医药外包组织行业深度分析报告.docx
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医药外包组织行业深度分析报告
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2017年1月
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医药外包组织：
分工协作，时势所趋
医药外包组织贯穿药品生命周期全流程
医药合同外包是指医药企业采用购买第三方服务的形式，承包方负责合同范围内的研发、生产或销售业务部分，并承担相应业务投资风险。
医药外包组织服务范围囊括药物生命周期的各个主要阶段，可主要分为CRO、CMO、CSO三种。
其中：
1）CRO（ContractResearchOrganization，研发外包组织）是通过合同形式向制药企业提供新药的临床或临床前研究等服务的专业机构，承担某些新药研制试验和申报注册的工作任务，主要服务于新药上市及之前的阶段；2）CMO（ContractManufactureOrganization，加工外包组织）是指接受制药公司合同委托，提供药品生产所需工艺开发、配方设计、临床试验用药、原料药、中间体、制剂生产、包装等服务的机构，主要服务于新药生产阶段；3）CSO（ContractSales
Organization，销售外包组织）是受制药公司的销售委托，承担药品销售推广工作的专门组织，主要服务于新药上市销售阶段。
图1：
医药外包组织在药物生命周期中的作用
医药合同外包产业链面临横纵向整合契机
医药合同外包产业链复杂，上下游产业及产业内部整合机会不断涌现。
医药产业链的主线是研发、生产、销售，合同外包组织的上游取决于该组织所处环节，CRO处于研发环节，上游产业是药物临床试验机构；CMO处于生产环节，上游产业是原料药及中间体厂商；CSO处于销售环节，上游产业是医药代表的培训、医药杂志和大众传媒等。
合同外包组织共同的下游产业是药企，药企资源在整个产业链中的地位非同小可。
消费端是医院和药房，最终传递至消费者。
合同外包组织由于其专业化和协同性，往往具备强大的规模效应和整合能力，即“强者恒强”，大型合同外包企业既可以整合行业内资源，又可以向其他环节迈进，实现
多样化。
国内CRO企业龙头药明康德于2000年成立，是全球规模最大的先导化合物研发公司，覆盖和涉及新药研发的各个环节，也是全球获得权威机构认证最多的药物研发服务公司；立足平台化的定位，2004年药明康德子公司CMO企业合全药业注册成立，2010年建立合全药业规模生产基地，2015年合全药业挂牌新三板，现拥有合全研发、常州合全、海门合全、合全香港等组成部分，成为CRO企业向CMO拓展的典范。
国内CRO企业苑东生物分别于2011年和2015年成立青木制药和西藏润禾，对外承接CMO业务和CSO业务，形成药品研发、生产、销售于一体的综合性医药企业集团，努力实现“化学原料药-化学药制剂-药品信息技术服务”的一体化和专业化突破。
图2：
医药合同外包组织产业链
CRO：
研发的助推器，创新的新源泉
CRO行业的历史沿革
从1974年Gillings博士在北卡罗来纳大学的办公室里承接多家制药公司的生物统计分析项目并成立昆泰（Quintiles）开始，CRO行业在其后的40年里经历了起伏式的发展。
20世纪70-80年代，美国、日本、英国的CRO企业逐渐生根发芽；90年代CRO行业迎来蓬勃发展，1994年昆泰成为第一家CRO上市企业，随后精鼎（Parexel）、PPD、科文斯（Covance）等相继上市。
2000年左右互联网科技泡沫破灭后，CRO行业也有收缩，大型CRO企业的部分发展理念被市场所否定，昆泰于2003年退市，行业进入低谷；2001年日本CRO企业EPS上市，亚洲CRO行业机会涌现。
2004年生物科技兴起，CRO行业迎来新的机遇和差异化发展，昆泰重新上市，大型CRO企业谋求全球布局。
