有机合成反应Heck反应.docx
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有机合成反应Heck反应
经典化学合成反应标准操作
1.前言
通常把在碱性条件下钯催化的芳基或乙烯基卤代物和活性烯烃之间的偶联反应称为Heck反应。
自从20世纪60年代末Heck和Morizoki独立发现该反应以来,通过对催化剂和反应条件的不断改进使其的应用范围越来越广泛,使该反应已经成为构成C-C键的重要反应之一。
另外，Heck反应具有很好的Trans选择性
研究表明，Heck反应的机理有一定的规律，通常认为反应共分四步：
（a）氧化加成（Oxidativeaddition）:
RX（R为烯基或芳基，X=I>TfO>Br>>Cl）与Pd0L2的加成，形成PdⅡ配合物中间体；（b）配位插入（Cordination-insertion）:
烯键插入Pd-R键的过程；（c）β-H的消除；（d）催化剂的再生：
加碱催化使重新得到Pd0L2。
总的说来，Heck反应可以分为两大类：
分子内反应和分子间反应。
第一篇该反应的报道是Heck在1972年发表。
Nolley,.;Heck,R.F.;Tetrahedron1972,37,2320
Mori和Ban于1977年首次报道了分子内的Heck反应：
Mori,M.;Ban,K.;Tetrahedron1977,12,1037
经过三十多年的发展，Heck反应的应用也越来越广泛。
每一类反应根据其特点的不同由可以分成几类。
2.分子内的Heck反应
生成烯基取代的反应
该类反应主要用于生成环外双键。
环外双键是合成上一大难题，该反应成功的应用具有重大意义。
目前已有合成的报道。
Danishefsky,S.J.J.Am.Chem.Soc.1993,115,6094
该反应还被Danishefsky应用到全合成Taxol上。
Danishefsky,S.J.J.Am.Chem.Soc.1996,118,2843
分子内Heck反应化生成环外双键示例
Astirredsolutionof1（98mg,mmol）,triethylminemL,mmol）andcatalytictetrakis（triphenylphosphine）palladium（0）（ca.5mg,4μmol）inmLofacetonitrilewasheatedat80℃inasealedtubeunderanargonatmospherefor10h.Thereactionmixtureturneddarkorangeafterca.10min,andthecatalystplatedoutonthewallsofthetubeasashinylayerofpalladiummetaluponcompletionofthereaction.Thereactionmixturewascooledtoroomtemperature;thereactionwasquenchedwithaqueousNaHCO3（15mL）,andthemixturewasextractedwithEtOAc（4×10mL）.TheorganicextractswerewashedwithaqueousNaHSO3（1×15mL）,water（1×15mL）,andbrine（1×15mL）anddriedoverMgSO4.Filtration,concentration,andpurificationoftheorangeresiduebyflashcolumnchromatography（45:
55Et2O/hexanes）gave66mg（90%）of19asacolorlesssolid:
mp193-194℃;Rf=（8:
2Et2O/hexanes）.
形成季碳中心的反应
从20世纪80年代早期研究以来得到了广泛的应用。
1989年，Shibasaki和Overman首先报道不对称Heck反应。
1989,54,4738
同一年，Overman及其工作组首先利用Heck反应合成了手性季碳原子。
像天然产物physostigmine的合成，成功的运用和Heck反应构成手性的季碳中心。
Matsuura,T.;Overman,.1998,120,6500
分子内不对称Heck反应示例
AmixtureofPd2（dba）3·CHCl3（360mg,mol）,（s）-BINAP（504mg,mol）,andN,N-dimethylacetamide（DMA,21mL）wasstirredatroomtemperaturefor65min.Totheresultingorangesolutionwasaddedasolutionofcompound1g,mol）,1,2,2,6,6-pentamethylpiperidinemL,18mmol）,andDMA（18mL）,andthereactionwasheatedat100℃for90min.Theresultdarksolutionwaspouredintohalf-saturatedaqueousNaHCO3（100mL）andextractedwithether（3×150mL）.Thecombinedorganicextractswerewashedwithbrine（100mL）,dried（MgSO4）,andconcentrated,andtheresiduewaspurifiedbysgc（9:
1→1:
1hexane-EtOAc）togiveoxindoleenoxysilanecompound2g,94%）asa98:
2mixtureofgeometricisomers:
[α]25D–81o（cC6H6）.
