中国基因测序市场深度分析报告.docx
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中国基因测序市场深度分析报告
2017年中国基因测序市场深度分析报告
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第一节基因测序产业链
基因测序是一种新型基因检测技术，能够从血液或唾液中分析测定基因全序列，预测罹患多种疾病的可能性，个体的行为特征及行为合理，如癌症或白血病，运动天赋，酒量等。
精准医疗主要包括精准诊断和精准治疗两部分，基因测序作为精准医疗的入口，是精准医疗的重要一环。
在精准诊断方面，通过对病人临床信息资料的完整收集，对病人生物样本的完整采集，并通过基因测序、分析技术对病人分子层面信息进行收集，最后通过利用生物信息学分析工具对所有信息进行整合并分析，从而使得医生可以早期预测疾病的发生、可能的发展方向和疾病可能的结局，最后做出诊断。
自第二代测序技术诞生以来，全球基因测序市场总量从2007年的794.1万美元增至2013年的45亿美元，预计未来几年全球市场仍将继续保持快速增长，2018年达到117亿美元。
伴随技术快速发展的是产业链上相关企业的博弈，上游仪器制造市场基本形成了稳定的格局，中下游企业正在发力，不断开拓基因测序的应用市场，分工逐步明确，形成了面向消费群体：
科学研究、药品研发、临床领域和个人用户的以设备和耗材供应商、测序服务供应商以及生物信息分析服务商为主体的产业链上下游。
其中，前景最为广阔的临床应用领域，包含遗传病检测（无痛产前检测、新生儿单基因遗传病检测）和癌症检测（肿瘤个性化用药指导和遗传性肿瘤易感基因检测等），目前国内发展较好的是无创产前检测，市场空间巨大，成长性良好。
基因测序产业链上仪器与数据分析是核心环节，技术壁垒最高，中游的第三方测序服务机构是联通产业链不同环节的桥梁，通过使用基因测序仪器和生物信息分析软件为医院、药企和研究机构提供第三方测序服务。
数据分析是目前行业发展的瓶颈环节，由于数据库是决定检测比对结果精准度的重要因素之一，因此是数据分析软件提供商主要的竞争壁垒之一。
由于仪器生产和数据分析是产业发展最核心的环节，只有具有仪器生产能力和数据分析能力的企业才能真正实现全产业链的整合，因此产业链上各龙头公司都在积极进行上下游扩展，构建基因测序全产业链服务，行业呈现出蓬勃发展的趋势：
Illumina于2013年先后收购测序服务提供商Verinata和数据分析软件供应商NextBio,华大基因也研发自己的数据分析软件Hecate和Gaea，同时收购美国测序仪制造商CompleteGenomics等。
图表1：
基因测序产业链模型
数据来源：
北京欧立信咨询中心
一、上游：
基因测序设备和耗材
基因测序仪器是基因测序的基础，目前为止已有两代成熟的技术：
第一代基因测序技术，即Sanger测序技术；第二代基因检测技术（NGS），主要有illumina的Solexa、HiSeq技术、Roche的454技术和ABI公司Solid技术，该代技术是目前最稳定，应用范围最广的基因测序技术。
国际市场上NGS仪器被国外几个企业所垄断，主要以Illumina的HiSeq技术为主；在开发中的第三代基因检测技术，以SMRT技术和单分子测序技术为主。
图表2：
市场主要第二代测序仪性能参数
数据来源：
公司网站、北京欧立信咨询中心
Illumina占据了全球设备市场70%以上的份额，它生产的第二代高通量测序仪HiSeq系列一直是市场上最为畅销的产品，2014年1月14推出的最新产品HiSeqX10，宣称将测试成本降至1000美元，作为基因测序行业的颠覆者，它将引领行业潮流。
赛默飞世尔（原LifeTechnologies）以16%的市场占有率居第二；罗氏排名第三，市场占有率为10%；而PacificBiosciences仅占市场份额的3%。
