制药用水系统质量控制点.docx
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制药用水系统质量控制点
制药用水分配系统质量控制点
摘要：
基于GMP验证的思路，从制药用水系统的组件选型、质量影响因素、系统功能3个方面，探讨制药用水系统工程设计与施工质量关键控制点。
关键词：
制药用水系统；GMP验证；质量控制点
制药用水一直是制药企业重点控制的公用介质，其中主要包括纯化水和注射用水。
纯化水为符合官方标准的饮用水（符合GB5749-2006生活饮用水卫生标准）经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。
注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。
一个合格的制药用水系统，必须确保任何时候打开任何用水点的水质都应符合中国药典的水质标准，2015版《中国药典》纯化水和注射用水标准如表1所示。
表12015版《中国药典》纯化水和注射用水标准
项目
纯化水
注射用水
性状
无色澄明液体，无臭
无色澄明液体，无臭
PH/酸碱度
酸碱度符合要求
5.0~7.0
氨
≤0.3μg/ml
≤0.2μg/ml
不挥发物
≤1mg/100ml
≤1mg/100ml
硝酸盐
≤0.06μg/ml
≤0.06μg/ml
亚硝酸盐
≤0.02μg/ml
≤0.02μg/ml
重金属
≤0.1μg/ml
≤0.1μg/ml
铝盐
—
—
易氧化物
符合要求
—
总有机碳
≤0.5mg/l
电导率
符合规定
符合规定（三步法测定）
细菌内毒素
—
＜0.25EU/ml
微生物限度
需氧量总数≤100CFU/ml
需氧量总数≤10CFU/100ml
1制药用水系统设计理念
最新版GMP法规对于制药用水的要求共6条，分别从制药用水的水质标准，制药用水系统全生命周期的管控，制药用水贮存条件，制药用水水质监控要求等方面进行规定，制药用水系统设计理念：
“质量源于设计”（QbD），“防止微生物污染”，“防止颗粒物污染”。
基于设计理念的系统关键控制点，见图1。
图1制药用水系统设计理念
2系统组件选型
2.1储罐
（1）储罐有立式和卧式两种形式，在材质上采用奥氏体不锈钢，必要时采用超低碳不锈钢，常用材料有（SS）316/316L不锈钢，以避免或减少铬的碳化物在晶间析出，从而减少或避免晶间腐蚀。
制造储罐的钢板应采用冷轧板，并经固溶化及酸洗处理，表面质量等级至少为No.2B级，尽量采用抛光板，不允许使用不锈钢衬里结构，防止材料使用过程中热胀冷缩，由于不锈钢薄板，碳钢罐体和间隙残留空气三者膨胀系数不同，会在塞焊部分脱落并产生微裂缝，从而形成“死角”，储罐焊接优先采用自动氩弧焊，低电流并快速冷却，减少焊接热影响区，焊后内壁作酸洗并钝化处理，使材料表面有致密钝化膜，后期使用过程中也应避免氯离子穿入钝化膜而产生点蚀现象。
储罐形式其选择原则需结合罐体容积，安装空间，罐体刚性要求，投资要求和设计要求综合考虑。
通常情况下，首选立式罐，因为立式罐体的最低点排放点就一个“点”，比较容易满足“全系统可排尽”的要求，同时在相同的停泵液位下，卧式罐的残留的水较多，微生物滋生的风险加大。
罐体大小一般以系统周转时间控制在1~2h为宜，有效容积比按照0.8~0.85来考虑。
图2纯化水不锈钢立式罐
以北京同仁堂项目纯化水分配系统1为例，设：
产能为X，储罐大小为Y。
收集一个生产周期内各车间总用水情况（根据工艺及生产进度安排预估），得到用水量最大一天、最高用水点及连续用水高点参数。