在我国，1997年第一家合资CRO企业凯维斯成立，不久依格斯、药明康德、泰格医药、美迪西纷纷成立。
2007年药明康德赴美上市，2012年泰格医药成为首个在国内上市的CRO企业。
2015年药明康德私有化，谋求自身多元化发展。
图3：
CRO发展时间轴
商业模式分析：
从传统到创新的四种不同的商业模式
CRO是指医药企业采用购买第三方的新药临床或临床前研究等服务，承包方负责合同范围内的药研制试验和申报注册的工作任务。
CRO目前存在四种商业模式：
1）传统模式：
是指CRO企业与药企之间的交易为一次性交易的初级订单合同模式，即“一手交钱，一手交货”的模式。
由于研发实力不足，风险承受能力较差等原因，大多数CRO企业在成立初期均采用传统模式。
在这种商业模式之下，CRO企业承担风险低，同时收益也较低。
2）创新型模式：
药企根据CRO企业完成进度支付相应比例金额的模式。
创新型商业模式要求药企与CRO公司共同设定“里程碑（milestone）”，每一个“里程碑”之后药厂会向CRO公司支付一定的服务费。
国际大型CRO企业如昆泰、科文斯、PPD等公司均采用过创新型模式，国内大中型CRO企业如泰格医药、华为医药目前也采用这种商业模式。
创新型模式下带来业绩快速增长推动泰格医药成为国内CRO龙头企业，2010-2015年泰格医药营业收入由1.23亿元快速增长至9.57亿元，期间复合增长率达到50.73%。
3）结果导向型模式：
CRO企业若完成项目可获得超额奖金，如果项目推迟完成则收益降低。
结果导向型模式下CRO公司与药企实现一定的风险收益共享，提前完成项目药企会有更多的专利使用期限，收入也会相应增加，CRO也会获得更多的项目收入，反之双方都会承受一定的损失。
4）风险共担模式：
药企将项目交与CRO企业，后者负责项目的设计与实施。
在风险共担模式下，CRO企业与药企共担风险，共享收益，CRO企业主动承担风险并分享更多的回报。
目前全球CRO商业模式逐渐由传统模式向风险分担模式转变，新的风险分担模式下，CRO企业能够更深入地参与到新药研发的项目中，与药企共担风险，得到更丰厚的回报。
目前，国际CRO巨头昆泰已经实行风险共担模式，直接参与新药研发，为制药企业提供优惠的CRO服务，换取分享新药上市后的收益回报。
目前，昆泰已经通过风险共担的商业模式为礼来、Solvay、CellTherapeutics,Inc等国际制药企业提供CRO服务。
在这种商业模式下，昆泰积极通过自身资金、技术或者销售团队的优势解决药企资金或者销售的短缺，换回药品上市后的销售提成。
凭借新型商业模式，昆泰近年来销售收入不断攀升，2015年营业收入达到57.38亿美元。
图4：
国际CRO商业模式演变
图5：
国内CRO企业商业模式演变
表1：
昆泰参与的创新型项目
新药研发压力推动全球CRO行业腾飞
新药研发成本飙升、研发难度大。
近几十年，随着基础试验费用增长和监管要求日益严格，新药开发成本出现迅速增长，给制药企业的研发带来巨大压力。
根据TuftsCenter的调查，20世纪70年代，全球新药的平均研发成本为1.79亿美元；到21世纪前十年，新药平均年研发成本猛增至25.58亿美元。
根据EvaluatePharma的统计，2014年全球医药研发支出达到1400亿美元，同比增长2.19%，同期国内规模以上药企研发支出达到390.32亿元，同比增长12.27%。
同时，制药行业研发支出占比持续保持在高位，全球制药龙头企业研发投入占营业收入比重均值达到21%，国内制药龙头企业此比重略低，但均值也达到12%，
体现了制药行业高资本和知识密集型的特点。
随着新药研发支出的扩大，CRO的需求面迎来也逐步扩大。
此外，由于大部分发现的可以用药的蛋白质已开发殆尽，“低悬的果子”已被“摘取”，新药开发变得日益困难；加之FDA对已经申报失败药品的改造再申报要求非常严格，失败药品的“沙里淘金”难度很大；成本激增、审批困难、创新要求三项要素叠加导致新药开发的成功率很低：