国内企业在该领域的发展相对滞后，目前多采取与国外公司合作授权的形式进入该领域，主要有华大基因的BGISEQ1000（基于收购的CompleteGenomics的测序平台）、DA8600（基于LifeTechnologies的IonProton测序平台）和贝瑞和康（与Illumina合作生产新型测序仪）等；另外紫鑫药业（与中国科学院北京基因组）自主研发的测序仪已正式发布。
二、中游：
基因检测及分析服务
基因检测及分析服务是连通产业链上下游的枢纽，具有巨大的市场潜力，其中信息分析的发展将会带来从预防到治疗等领域的革命性的变化。
《生物产业发展"十二五"规划》中，明确提出，“十二五”期间，我国的生物产业要完成10000种微生物、100种动植物组基因测序、发现约500个新的功能基因、转化应用5个以上有重大经济价值的基因或蛋白，国家在该领域的投入将不断加强，带动整个产业的跨越式发展，为企业打开国际市场奠下深厚的根基。
1、基因测序服务
根据2010年绘制的高通量测序平台分布地图，中国测序平台拥有量仅次于美国，全世界规模较大的基因组研究中心有多个在中国，其中华大基因（BGI）拥有世界上数量最多、种类最齐全的第二代测序仪，产能约占全球的10%-20%。
由于测序服务技术壁垒较低，主要面向科研市场，国家缺乏准入标准和质量控制规范，众多小企业呈现疯狂生长的状态，仅提供一代测序服务的企业就有上百家。
受益于科研及医疗服务需求的快速增长，中国的基因测序产业成全球发展速度最快的地区之一，2012-2017年间CAGR达到20%-25%。
表格1：
全球主要的测序中心概况
数据来源：
公司网站、北京欧立信咨询中心
图表3：
全球基因测序市场增长情况
数据来源：
Marketsandmarkets、北京欧立信咨询中心
2、信息分析服务
基因测序生成的海量原始数据需要进行专业分析，才能解读出其中的遗传信息，因此利用计算机科学和信息技术揭示大量而复杂的生物数所蕴含的信息对于整个基因测序行业尤为重要。
然而，当前的信息分析仍处于较为原始的阶段，对相关信息的解读严重不足，能够有效利用的信息极少。
Ebiotrade的调查结果显示，数据分析是使用基因测序技术的最大难题。
目前仅有25%的受访者选择外包，大部分使用者选择第三方软件自行分析。
随着未来数据量越来越庞大，选择专业化的信息分析公司进行外包将成为一种趋势。
提供相关产品和服务的主要公司主要有CLCbio（丹麦）,Biomatters（新西兰）,Partek（美国）,Genomatix（德国）,Knome（美国）,DNASTAR（美国），诺和致源（中国）。
目前这一市场份额较小，但也蕴含着巨大的市场潜力。
众多互联网巨头已涉足这一领域，将极大的推动该行业的快速发展。
Google和DNAnexus合作打造开放式DNA数据库，双方将一起为科研人员免费提供DNA数据库信息，亚马逊数据云的公共信息平台上也有类似的数据库。
另外，Google和比尔盖茨还投资了一家提供癌症全基因组测序及分析的公司FoundationMedicine（被罗氏收购）。
互联网公司拥有较好的资金及技术优势，它们的进入必将对这一发展前景广阔的行业起到很好的推动作用。
图表4：
数据分析是基因测序服务的最大难题
数据来源：
Ebiotrade,北京欧立信咨询中心
图表5：
常用数据分析手段
数据来源：
Ebiotrade，北京欧立信咨询中心
三、下游：
医院应用、科研应用、商业应用等
基因测序行业的下游产业主要包括医院应用、科研应用、商业应用等，目前科研应用占比最大，其次是商业应用，医疗应用占比最小，主要有两个方面原因：
1）技术不成熟，2）2014年以前缺乏相关政策引导，医疗应用处于灰色地带，随着技术的发展、相关监管措施的实施，医疗应用逐渐进入正轨化、快速化的发展渠道。
预计未来几年，该行业将继续做大，在共同分享增长红利的同时，医疗应用保持最高增长，逐步取代科研应用占据最大份额。
特别是无痛产前诊断及肿瘤个性化领域，将分别成为行业的突破口和爆发点，前景很好。
图表6：