已知一天最大用水量为80t，用水最高点用水量为18t/h，持续时间以3h计，分别为18t/h，18t/h，17t/h；则计算如下：
【1】X=80t÷7h÷80%≈15t/h
注：
7小时为每天制水工作时间，÷80%考虑到设备使用率在80%左右。
储罐大小的选择条件：
【2】15×3+Y*0.85＞18+18+17
解得：
Y＞9.5
综合情况考虑设计储罐大小为10T。
（2）喷淋球：
喷淋球的主要目的是保证罐体始终处于自清洗和全湿润状态，并保证在系统巴氏消毒或过热水灭菌过程中全系统温度统一恒定，是制药用水系统至关重要的一环。
喷淋球采用316L不锈钢材质，主要类型有固定喷淋球、旋转喷淋球和旋转喷射式三种，三种喷淋效果见图3、图4，三种喷淋球特性对比见表2，供大家参考。
喷淋球位置因尽可能远离储罐呼吸器，防止喷淋水堵塞呼吸过滤器滤芯。
在系统GMP验证安装确认（IQ）中要对喷淋球喷淋效果进行核黄素黑灯光照实验，确保在喷淋方式上不存在“阴影”。
表2三种喷淋球特性对比表
图3三种喷淋球的清洗模拟覆盖轨迹（从左到右依次，固定式、旋转式、旋转喷射式）
图4三种喷淋球现场喷淋效果图（从左到右依次，固定式、旋转式、旋转喷射式）
（3）爆破片：
一般选用反拱形设计，卫生型卡接，316L材质设计，当爆破时应有指示，以提示系统完整性被破环。
（4）罐体呼吸器：
GMP明确提及的要求之一，其主要疏水性呼吸器滤芯孔径为0.22μm，材质为聚四氟乙烯（PTFE），使用前后必须做水侵入测试（一般合格标准：
5英寸≤0.19ml/min，10英寸≤0.38ml/min），确保滤芯完整性。
当系统处于高温状态时（如巴氏消毒的纯化水储罐，过热水灭菌的注射用水储罐），冷凝水容易聚集在滤膜上导致呼吸器堵塞，所以必须采用带电加热夹套或蒸汽伴热并设自排口的呼吸器，见图5，防止“瘪罐”，同时降低呼吸器的染菌概率。
图5储罐呼吸器（从左至右依次，带夹套呼吸器、泡点仪、滤芯水侵入测试结果图）
2.2换热器
换热器需采用316L不锈钢为主体金属结构的卫生级双管板管壳式换热器，主要由管壳，管束，管板和封头等部分组成。
确保无论管程还是壳程在密封处发生泄漏时，两系统不会直接相混，避免了交叉污染，有利于抑制微生物的繁殖。
图6SUS316L双管板管式换热器
2.3泵
选用316L不锈钢卫生级离心泵，轴封形式建议采用单端面（低温）或双端面机械密封（高温），变频控制，以满足回水流速要求，管内流速保持在湍流状态，一般要求雷诺数Re＞4000，流速v在1~3m/s之间。
泵的扬程和流量根据系统的峰值用量，管道长度，弯头数量，喷淋球的回水压力要求以及主管上其他设备的压力损失等计算可得。
图7卫生级离心泵
2.4阀门
制药用水系统最常用的阀门是两通式隔膜阀，一般采用奥氏体不锈钢（304、304L、316、316L）阀体，膜片有EPDM膜片，FKM膜片，EPDM/PTFE复合膜片以及加强型EPDM/PTFE膜片等，，卡接，在垂直安装时需满足3D原则，在水平安装时安装角度如下表所示。
ASMEBPE推荐采用T形零死角阀，它也是隔膜阀的一种，安装时不存在3D原则，减少了死角的存在。
图8安装角度表
图9阀门安装
3质量影响因素及控制
制药用水系统的施工和GMP验证始终贯穿“质量源于设计”（QbD）的理念，为了便于大家更好的理解QbD对于制药用水系统的重要性，本文从死角、表面粗糙度、坡度、焊接、钝化五个方面阐述影响制药用水系统水质的关键属性。
3.1死角
死角检查是系统施工和GMP验证安装确认（IQ）必须时刻从严管控的一项属性。
在制药用水系统中任何死角的存在均可能导致整个系统的污染。
死角可能给系统带来的质量风险大致有以下几个：