从药物探索阶段的5000-10000个化合物中，经历多轮筛选和试验，最终只有1个能够开发成为上市销售的新药。
图6：
新药研发过程
图7：
近年新药平均研发成本
图8：
近年全球医药研发支出变化
制药企业面临专利悬崖，药企渴望缩短研发周期。
“专利悬崖”是指由于排他性的新药专利保护到期，制药企业面临仿制药的激烈竞争，且又无足够的新产品上市以缓解，过去依靠专利保护取得的营业额和利润将会一落千丈。
根据EvaluatePhama的统计，专利悬崖将在2016-2020年间造成全球药企790亿美元的销售额损失，专利到期药品销售额占全部销售额的3.67%，并在未来几年对全球各大药企的销售额产生5%-72%不等的影响。
一款新药从药物探索阶段到上市投产阶段，一般需要10-15年的研发时间，世界主要国家的新药专利保护期都为20年，新药上市之后实际有效的专利保护期限基本仅剩6-10年。
CRO可以帮助制药企业实现在有限专利期内的加速进度，缩短研发周期，使新药尽快上市销售实现回报。
图9：
专利悬崖及对药企销售额的影响
图10：
专利风险前五大药企
需求推动全球CRO未来5年CAGR11%，占全球药物研发支出比例始终超25%。
从1974年昆泰创始人Gillings博士在北卡罗来纳大学办公室承接多家制药公司的生物统计分析项目起，CRO业务模式作为专业性的合同服务机构在全球迅速繁荣。
伴随CRO占全球药物研发支出比例的不断增长，现约为40%左右，根据Frost&Sullivan的统计，仅2010年，全球CRO市场就达到214.2亿美元，同比增长10.2%。
Frost&Sullivan预计2017年CRO市场容量将翻倍，达到430.9亿美元，我们预计未来5年行业CAGR为11%。
国际产业转移、审批趋严推动国内CRO市场呈跨越式增长
中国市场以其独特优势吸引国际CRO产业转移。
国际CRO市场欧美在20世纪90年代已较为成熟，21世纪随着CRO巨头的全球扩张和亚洲地区经济科技的崛起，CRO产业逐渐向亚洲转移。
亚洲地区以日本起步和成熟较早，日本CRO企业EPS已成为大型跨国CRO集团。
由于拥有世界上最大的人口基数，中国和印度拥有庞大的患者群体，临床试验样本数充足；印度拥有与欧美较为相似的人种和病谱，相同的语言习惯；中国在临床前和临床试验各阶段的研究试验费用仅为发达国家的30%-60%，极具成本优势；中国大陆、韩国、新加坡、印度、日本、中国台湾等正经历生物医药产业的迅速崛起，研发支出增长迅速。
中国的成本和产业前景形成了CRO向中国产业转移的比较优势。
图11：
2015-2020年全球CRO市场份额分布
图12：
2007-2012年各主要国家和地区生物制药研发支出CAGR对比
图13：
2011-2016年各国或地区CRO市场增速预测
政策红利点燃国内CRO市场。
政策红利一：
仿制药一致性评价。
2016年2月6日，国务院印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发【2016】8号），仿制药一致性评价开始正式部署。
2016年5月26日，CFDA发布《关于落实<国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见>有关事项的公告》（2016年第106号），仿制药一致性评价正式全面铺开。
仿制药一致性评价，是指使仿制药和原研药在质量和疗效上达到一致的水平，避免出现“无毒无疗效”的劣质仿制药。
如果每个化药品种有2-3家企业去做一致性评价，则保守估计，一致性评价带来的市场容量为30-40亿元。
由于2018年的“大限”将至，为追求试验速度，CRO将承担一致性评价试验的绝大多数工作，迎来政策的第一大利好。
政策红利二：
药物临床试验自查核查。
2015年7月22日，CFDA发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，药物临床试验数据自查核查工作立即展开。