2012年全球基因组测序细分市场
数据来源：
NatureReviewsDrugDiscovery,北京欧立信咨询中心
图表7：
2017年全球基因组测序细分市场预测
数据来源：
NatureReviewsDrugDiscovery,北京欧立信咨询中心
第二节行业发展历程
一、测序技术的发展历程
图表8：
基因测序技术的发展历程
数据来源：
LabTodaynet、北京欧立信咨询中心
1953年人类发现了DNA的双螺旋结构，1970年代中期，Maxam和Gilbert通过化学降解法测定了DNA序列；同时Sanger也发明了双脱氧链终止法。
自第一代测序技术问世以来，经过30多年的发展，基因测序技术取得重大进展，以高通量为特点的第二代测序技术已经成熟并开始大规模商业化应用，以单分子测序为特点的第三代技术也在快速发展。
它的出现极大的推动了分子生物学的发展，引发了生物学、医学、药学领域的变革。
1、第一代测序
第一代DNA测序技术主要是1975年由桑格（Sanger）和考尔森（Coulson）提出的经典的链终止法。
1977年，桑格测定了第一个基因组序列，是噬菌体X174的，全长5375个碱基，自此人类获得了窥探生命遗传差异本质的能力，并以开始步入基因组学时代。
90年代中期发明了第一台基于此法的全自动DNA测序仪，并采用荧光染料代替同位素标记，用集束化的毛细管电泳代替凝胶电泳，通过计算机进行图象识别，由应用生物系统公司（AppliedBiosystemsInc.）（后与Invitrogen合并为LifeTechnologies公司）推上市场，它将基因测序带入自动化时代。
第一代测序技术的主要特点是测序读长可达1000bp，准确性高达99.999%，但其测序成本高，通量低等方面的缺点，严重影响了其真正大规模的应用，也是至今唯一可以进行“从头测序”的方法。
人类基因组计划采用的第一代Sanger测序技术，历时13年，耗资30亿美元。
同一时期还出现了一些其他的测序技术，如焦磷酸测序法、链接酶法，它们为二代测序技术的发展奠定基础，前者是Roche公司454测序技术的基础，后者是ABI公司SOLID技术的原理，共同点都是利用了Sanger中的可中断DNA合成反应的dNTP。
2、第二代测序技术
21世纪初，随着人类基因组计划的完成，人们进入功能基因组时代，传统的测序方法已经不能满足深度测序和重复测序等大规模基因组测序的需求，这促使了第二代测序技术的诞生。
第二代测序技术最显著的特征是高通量，能同时对几十万到几百万条DNA分子进行序列测序，极大的降低了测序成本、提高了测序速度，同时保持了较高的准确性，把完成一个人类基因组的测序的时间由最初的3年缩短到1周。
然而第二代测序技术在测序前要通过PCR手段对待测片段进行扩增，增加了测序的错误率。
而且二代测序产生的测序结果长度较短，需要对测序结果进行人工拼接，因此比较适合于对已知序列的基因组进行重新测序，而在对全新的基因组进行测序时还需要结合第一代测序技术。
目前全球使用量最大的第二代测序机器是Illumina公司的Solexa和Hiseq，这两个系列的技术核心原理是相同的，都是边合成边测序的方法。
图表9：
五家公司测序产品的发展历史（1998-2014年）
数据来源：
C&EN、Frost&Sullivan、北京欧立信咨询中心
图表10：
Illumina测序流程
数据来源：
NHGRI，北京欧立信咨询中心
3、第三代测序技术
在经过前两代技术的发展之后，测序技术在近些年又出现了的新的里程碑，它们是以PacBio公司的SMRT和OxfordNanoporeTechnologies纳米孔单分子测序技术为代表的第三代测序技术。
与前两代相比，他们最大的特点就是单分子测序，测序过程无需进行PCR扩增。
其中PacBioSMRT技术其实也应用了边合成边测序的思想,并以SMRT芯片为测序载体。
基本原理是：
DNA聚合酶和模板结合，4色荧光标记4种碱基（即是dNTP），在碱基配对阶段，不同碱基的加入，会发出不同光，根据光的波长与峰值可判断进入的碱基类型。
