多功能提取灌清洁验证方案.docx
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多功能提取灌清洁验证方案
（TQ-3M3）多功能提取罐清洁验证目录
第一部分验证方案
第二部分验证记录
1.清洁验证机构
2.清洁验证小组成员
3.验证时间
4．清洁验证条件确认记录
5.（TQ-3M3）多功能提取罐清洁验证项目记录
6.质量保证记录
7.验证结果评定与结论
8.验证负责人批准
第三部分验证报告
第四部分验证证书
文件名称
（TQ-3M3）多功能提取罐清洁验证方案
文件编号
YZ-JB-15001
起草/修订人
起草/修订日期
年月日
版本号
07
审核人
审核日期
年月日
生效日期
年月日
批准人
批准日期
年月日
起草□修订□
颁发部门
分发部门
起草/修订依据
《药品生产质量管理规范》2010版
1、概述：
（TQ-3M3）多功能提取罐主要用于芪斛楂颗粒、三鞭胶囊、良姜胃疡胶囊生产过程的提取工序，是芪斛楂颗粒、三鞭胶囊、良姜胃疡胶囊提取工序生产的共用设备。
该验证方案是对换品种或生产批次的清洁验证，活性成分残留和水溶性残留采用最终冲洗溶剂取样（以空白的纯化水作为对照）验证。
2、验证目的
（TQ-3M3）多功能提取罐清洁验证是采用化学分析和微生物检测方法来检查设备按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物量是否符合规定的限度标准，证明本设备清洁规程的可行性和可靠性，从而消除了换品种设备清洗不彻底造成残留物对下一个生产药品污染的发生，有效地保证药品质量。
3.验证范围
本验证方案适用于在指定的厂房车间、房间、设备和规定的操作条件下生产三批产品，并按计划清洁、监控、取样，按法定的质量标准、分析方法进行检测，考察现行清洁规程是否能持续稳定的保持设备上残留的污染物量是否符合规定的限度标准。
验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报质量受权人批准。
4.验证组织与取责
4.1验证小组成员及职责
姓名
工作部门职务
验证小组职务
责任
陆金荣
生产部经理
组长
1、负责制定设备清洁验证计划
2、负责项目验证立项提出，组织验证小组人员起草验证方案并审核验证方案。
3、负责各阶段验证结果汇总及评价。
4、负责起草验证报告。
5、对整个项目验证负责。
车间主任
副组长
1、协助组长工作，起草验证方案及验证记录。
2、负责组织有关技术人员对员工进行培训。
3、组织有关技术人员实施方案，并对验证方案中验证方法、有关试验标准、验证过程及实施结果符合GMP规范及有关标准进行检查。
4、进行有关检验记录的审核、偏差的审核，验证结果的审核。
5、根据验证结果及小结提出项目总结。
6、产品工艺规程和安全防护知识培训
邓江
QC主任
组员
1、负责组织检验人员做好检验工作，并对检验结果负责。
2、负责取样方法和检测分析方法的验证。
3、负责组织检验人员对检验数据进行分析评估与小结。
张平
QA人员
组员
1、负责验证方案实施情况的检查和生产环境的检查与确认。
2、负责生产现场的检查与确认。
3、负责有关检验记录的检查。
4、岗位操作和清洁过程质量控制。
杨迟凤
车间班长
组员
1、协助车间主任按方案要求实施验证。
2、负责生产现场的检查与确认。
3、组织车间员工按规定操作和做好相关记录。
4、组织车间员工做好生产现场工作，保持生产现场卫生，所有状态标致清楚。
熊羽
QC人员
组员
负责检验工作
腾清
QC人员
组员
负责检验工作
刘发林
QC人员
组员
负责检验工作
李琨
QC人员
组员
负责微生物限度检查工作
刘正泉
QA主任
组员
1、负责相关文件的确认。
2、负责人员培训的确认。
3、负责取样4、负责验证文件的归档工作。