2016年3月29日，CFDA发布《关于印发药物临床试验数据核查工作程序（暂行）的通知》，核查工作迎来残酷的“高潮”，次日CFDA即下发第1号核查公告。
药物临床试验自查，是指药品注册申请人按照《药物临床试验质量管理规范》等相关要求，对照临床试验方案，对已申报生产或进口的待审药品注册申请药物临床试验情况开展自查，确保临床试验数据真实、可靠，相关证据保存完整；申请人自查发现临床试验数据存在不真实、不完整等问题的，可以及时向国家食品药品监督管理总局提出撤回注册申请，自查设定了2015年8月25日前的限期。
药物临床试验核查，是指CFDA将组织专家对申请人的自查材料等进行数据分析并视情况开展飞行检查，并进行跟踪核查，并依法追究申请人、临床试验机构、合同研究组织的责任。
国内CRO企业大量存在“散、乱、小”的局面，自查核查将整顿行业秩序。
一套完整的一致性评价数据，在药学部分真实的前提下，将耗费大量人力、物力、财力，过去许多小型CRO为揽活而开出远低于大型CRO的报价，甚至远低于市场平均水平，导致低于试验成本价的合同大量出现。
根据CFDA数据统计，这次自查核查中生物等效性的合同额在30万以下的占74%，100万以上的只有5%，大部分合同以低于成本价的报价成交，其试验质量难以得到保证，甚至可能会出现“交钱编数据”的行为。
自查核查将审查面扩大到了CRO和临床试验机构，能够有效改善CRO市场秩序，减少无序竞争，为品牌好、信誉高的CRO
企业创造机会，保障CRO市场有质量地发展。
图14：
自查核查以来主动撤回药品注册的品种数量
需要提交的注册申请，10个品种的申请人既未提交自查资料也未主动撤回的注册申请政策红利三：
药审加速。
长期以来，药品评审积压一直困扰着食药监部门，也给企业注册新药带来巨大的时间成本。
美国生物仿制药三至四年就可进入三期临床，从新药申报到开始临床只需一个月审批时间，而国内则需24个月。
据每日经济新闻报道，相同情况下，2003年~2013年，美国、欧盟、日本新药申报生产获批时间的中位数依次为304天、459天和487天。
而根据丁香园Insight的统计，2014年我国1.1类新药、3.1类新药及6类新药申报上市的平均审评时间为42个月、42个月和25个月，申报临床的平均审评时间为14个月、
28个月和28个月。
一方面，CFDA人手严重不足，美国药品评审中心有审评人员5000多人，中国药品审评中心实际在岗人数只有130多人，美国年评审经费是我国10倍以上，我国评审人员数量和素质严重落后于我国人口大国、消费大国、制药大国的需要。
另一方面，不少国内药企创新能力不足，不少低水平仿制药重复申报，严重占用评审资源。
图15：
2003-2013年主要发达国家新药申报生产获批时间的中位数
图16：
2014年我国新药平均评审时间
2015年5月，为解决我国药审人员严重不足的情况，CFDA发布《药审中心2016年公开招聘工作人员公告》，公开招聘药审人员300人，进一步加快药审速度。
2015年5月27日，最新的《药品、医疗器械产品注册收费标准》和实施细则出台。
调整后的国产新药注册费标准从原来的3.5万上涨到62.4万元，是此前的17.8倍；而进口药从4.5万上涨到96.9万元，是此前的21.5倍，新药审批费用上涨使药审加速迈出第一步。
2015年7月31日，CFDA发布《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告》，“史上最严格”药审初露端倪，药审加速提上日程；2015年11月11日，CFDA发布《关于药品注册审评审批若干政策的公告》，药审具体细则落地，贯彻了严格申报的精神，明确细化了仿制药审批原则，新药临床试验申请实行一次性审批，明确了优先评审和加快审批的条件，强调了临床试验数据造假的惩罚。
CFDA积压待审新药最高达3.2万件，仅2014年，CFDA积压的药品待审任务就多达18597件。
而药审加速后，CFDA局长毕井泉介绍，2015年药审中心完成数量比2014年增加90%，药审积压数量大幅下降。