图表11：
PacBioSMRT测序原理
数据来源：
LabTodaynet、北京欧立信咨询中心
OxfordNanoporeTechnologies开发的纳米单分子测序技术是基于电信号而不是光信号的测序技术.该技术的关键之一是一种特殊的纳米孔，孔内共价结合有分子接头。
当DNA碱基通过纳米孔时，它们使电荷发生变化，从而短暂地影响流过纳米孔的电流强度（每种碱基所影响的电流变化幅度是不同的），灵敏的电子设备检测到这些变化从而鉴定所通过的碱基。
该公司推出的纳米孔测序仪有望解决目前测序平台的不足，纳米孔测序的主要特点是：
读长很长，大约在几十kb，甚至100kb；错误率目前介于1%至4%,，且是随机错误，而不是聚集在读取的两端；数据可实时读取；通量很高（30x人类基因组有望在一天内完成）；起始DNA在测序过程中不被破坏；以及样品制备简单又便宜。
理论上，它也能直接测序RNA，它还能够直接读取出甲基化的胞嘧啶。
图表12：
纳米孔测序原理
数据来源：
LabTodaynet、北京欧立信咨询中心
另外一种技术是基于半导体芯片的新一代革命性测序技术--IonTorrent.该技术使用了一种布满小孔的高密度半导体芯片，一个小孔就是一个测序反应池。
当DNA聚合酶把核苷酸聚合到延伸中的DNA链上时，会释放出一个氢离子，反应池中的PH发生改变，位于池下的离子感受器感受到H+离子信号，H+离子信号再直接转化为数字信号，从而读出DNA序列。
IonTorrent相比于其他测序技术来说，不需要昂贵的物理成像等设备，因此，成本相对来说会低，体积也会比较小，同时操作也要更为简单，速度也相当快速，除了2天文库制作时间，整个上机测序可在2-3.5小时内完成，不过整个芯片的通量并不高，目前是10G左右，但非常适合小基因组和外显子验证的测序。
图表13：
IonTorrent测序原理
数据来源：
LabTodaynet、北京欧立信咨询中心
总体来看，第一代和第二代测序技术除了通量和成本上的差异之外，其测序核心原理（除Solid是边连接边测序之外）都是基于边合成边测序的思想。
第二代测序技术的优点是成本较之一代大大下降，通量大大提升，但缺点是所引入PCR过程会在一定程度上增加测序的错误率，并且具有系统偏向性，同时读长也比较短。
第三代测序技术是为了解决第二代所存在的缺点而开发的，它的根本特点是单分子测序，不需要任何PCR的过程，这是为了能有效避免因PCR偏向性而导致的系统错误，同时提高读长，并要保持二代技术的高通量，低成本的优点。
二、技术带动下的行业变革
1、测试成本骤降
伴随着技术的不断革新，测序成本不断下降，使基因测序的广泛应用出现可能。
根据NHGRI的统计，自2001年起尤其是2006年新一代测序技术推出以来，DNA测序成本以超“摩尔定律”的速度不断降低，从单个基因组1亿美元下降到2013年的5000美元。
2014年1月Illumina宣布其新产品HiSeqXTen可以将单基因组测序成本降到1000美元以下，这预示着测序成本不断降低的趋势仍会继续。
这将使得生命科学领域的研究得以广泛进行，最终推动医疗行业的变革，惠及广大人民群众。
图表14：
测序成本的变化
数据来源：
NHGRI、北京欧立信咨询中心
2、应用范围不断扩展，行业迎来高速发展期
基因测序应用前景巨大。
对于重大疾病的早期预防（体检）、用药指导、药物筛选以及其它农业、食品等非医学用途均具有重大意义。
目前基因组测序成本已跌破1000美元，对基因组的解读、临床大数据的积累也已开始。
行业的发展前景在于应用，上游技术革新带动下游需求增长，下游需求又拉动整个产业的发展。
随着第二代基因测序仪器的普及，基因测序在科研、药品研发和临床领域的应用开始快速增长，特别是药品研发和临床领域的应用保持15%以上的增速，面向个人消费者的序幕才刚刚拉开。
同时新兴领域的应用（个人基因测序、司法鉴定、移植分型）等目前较为小众的应用领域也在快速的发展着，前景广阔。