多烯大环的合成
分子内Heck反应形成的多烯大环化合物（大于13）。
Zeigler就利用Heck反应成功合成十六元环的大环多烯化合物。
Zeigler,F.Tetrahedron,1981,37,4035
也有多烯经过多次分子内Heck反应，一步构建多个碳碳键和多元环。
Overman就成功应用Heck反应一步构建了二个环和二个季碳中心。
Overman,.1999,121,5467
Heck反应用于合成大环多烯示例
Asolutionofvinyliodide1（740mg,mmol）andTHF（75mL）wasdegassed（Ar,evacuate-refill）,andPh3P（107mg,mmol）,Ag2CO3（410mg,mmol）,andPd（OAc）2（46mg,mmol）wereadded.Theresultingsuspensionwasstirredatroomtemperaturefor15minandthenheatedat65℃inasealedtubefor12h.Ablacksuspensionresultedafter10-20minat65℃.AfterGCanalysisofafilteredaliquotshowedthatthereactionhadnotproceededtocompletion,additionalPh3P（107mg,mmol）,Ag2CO3（410mg,mmol）,andPd（OAc）2（46mg,mmol）wereadded,andtheblacksuspensionwasstirredinasealedtubeat65℃foranadditional6h.Thesuspensionwasthencooledtoroomtemperatureandfilteredthroughaplugofsilicagelcm×12cm,EtOAc）,andthefiltratewasconcentratedtogivethecrudeHeckproductasayellowoil.
ThissamplewasdissolvedinTHF（4mL）,andTBAFMsolutioninTHF,mL）wasadded.Theresultingsolutionwasmaintainedatroomtemperaturefor20handquenchedwithsaturatedaqueousNH4Cl（20mL）.TheresultingmixturewasextractedwithCH2Cl2（3×20mL）,thecombinedorganiclayersweredried（NaSO4）,filteredandconcentrated,andtheresiduewaspurifiedbyflashchromatography（4:
1hexanes-EtOAc）toprovide370mg（90%）oftricyclicallylicalcohol2asapaleyellowoil:
Rf=（5:
1hexanes-EtOAc）.
3.分子间的Heck反应
常规分子间Heck反应
端基烯烃与卤代芳香烃发生分子间Heck反应，是研究最早的一类反应。
这类反应已经成为芳烃烷基化重要反应。
该类反应在卤代物中，卤素的β位的碳原子上不能有SP3杂化的氢原子。
主要是因为这类卤代物形成烷基钯络合物时，氢化钯的消除反应速度大于烯烃的加成反应，因此仅有消除产物。
卤代芳烃、卤代杂环、卤化苄、卤代乙烯等都能较好的反应。
但其他一些卤素的β位的碳原子上没有SP3杂化的氢原子存在的化合物由于种种原因也不能正常反应，例如：
卤代甲烷、卤代乙酸乙酯、苯甲酰甲基溴等。
该类反应常用碘代物和溴代物为反应底物，碘代物相对溴代物反应活性要高。
氯代物反应活性很差（几乎不反应或者收率很低）。
在取代碘代物参与的反应中，取代基可以很广泛的使用，但邻位的苯甲酰基取代碘化物很难反应。
当有强烈供电子基团时，芳基溴参与的反应收率也很低。
其主要原因是在反应中膦配体被季化与卤代物被还原。
当使用P（o-tol）3作为配体时，可以有效的避免配体的季化。
另外，当有强烈的供电子基团时，烯烃的活性也很重要。
低活性烯烃参与的反应收率也较低。
决定烯烃活性的主要因素是烯烃双键碳原子取代基的大小和数目。
一般情况下，取代基越大，数目越多，反应速度越小，收率越低。
当一些烯烃反应活性较差时，通常可以得到卤化物二聚的副产物。
一般说来，共轭二烯和α,β-不饱和羰基化合物的活性高于立体相似的单烯化合物。
例如卤代烯烃与丙烯酸的反应速度远大于丙烯腈，而丙烯腈的活性又高于丙烯缩醛。
在大多数情况下，Pd-H的消除符合Curtin-Hammett动力学控制规则，即过渡态的能量反应了顺反异构体的比例。
一般情况下，除非R特别小（如–CN）,反式异构体是主要产物，（见下例）。
其选择性甚至超过Wittig-Horner反应。
但由于存在异构化，热力学控制时常常产生二者的混合物，从而导致例外的情况出现。