我们预计，药审加速后，真正有创新能力的药企会加快研发步伐，困扰药企多年的“药滞”难题将逐渐消散，随着药企新药研发的活跃，国内CRO也将承担更多新药研发工作，享受政策利好。
国内CRO市场迎来蓬勃发展，预计2020年市场容量达943亿元。
从1996年第一家CRO入驻中国，到现在300-500家的CRO数量。
据统计，2007年中国CRO市场仅有48亿元，而到2015年就已增长近7倍，达到379亿元，CAGR为29.47%，远超国际11%的增速水平。
随着市场需求的逐步释放和政策利好，仅按照20%的年增速，我们预计到2020年，中国CRO市场容量有望达到943亿元。
图17：
近年中国CRO市场发展情况
国内CRO市场临床前和临床阶段基本平分秋色，临床阶段比例略低于国际水平。
2013年国内临床前CRO和临床CRO规模分别为100和131亿元，占比43.29%和56.71%；2015年国内临床前CRO和临床CRO规模跃升至164和215亿元，占比43.27%和56.73%；临床CRO占比略高于临床前CRO，且占比年际变化较为稳定。
对比ResultsHealthcare于2013年的统计，Ⅱ-Ⅳ期临床实验占比达到56%，Ⅰ期临床试验占比9%，临床前占比仅为13%，中心实验室占比8%，其他占比14%。
临床前研究服务包括先导化合物合成和优化、活性物质筛选、新化合物建库、药理学、毒理学、药代动力学、动物模型等内容。
临床阶段研究服务包括试验过程设计、研究者和试验单位选定、监察稽查、数据管理统计分析、临床样本检测等内容，基本由大型CRO把控，中型CRO也只能开展全球合作，小型CRO逐渐退出此阶段市场。
其他服务包括新药注册申报、新药上市安全监测、市场推广等。
图18：
全球CRO细分市场占比情况
四大主流趋势引领国内CRO行业蓬勃发展
国内市场CRO分为三级阶梯。
顶层实力最强的是大型跨国CRO企业在国内的分支机构，研发实力较强，资金实力雄厚，可开展国际多中心试验。
其次是本土大型CRO企业，以药明康德、泰格医药、博济医药等为代表，熟悉国内市场，可提供大部分临床前和临床试验研究服务，但在资金实力、业务规模、国际多中心试验开展上与大型跨国CRO企业尚有差距，但大型本土CRO也纷纷吸引高端人才，展开跨国并购，拓展国际业务规模，逐渐缩小甚至赶超与国际巨头的差距。
数目最多的也是准入门槛最低的是中小型本土CRO，良莠不齐，很多以提供注册申报等低技术密集型的工作为主，盈利能力较差，容易陷入无序竞争，
但运作规范的CRO企业将在激烈竞争中生存壮大。
国内CRO企业以传统商业模式居多，大中型CRO企业积极寻求商业模式的转变。
国内部分小型CRO企业由于起步较晚、客户规模小、专业化程度不够而竞争力不足，只能采用传统的商业模式尽可能小地承担风险，逐步发展壮大。
而国内一些大中型CRO企业如泰格医药、华威医药目前均采用创新型商业模式，根据项目完成进度向药企收取一定比例的服务费用，并通过商业模式的转变，积极参与新药研发工作，承担部分风险，打开利润空间。
对于CRO领域的龙头企业而言，转型类药企会寻找到这些龙头企业，从而形成良性循环。
对于那些中小型CRO公司而言，凭借在特色药品上的研发优势，也可以获得订单。
更有一些小型CRO公司，先瞄准国际研发方向，通过先研发后寻找买家的方式，进行服务。
因此对规模化和特色化的追求，是产业中小型CRO公司发展的一条路径，国际化、多元化、特异化、深度合作这个行业中企业的四大核心竞争力。
图19：
国内CRO市场竞争格局
图20：
国内CRO发展历程
国际化、多元化、特异化、深度合作是区分行业竞争力的核心四要素。
主流趋势一：
参与国际并购，进行一体化、多元化发展。
伴随医药领域的并购狂潮，CRO行业也进入市场整合期。
由于积累了资金、技术、人才、渠道优势，国际大型CRO企业纷纷加入并购整合的行列，参与到横向、纵向一体化过程中，开拓多元发展的新局面。
