸作用的剂量—反应关系是有阈值的（非零阈值），而遗传毒性致癌物和性细胞致突变物的剂量—反应关系是否存在阈值尚无定论，一般认为无阈值（零阈值）。

第三章外源毒物在体内的生物转运与生物转化

ADME过程吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）、排泄（Excretion）。

生物转运（biotransport）：

是指在ADME这四个过程中，外源毒物的吸收、分布和排泄过程，即都是外源毒物穿透生物膜的过程，且其本身的结构与性质不发生变化。

生物转化（biotransformation）：

是指外源毒物的代谢变化过程，即外源化学物形成新的衍生物的过程，所形成的产物结构与性质均发生了改变，所以又称为代谢转化。

被动转运（passivetransport）：

外源毒物顺浓度差通过生物膜的过程

简单扩散（simplediffusion）：

毒物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止

滤过（filtration）：

外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程；依靠生物膜两侧的渗透压梯度和流体静压的作用。

（eg:

肾小球、毛细管）

当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中的溶解度的比值称之。

一般情况，脂/水分配系数越大，越容易溶解于脂肪，经简单扩散的速率也越快。

主动转运：

指外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。

特点：

①化学物是逆浓度梯度转运，故需消耗一定的能量；②主动转运过程必须有载体参与；③特异选择性：

对外源化学物的结构具有特殊选择性；④可饱和性：

载体具有一定的容量，当化学物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限；⑤如果两种化学物的基本结构相似，在主动转运中又需要同一转运系统，二者可出现竞争性抑制意义：

主动转运对化学物在体内的不均匀分布和排泄具有重要意义.

易化扩散：

是指某些不溶于脂质的沁水性化学物透过生物膜由高浓度处向低浓度转运的过程，也是载体终结的转运方式，又称载体扩散。

特点：

顺浓度差、不耗能，但需要载体，具有饱和性和竞争性抑制.

吸收（absorption）：

是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。

首过消除（firstpasselimination）：

是指经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉系统首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除意义：

使经体循环到达靶器官、靶部位的外源化学物原型数量减少，明显影响其所致毒效应的强度与性质

气态物质在血液中的浓度（mg/L）与在肺泡中的浓度（mg/L）之比称之，对于一种特定的气态物质来说，是一个常数。

血/气分配系数越大的物质在血液中的溶解度越高，越容易被吸收，达到平衡所需的时间也越长；反之亦然。

分布：

是指化学毒物吸收后，随血液或淋巴液分散到全身组织细胞的过程。

蓄积：

（accumulation）：

外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象称为蓄积。

（CO、铅…）

（1）物质蓄积（DDT存于脂肪，毒性在神经）

（2）功能蓄积（百草枯存于肺，引起肺水肿。

贮存库（storagedepot）：

是指虽有外源化学物的蓄积，但尚未显示相应中毒效应的部位。

该部位只是单纯的化学物存积地点，如DDT在脂肪中含量最高，但所致毒作用发生在神经系统等组织。

意义：

①减少蓄积部位以外的靶器官的毒物剂量，减轻急毒②体内慢性中毒的来源：

动态平衡消除－再释放－潜在危害。

有些器官或组织的生物膜具有特殊的形态学结构和生理学功能，可以阻止或延缓某些化学毒物进入，称之。

包括：

1.血脑屏障（blood-brainbarrier）2.胎盘屏障（placentalbarrier）3.血睾屏障（blood-testis-barrier）4.血眼屏障（blood-ocularbarrier）

排泄：

是指化学毒物经由不同途径排出体外的过程。

肠肝循环（enterohepaticcirculation）：

是指有些脂溶性的、易被吸收的外源化学物或其代谢产物可在小肠内重新被吸收，再经门静脉系统返回肝脏，并随同胆汁排泄。

如葡萄糖醛酸结合物可被肠道菌群水解，脂溶性增强后被重吸收入肝，形成肠肝循环。

意义：

需要的化合物被重新利用，例如各种胆汁酸平均有95%被小肠壁重吸收，并被再利用。

毒理学方面，可使毒物的生物半减期延长，在体内停留时间延长，排泄减慢，因而毒作用增强。

代谢解毒：

外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程

代谢活化：

一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象。

Ⅰ相反应（phaseⅠbiotransformation）：

包括氧化、还原和水解反应

Ⅱ相反应（phaseⅡbiotransformation）：

又称为结合作用（conjugation），是指外源化学物原有的或经Ⅰ相反应后引入或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基和环氧基等基团与内源性辅因子之间发生的生物合成反应。

所形成的产物称为结合物。

细胞色素P450酶系：

又称为微粒体混合功能氧化酶（microsomalmixedfunctionoxidase，MFO）或单加氧酶（monoxygenase），广泛分布于各种组织中，但以肝细胞内质网（微粒体）中含量最多，滑面内质网又多于粗面内质网组成：

血红素蛋白类（细胞色素P450和细胞色素b5）、黄素蛋白类（NADPH-细胞色素P450还原酶和NADH-细胞色素b5还原酶）和磷脂类3种成分，其中以细胞色素P-450最重要

遗传多态性（geneticpolymorphism）：

系指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式。

代谢酶的诱导（enzymeinduction）：

许多化学毒物可以引起某些代谢酶的含量增加并伴有活力增强，这种想象称之。

代谢酶的阻遏（enzymerepression）:

指某些代谢酶有道德同时可阻遏另一些代谢酶的合成。

1.外源化学物出入细胞膜的方式（外源化学物通过哪些转运方式进行吸收、分布、排泄？

）：

1）被动转运：

简单扩散和滤过2）特殊转运：

主动转运、易化扩散和膜动转运。

其中膜动转运包括：

吞噬作用和胞饮作用、胞吐作用。

（主要出选择题）

2.简述外源化学物的生物转运：

外源化学物的生物转运包括吸收、分布和排泄。

一、吸收（absorption）：

是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。

吸收途径：

1）经消化道吸收：

影响外源化学物经胃肠道吸收的因素：

①胃肠道内的酸碱度②化学物的结构和理化性质③胃肠蠕动情况：

蠕动－吸收④胃肠道内的食物：

稀释、吸附化学物⑤肠道中的细菌菌丛2）经呼吸道吸收：

在呼吸道吸收与作用的部位主要取决于脂溶性和浓度；影响肺泡吸收速率的最主要因素为外源化学物在肺泡气中与肺毛细血管血液中的浓度差（或分压差）；烟和粉尘的颗粒直径大小与其到达呼吸道的部位关系密切3）经皮肤吸收：

影响经皮肤吸收扩散速率的因素：

①化学物的相对分子量大小、脂/水分配系数和角质层的厚度②物种差异③皮肤的血流和组织液流动速度④角质层损伤4）其他途径。

二、分布（distribution）：

是指外源化学物吸收后随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程。

影响因素：

血流量不同器官灌流速度（速率ml/min100g）亲合性随时间延长，亲合作用再分布（redistribution）意义：

研究分布有助于了解靶器官（targetorgans）毒性贮存库（depot）－蓄积毒性－蓄积部位。

三、排泄excretion）：

外源性化学