而烯丙基醇与卤代化合物发生分子间Heck反应，通过一系列消去-加成过渡态，可以得到羰基化合物。
目前，我们应用该反应最多的是芳基卤代物和α,β-不饱和羰基化合物之间的偶联反应，通过催化剂、配体的选择及反应条件的优化，一般都能以合适的收率得到Trans偶联产物。
Pd（OAc）2-P（o-tol）3体系用于不饱和羧酸酯的Heck反应标准操作三
Amixtureof3-bromoquinolineg,mmol）,methylacrylateg,mmol）,palladiumacetatemg,mmol）,tri（o-tolyl）phosphineg,mmol）andtriethylamineg,mmol）washeatedunderargoninaheavy-walledPyrextubeat.C.for6cooledreactionmixturewasdilutedwithDCM（60ML）anddistilledwater（30ML）.Theorganiclayerwaswashedwithdistilledwater（3*25ML）.TheaqueouslayerwasextractedwithDCM（25ML）.ThecombinedorganiclayersweredriedoversodiumsulfateandconcentratedunderreducedpressuretogiveapaleyellowbyrecrystallizationwithEtOAcandhexanesgaveanoff-whitecrystallinesolidg;85percent）:
不饱和酮的Heck反应标准操作
Amixtureof4-bromotoluenemmol）,Cyclohex-2-enone（10mmol）,palladiumacetatemmol）,tri（o-tolyl）mmol,催化剂的2-4倍的量）andDIEA（30mmol）inDMF（30mL）washeatedunderN2at100oCfor6-12h.Thereactionmixturewascooled,dilutedwith50mLofwaterandextractedwithether（2x50mL）.Thecombinedorganicportionwaswashedwithbrinesolution,driedoveranhydrousmagnesiumsulfateandfinallyfiltered.Evaporatationofthevolatilesunderreducedpressurepurificationwithcolumnchromatographytogivetheproduct.
Note:
有时可以分离到双键还原的产物。
杂环芳香卤代物和不饱和羧酸酯的Heck反应标准操作一
AsuspensionofArBrmmol）,Pd（dppf）Cl2（5g,mmol）,tetrabutylammoniumiodide（30g,82mmol）andK2CO3（28g,205mmol）inN,N-dimethylformide（130mL）wasdegassedviathreevacuum/nitrogeningresscycle,andthenaddedmethylacrylateg,205mmol）,themixturewasstirredat100oCovernight.Tothemixturewasaddedwater;theaqueouslayerwasextractedwithEt2O（3×100ml）.Thecombinedorganicphaseswerewashedbybrine,driedoverMgSO4,filteredandconcentrated.Theresiduewaspurifiedbycolumnchromatographytoaffordtheproduct（,yield~50%）.
杂环芳香卤代物和不饱和羧酸酯的Heck反应标准操作二
AsuspensionofArBr（170mmol）,Pd（OAc）2,,tetrabutylammoniumiodide,170mmol）andKOAc,511mmol）inN,N-dimethylformide（200mL）wasdegassedviathreevacuum/nitrogeningresscycle,andthenaddedmethylacrylate,511mmol）,themixturewasstirredat100oCovernight.Tothemixturewasaddedwater;theaqueouslayerwasextractedwithEt2O（3×300mL）.Thecombinedorganicphaseswerewashedbybrine,driedoverMgSO4,filteredandconcentrated.Theresiduewaspurifiedbycolumnchromatographytoaffordtheproduct（15g,yield50%）.