从2008年开始，Parexel并购ClinPhone、AtlasMedicalServices，拓展临床技术，增强研发和临床试验能力；PPD并购依格斯、保诺科技，扩大中国市场影响力；昆泰并购AdvionBioServices、OutcomeSciences、Novella、Encore、ExpressionAnalysis，与Quest合资，拓展新型肿瘤、医疗器械、诊断领域客户群，增强生物分析试验能力，与艾美仕正在进行合并，意图打造数据咨询和临床研究领域领导者；KKR整合PRA和RPS，打造CRO领域的协同联盟。
CRO领域内部整合、多元化经营正在国际巨头间上演。
国内大型CRO积聚实力，整合国内外资源，开拓国际市场。
从2011年开始，睿智化学并购CharlesRiver上海实验室，吸收国外研发模式和提供新型临床前药物研发服务；药明康德与阿斯利康、PRA、JUNO合资，投资创新生物药研发、细胞疗法，提升CRO服务能力，收购NextCODE、Crelux，开拓基因生物技术；泰格医药收购方达医药、北医仁智、DreamCIS、捷通泰瑞，拓展亚太CRO业务布局；博济医药正在进行对HumphriesPharmaceuticalConsulting的收购，以期拓展北美业务，承接多中心国际临床试验服务。
有着强大资本、科技实力的本土CRO，正逐渐在国际市场上展现非凡的资源整合能力，利用国际资源和国际市场壮大自身实力。
表2：
近年CRO领域并购整合部分案例
主流趋势二：
与药企开展战略合作，打造长期合作关系。
最初的药企与CRO合作是点对点的，即有需要时外包。
由于药企研发需求的不断增长，大型药企逐渐开始进行功能外包，将某一专业领域的研发全部外包给一家或多家CRO。
由于长期稳定的合作，药企和CRO之间形成了战略合作的新型模式，大型药企基于削减成本的整体考虑开始将临床试验整体外包给CRO。
2009年以来，国际制药巨头和国际CRO巨头便开始谋求长期战略合作。
辉瑞出于成本考虑大幅削减研发预算，精鼎和爱科恩分别与辉瑞签订了长达5年的临床研究合作协议，辉瑞将大量临床试验工作交给两个CRO，而自己只负责进行全面监督。
安斯泰来和INC建立为期三年的FSP联盟，两家公司的合作有望节约40%的成本以及缩短10%-20%的研发周期。
赛诺菲则和科文斯建立了长达十年的战略合作，双方既能专注于自身所长，又能做到“你中有我，我中有你”。
武田制药采取全球项目的外包策略，通过虚拟业务模式建立与科文斯和昆泰的合作，又无需另行建造合作设施。
礼来和精鼎共同合作开发亚太地区，建立战略伙
伴关系，又提供功能型服务。
葛兰素史克在简化临床开发程序时也注重减少CRO伙伴数量，最终选定了精鼎和PPD。
百时美施贵宝与精鼎和爱科恩建立战略联盟，在临床研究方面相互支持。
默沙东和PPD、拜耳和科文斯、阿斯利康和昆泰也纷纷在长期合作基础上形成了稳定的伙伴关系。
图21：
国际知名药企和CRO的战略合作
主流趋势三：
立足自身特色，苦修内功，打造特色CRO。
国内CRO数量在300家左右，但其总业务收入却难以与国际巨头匹敌。
规模小、业务单一成为制约国内CRO企业发展的规模因素，很多国内临床CRO企业也只能承接跨国制药企业从庞大研发项目剥离出的非核心部分，沦为国际药企的“低端实验室”。
面对来自国际CRO巨头的竞争压力，国内CRO企业不必一味追求“大而全”，而是应结合自身研发实力及擅长领域，深耕细分市场，如肿瘤、糖尿病等专科领域的临床实验和数据处理，生物标记物检测、制剂开发和试验、生物技术药研发、诊断、疫苗和器械类研发外包服务，从自身特色出发，打造特色CRO，扔可以享受巨大的市场增长。
药明康德的定位是平台化的公司，现拥有小分子新药平台、生物制药平台、细胞治疗平台、基因治疗平台、医疗器械平台、基因组学和大健康平台等6大研发平台。
泰格医药主打临床CRO，从本土药企做起，逐步扩大到国际药企，以准时和高质量获得2016年度礼来全球供应商奖。
博济医药和亚太药业旗下的新生源掌握丰富临床资源，拥有临床前、临床阶段全流程的CRO服务能力，致力于全方位
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