临床应用领域市场潜力最大，目前主要包含生育健康、肿瘤个体化诊断和治疗、遗传病、传染病、移植分型等，较为成熟的是生殖健康方面的应用，未来的发展方向在个性化诊疗方面，随着技术的不断完善，该领域将出现巨大的机遇。
其中最成熟的是无创产前基因检测NIPT。
国内基因检测基本都是以医院外包给华大基因、贝瑞和康等独立基因检测服务提供商的模式。
基因检测服务主要分为四大步即：
采取血样、基因测序、数据分析与最终反馈。
这些步骤对实验室的稳定性和操作的专业性具有较高的要求，基于技术、成本等因素的考虑，目前医院自主进行此类基因检测服务的可能性较低，预计未来几年外包模式将继续保持主流模式地位。
科研领域在国家不断加大生物、医学、农学发展的大背景下，保持稳定高速的增长。
服务于该领域的基因测序企业目前处于加速分散的阶段，随着技术的进步，基因测序仪器价格逐渐下降，测序成本和操作难度降低，现在很多的科研机构已经可以利用从Illumina等公司购置的基因测序仪展开基因测序工作。
门槛的降低将带来行业的高速发展，但是由于信息分析依旧存在着较高的技术壁垒，高质量的基因测序及信息分析服务依旧会集中在在少数数据积累丰厚的企业中。
图表15：
基因测序在医疗领域的主要应用
数据来源：
DeciBio、北京欧立信咨询中心
药物研发领域通过使用基因测序筛选药物适应的病人群体，提高药物研发的效率，它的出现对于药物研发具有里程碑的意义。
目前二代基因测序技术已经开始应用于靶点识别和验证、超高通量成分筛选、生物标志物、病人分层、临床诊断等早期研发到临床实验的各个阶段。
方面。
当然，二代测序技术在药物研发上的应用还属初级阶段，也面临着数据存储、解读以及标准化的问题。
但随着测序成本的降低，大数据分析能力的提升，基因诊断和个体化治疗的不断发展，越来越多效率更高、副作用更小、更为特异的新药将会不断涌现。
表格2：
二代测序技术在药物研发中的具体应用
数据来源：
DrugDiscoveryToday、北京欧立信咨询中心
图表16：
新一代测序广泛应用于药物研发过程
数据来源：
DrugDiscoveryToday、北京欧立信咨询中心
三、个性化诊疗时代
现代医学观念变化之一是从“治疗”向“预防”转变。
实现这一目标的有效手段之一就是建立个人遗传健康档案以及重大疾病预警机制。
要达到及早预防的目的，必须充分了解基因与人类疾病健康的关系，这要依赖临床数据库的不断积累，并通过生物信息解读展开充分发掘。
这个过程可能还很漫长。
另一方面，部分疾病在不同地域、种族间具有明显特征差异，很多基于欧美人种的研究成果无法直接应用于亚洲人。
未来通过解读特异于中国人的遗传密码，建立了有国家和民族特色的遗传药理学理论体系，并将以此为基础开启个体化诊疗时代。
虽然现阶段局限较多，但随着基因检测成本的下降，数据库的完善，基于基因检测的个性化诊疗时代必将到来。
个性化诊疗时代的一项重要服务是DNA信息咨询，它的基本模式是利用互联网和快递寄送，将检测试剂盒送至用户手中，再由其将采集样本送回公司，结合完善的数据库，对测序结果进行分析，预测结果也可直接从网上查询获取。
一部分公司像Easy-DNA、DNASpectrum，提供亲缘分析或亲子鉴定服务，另一部分公司像GeneticTestingLabs、Lumingenix,提供疾病风险评估，用户根据某些已知基因位点的检测结果，对可能存在的疾病进行预防和治疗。
提供这类服务的公司包括23andme、Geneplanet、Navigenetics（Lifetechnologies收购）、PathwayGenomics、Medomics、Genelex、Knome等。
目前这些公司绝大部分只能对已知的目标基因进行检测，靠大量的数据统计结果计算百分比。
目前该类业务暂不成熟，需要有大量的数据积累，一些公司的该类业务在开展过程中已经遇到了一些问题，一方面是有效性问题，另一方面由此衍生的伦理和隐私问题。