1为微生物的繁殖提供了“温床”，从而形成生物膜，引起系统微生物限度、总有机碳和细菌内毒素指标超标，导致水质不符合GMP和中国药典的要求。
2系统定期消毒或灭菌不彻底导致二次微生物污染。
3系统定期化学清洗冲洗不彻底导致二次颗粒物污染和产品交叉污染。
目前国内制药企业对于死角的质量管理和量化定义大多采用欧盟和FDA标准，明确规定：
L是指“流动侧主管网内壁到支管盲板（或用水点阀门中心）的距离”，D是指“非流动侧支路管道的内径”。
L/D＜3，俗称“3D”规则（其他如ASMEBPE2007标准为“2D”规则，WHOGMP标准为“1.5D”规则）。
图10死角的量化定义
死角的量化定义及检查标准落实到系统安装上，要求做到以下几点：
制药用水系统用水点阀门的安装方式采取U型弯与两通路阀门连接或安装T形零死角阀门两种方式；自动氩弧焊是最安全的不锈钢管道连接方式；所有组件采用卡接连接件和快接弹簧卡套连接；制药用水系统传感器采用“插入式”传感器和“流通式”传感器，传感器接触产品部分不得有任何死角的直管段，并出具死角检查报告。
3.2表面粗糙度
不锈钢管道、管件和其他组件内表面粗糙度的处理，对于制药用水系统有着重要影响。
通过抛光处理，可以大大减少系统内表面的接触面积，降低制药用水系统输送的残留量和杂质附着的风险，有助于系统清洗，降低微生物沉降和繁殖，对系统微生物限度指标控制有着重要影响。
制药用水系统的内表面处理有两种方式：
机械抛光和电解抛光。
与机械抛光相比，电解抛光能增加管道表面耐腐蚀性，有效去除由机械抛光引起的铁表面氧化和脱色的表面突入，但是电解抛光管道造价更高。
目前的粗糙度Ra标准主要有0.6μm、0.5μm、0.4μm四个标准，原则上Ra越小越好，具体因根据制药企业结合自身工艺要求和自身条件合理选择使用，表面粗糙度报告是GMP验证的重要依据，在供应商提供的管道、管件、隔膜阀、换热器、离心泵、储罐等材料的材质证明文件上必须注明。
3.3坡度
重力作用是系统排尽的有效途径。
坡度检查也是GMP验证安装确认（IQ）时的另一项主要内容，制药用水系统的坡度必须符合法规要求。
如果坡度不够或者无坡度，系统存在的质量风险有以下几点：
1系统定期化学清洗和清洗用水不可自排尽，影响系统清洗效果。
2残留水渍引起制药用水分配系统发生严重的红锈等颗粒物污染。
3对于采用纯蒸汽灭菌的系统，冷凝水残留，系统灭菌不彻底，引发系统产生严重微生物污染。
目前的制药用水系统大多采用热水消毒，但是出于系统维护风险与低点排放的原则，整个系统安装施工也需遵循“重力全排尽”原则。
目前主流的企业和施工采用“纯化水和注射用水分配系统坡度不低于1％”来IQ检查，出具坡度检查报告。
3.4焊接
焊接质量不合格是系统快速出现红锈或水质指标不合格的最主要的原因。
对于制药用水系统卫生级不锈钢管、管件和其他工艺组件，要求强制执行自动轨迹焊接，在无法执行轨迹焊接的位置可进行手动焊接，但必须严格质量检查。
在焊接质量控制中必须对焊接设备、氩气质量、焊缝成型、焊缝颜色、焊缝表面粗糙度、坡度、死角等方面严格检查。
目前主流制药企业在GMP验证中明确要求提供以下文件：
焊工特种作业操作证、焊接样品的焊接报告、所使用的机器（轨道焊机）的技术数据、焊接记录、焊点轴测图、焊接点的质量检查报告。
焊接过程中采用氩气保护焊，焊材内外侧均需氩气保护，氩气必须提供完整质量证明、包括含氧量、水分含量和纯度。
氩气纯度不得低于99.99％，建议使用99.999％以上的氩气，焊接后焊缝和热影响区不变色为氩气最佳的保护效果。
焊管切口必须用专用锉刀处理管口毛刺并清洁处理，焊口内外壁偏差量不得超过管道壁厚的10％，焊缝质量至少符合图10红框中的回火色才符合GMP验证要求。