Note:
Pd（OAc）2的质量有时是实验成败的关键，
芳香卤代物和不饱和羧酸的Heck反应合成反式3-芳基不饱和酸示例
Asolutionofcompound1g,10mmol）,compound2mL,mmol）,Pd（OAc）2,mmol）,Et3NmL,25mmol）and4mLacetonitrilewasheatedinasteambathfor1hour.Afterthereactionmixturehadbeencooled,itwasdilutedwith250mL10%aq.HCl.Thesolidformedwascollectedbyfiltrationandre-crystallizedfromethanoltogivecompound3g,yield82%）,mp℃.
非共轭双键Heck反应示例
Typicalprocedureforthepreparationofcinnamaldehyde:
Toastirredsolutionofp-iodoanisoleg,mmol）inmLofDMFwereaddedacroleindiethylacetalmL,mmol）,nBu4NOAcg,mmol0,K2CO3g,mmol）,KClg,mmol）,andPd（OAc）2g,mmol）.Themixturewasstirredforhat90oC.Aftercooling,2NHClwasslowlyaddedandthereactionmixturewasstirredarroomtemperaturefor10min.Then,itwasdilutedwithetherandwashedwithwater.TheorganiclayerwasdriedoverNa2SO4andconcentratedunderreducedpressure.Theresiduewaspurifiedbychromatography（silicagel,35g;n-hexane/ethylacetate90/10v/v）togiveg（88%）ofp-methoxycinnamaldehyde.
不对称分子间Heck反应
1992年，TamioHayashi等报道了手性钯催化的环状烯烃的不对称Heck芳基化反应。
TamioHayashi,Pure&Appl.Chem.,1992,64（3）,421-427
碱对芳基花产物的对应选择性有一定的影响。
例如,用高位阻的强碱性1，8-双（N,N-二甲氨基）萘时，其1a的对应选择性超过96%ee。
若用2，6-二甲基吡啶作碱时，1a的对应选择性为69%ee。
非常用离去基团的Heck反应（IrinaP.BeletskayaChem.Rev.2000,100,3009-3066）
Beller等人报道了重氮盐参与的Heck反应不需要膦催化剂和胺，条件温和，是很实用的芳基化反应。
Beller,M.;Kuehlein,K.Synlett.1995,441
碘盐参与的Heck反应条件也比较温和，用水作溶剂反应较快，适用于一些惧怕激烈反应条件的底物。
对于二芳基碘盐的Heck反应，一般常温下得到一取代的产物，回流条件下得到二取代产物。
Kang,.J.Org.Chem.1996,61,2604
酰氯参与的Heck反应一般在非极性溶剂中使用弱碱即可，无需膦催化剂，而且所需钯催化剂用量极少（mol%）。
Spencer,A.J.Organomet.Chem.1984,265,323
将酸酐应用于Heck反应时20世纪末才发现的，它的优点在于不需要任何碱的存在。
Guertler,C.Chem.Eur.J.1999,5,3107
重氮盐参与的Heck反应示例
Table1.HeckReactionofp-MethoxyphenyldiazoniumTereafluoroborateWithAcrylicAcidEsters
Entry
Solvent
R
Catalyst（mol%）
Yield
1
Methanol
CH3
Pd/Ca
（1）
95
2
Ethanol
C2H5
Pd/Ca
（1）
98
3
Ethanol
C2H5
Pd/Al2O3a
（1）
89
4
Ethanol
C2H5
Pd/BaSO4a
（1）
94
5
DMSO
C8H17
Pd/Ca
（1）
67
6
CH3CN
C8H17
Pd/Ca
（1）
<5
7
Toluene
C8H17
Pd/Ca
（1）
<5
8
2-EHb
（1）
C8H17
Pd/Ca
（1）
<5
9
Ethanol
C2H5
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