例如FDA曾以有效性为理由叫停23andme的相关服务。
由于目前数据库尚需大量的数据积累、基因与疾病的关系尚未完全理清，不同的基因检测公司所得出的结果可能会有差异，这种差异对评估个体用户的健康风险，甚至指导其健康管理时可能会造成不良后果。
对于具有基因缺陷的高风险的用户是否都应提前采取干预性措施的问题，也存在争议。
图表17：
基因测序应用于疾病预警
数据来源：
网络资料北京欧立信咨询中心
肿瘤个体化治疗是基因测序最有应用前景的领域：
根据NGS仪器生产龙头公司Illumina预测，二代基因测序技术目前应用市场总规模为200亿美元，肿瘤领域占比60%。
近几年新发现的癌症基因和相关靶向药不断涌现，推动了癌症个体化治疗时代的到来。
血液中循环肿瘤细胞（CTC）的发现有望使基于CTC单细胞测序技术的新型肿瘤诊断监测技术成为继无创产检之后的另一个重量级应用。
图表18：
FDA批准的基因诊断肿瘤个体化治疗方案
数据来源：
Nature、立菲达安、北京欧立信咨询中心
基因测序技术在肿瘤个体化治疗过程中主要有两个方面的应用：
致癌基因的检测和靶向用药。
先利用基因检测技术对患者的基因进行测序，发现致癌基因，进而寻找患者适用的肿瘤靶向治疗药物或者其他适宜的治疗手段。
也可以对易感人群进行检测，尽早采取措施防患于未然，例如著名女星安吉丽娜朱莉对自己的基因组做了全测序，在检测到可能具有罹患乳腺癌的风险之后，切除了乳房。
但是，基于基因测序技术的肿瘤个体化医疗要实现临床常规化应用目前尚不成熟，还面临较多困难，例如肿瘤种类繁多，致病机理尚不完全明确，缺乏标准化的临床指南等。
截至2014年，FDA批准了约20种药物的伴侣诊断试剂盒的应用，要求在使用某些肿瘤治疗药物之前，一定要使用配套的伴侣诊断试剂盒，国内相关应用尚处于研究阶段。
第三节政策护航，市场健康发展
一、政府监管从无到有，建立市场准入制度
基因测序的应用近些年渐渐扩展到科研以外的应用，发展迅猛，而政策的制定往往经历较长时间。
我国的基因测序在国际上具有一定地位，政策监管也经历了从无到有的过程，总体显现出较灵活的姿态。
2014年以前，国内该行业基本处于无监管状态，基因测序设备基本依赖进口，较成熟的基因检测服务主要是NIPT，由华大基因和贝瑞和康垄断。
2014年1月，CFDA明确规定基因分析仪为第三类医疗器械，《医疗器械监督管理条例》中指出进口的第三类医疗器械获得生产国家的认证是获得我国CFDA认证的前提，而现有测序仪通过FDA认证的较少，因此其他进口仪器只能通过与国内公司合作贴牌生产才可以推广，或者在卫计委批准的试点机构使用。
为了整顿国内基因测序的临床应用市场，2014年2月，国家食品药品监管总局和国家卫生计生委联合发布通知，宣布包括产前基因检测在内的所有医疗技术需要应用的检测仪器、诊断试剂和相关医用软件等产品，如用于疾病的预防、诊断、监护、治疗监测、健康状态评价和遗传性疾病的预测，需经食品药品监管部门审批注册，并经卫生计生行政部门批准技术准入方可应用。
已经应用的，必须立即停止。
2014年3月，卫计委发布《关于开展高通量基因检测技术临床应用试点单位申报工作的通知》，通知要求已经开展高通量基因测序技术，且符合申报规定条件的医疗机构可以申请试点，并按照属地管理原则向所在省级卫生计生行政部门提交申报材料，同时明确申请试点的基因测序项目，如产前筛查和产前诊断、遗传病诊断、肿瘤诊断与治疗、植入前胚胎遗传学诊断等。
这种市场准入制度的建立是对行业和市场的规范，让基因测序行业脱离灰色地带，真正在阳光下运行，有利于促进市场的良性发展和竞争，并对市场先行者形成一定保护。
二、政策保驾护航，基因测序行业步入正轨
2014年6月，卫计委授权首批个体化医学试点单位，旨在协助卫计委对新的医学检测项目进行验证、评价及先期试行，制定行业标准，规范行业行为。
7月2日，国家食品药品监督管理总局宣布，经审查，批准
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