图11焊缝质量对照图
图12焊缝成型要求
GMP验证安装确认（IQ）中所有手工焊点必须100％内窥镜检查，自动焊点内窥镜检查比例不得低于20％，形成焊接点的质量检查报告（包含影像资料）。
图13内窥镜检查仪图14焊缝内窥镜检查影像
3.5钝化
钝化是指使金属表面转化为不易被氧化的状态而延缓金属腐蚀速度的方法，最终的化学钝化处理的目的是确保不锈钢表面无铁元素及其他污物存在以实现最佳抗腐蚀状态。
钝化程序有很多种，但是它们的共同步骤都是：
碱洗（清除管内壁油污）；清洗冲洗；酸洗（钝化步骤）；最终清洗。
常用溶剂为硝酸，钝化过程易造成人员化学品灼伤，应做好专项技术交底和防护和应急措施。
GMP验证安装确认（IQ）中需对钝化效果进行确认，一般采用蓝点检验法：
待酸洗钝化待测表面干燥后，直接将蓝点试剂（1克铁氰化钾K3[Fe（CN6）]加3毫升（65%—85%）硝酸HN03和100毫升水配制成溶液，现用现配）涂、滴于待测表面，30秒内观察显现蓝点情况，有蓝点为不合格，无蓝点为合格，见图12。
图15钝化膜蓝点检验法（从左至右依次，蓝点试剂、检验不合格、检验合格）
4系统功能
制药用水系统的系统功能需实现生产过程中远程计算机控制、监视、就地生产过程控制，确保操作和控制灵活迅速准确一致，确保重要参数符合法规要求。
实现计算机控制参数管理；实现重要参数历史数据存储、查询和报表打印，实现生产过程连锁、安全连锁、报警及故障处理。
4.1自控控制
基于相关法规对于纯化水分配系统的纯化水流速:
＞1.0m/s的要求,设定平时纯化水总回水流速:
1.2m/s，系统报警流速：
1.0m/s。
循水泵的变频控制：
根据回水流量对泵进行变频控制，同时具有低液位停泵功能，采用声光报警。
正常运行模式下，系统所有组件阀门和循环泵均包括自动和手动两种操作方式，系统需监测回水温度、电导率、流量等参数，并自动记录，并有趋势和历史记录，当以上指标不合格时能自动排放和报警，确保不合格水不进入管网功能。
对液位、压缩空气压力异常等进行报警报警功能还包括：
高低液位报警、压缩空气压力异常报警，水泵异常报警等。
GMP验证运行确认（OQ）中需做计算机化系统验证和系统流速测试、峰流量测试等循环能力验证项目，确保系统满负荷运行下符合药品生产需求和GMP要求。
图17纯化水分配系统循环模式界面
4.2巴氏消毒
巴氏消毒模式下，除正常运行模式所有功能外，对纯化水系统的水温能进行自动控制，可实现系统换热器加热的自动控制和调节，使水温处于设定范围内。
可自动控制清洗、灭菌操作，带有在线记录功能，消毒时间可自动计时，当消毒温度低于80℃时，具有自动重新计时和报警功能，并能自动打印。
GMP验证运行确认（OQ）中需做消毒测试，确保系统可靠性。
4.3权限设置与参数设定
应设立三级登录权限，工艺管理权限可对关键参数（如电导率、 回水温度、消毒开始计时温度、回水流量等）可进行参数设定。
GMP验证运行确认（OQ）中需做运行功能和运行参数测试验证，确保系统可靠性。
图18纯化水分配系统参数设定界面
5结语
本文基于GMP验证的思路，以现行制药用水系统“质量源于设计”（QdD）的理念，通过对制药用水系统储罐、泵、阀门、换热器的选型以及从系统死角、表面粗糙度、坡度、焊接、钝化五个方面可能存在的质量风险、控制标准以及系统功能的讨论，阐述工程施工质量的关键控制点，旨在为公司的洁净公用介质管道施工及GMP验证执行添砖加瓦，不足之处，敬请谅解。
参考文献
[1]标准：
ISO22519:
2019纯化水和注射用水预处理和生产系统[S].
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