5、全面负责培训GMP、药品管理法、微生物基础知识等培训计划的制定与落实。
秦继岗
设备管理员
组员
1、负责生产设备、仪器、仪表的检查与确认。
2、在验证期间保证公用设备设施的运行，计量器具准确无误。
3、负责生产设备维修，在验证期间保证设备正常运行。
4、负责培训岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程。
5、验证条件：
5.1设备及环境正常，已经过验证或校正。
5.2已有产品工艺规程、（TQ-3M3）多功能提取罐操作规程和清洗标准操作规程。
5.3有经过培训的合格的操作工。
5.4取样方法已经过验证
5.5已有验过验证的检验方法。
6、验证可接受标准：
6.1物理外观检查：
不得有可见的残留痕迹。
6.2主要活性成份残留量可接受标准：
最低日治疗剂量的1/1000。
6.3冲洗液PH值应与饮用水PH值一致（即二者相差在±0.2之间）
6.4、活性成分残留的验证：
6.4.1产品分析：
6.4.1.1产品主药在水中溶解性：
产品名称
主要成分
主药溶解性
参见
芪斛楂颗粒
流浸膏
微溶于冷水，易溶于热水。
中国药典2010版一部和中药大辞典
三鞭胶囊
流浸膏
微溶于冷水，易溶于热水。
中国药典2010版一部和中药大辞典
良姜胃疡胶囊
流浸膏
微溶于冷水，易溶于热水。
中国药典2010版一部和中药大辞典
6.5.2产品选择：
产品名称
毒性
已知的清洗问题
溶解性
颜色、香味与气味
产量
产品性能分析
芪斛楂颗粒
无
浸膏稠度大，不易清洗
溶于水
黄棕色、气微香
94%
忌生冷、感冒时不宜服用
三鞭胶囊
无
无
溶于水
黄棕色、气微香
5%
温热药，入热经
良姜胃疡胶囊
无
无
溶于水
黄棕色、气微香
1%
温热药，入热经
选择相对较难清洁的生产较大的、浸膏稠度大的芪斛楂颗粒（有糖型）作为清洁验证对象。
6.5.3设备最难清洗部位：
根据该设备的结构特点和工作原理，确定多功能提取灌内壁拐弯抹角处、接缝处、密封圈（材质量不同部位）和管道为验证最难清洗的关键部位。
6.5.4产品数据统计：
产品名称
芪斛楂颗粒（无糖型）
芪斛楂颗粒（有糖型）
三鞭胶囊
良姜胃疡胶囊
每日服用量
2～3袋
3～6袋
3～6粒
3～9粒
单个制剂质量
3g/袋
10g/袋
0.3g/粒
0.5g/粒
最低日治疗剂量
6g
30g
0.9g
1.5g
生产批量（kg）
1200
3000
150
150
每能显示药理活性的最低剂量
4.0mg
6.0mg
----------
0.96mg
每日最高服用量（mg）
9000
60000
1800
4500
设备名称
表面积（cm2）
芪斛楂颗粒（有糖型）
三鞭胶囊
良姜胃疡胶囊
芪斛楂颗粒（无糖型）
多功能提取灌
151800
×
×
×
×
二效浓缩灌
181950
×
×
×
×
贮液灌
115000
×
×
×
×
高效粉碎机
7626
×
×
×
×
真空干燥箱
129200
×
×
热风循环烘箱
301000
×
×
×
沸腾制粒机
196000
漩涡振荡筛
14080
×
×
多运动混合机
41250
×
×
×
混合机
115000
颗粒分装机
5135
×
×
胶囊填充机
10360
×
×
铝塑包装机
3800
×
×
累计公共接触面积D
776591
941986
640986
817841
6.5.5产品与设备的接触面积：
×代表共用设备
6.5.4以残留限度最低日治疗量的1/1000计算可接收标准计算公式:
0.001×每日能显示药理活性的最低剂量×下一产品生产批量1
××取样回收率
下一产品最高日服用剂量累计公共接触表面积
下一产品三鞭胶囊受芪斛楂颗粒（有糖型）残留污染量：
0.001×6×150×10000001×1000
=1800941986
=0.265ug/ml
按公式计算下一产品芪斛楂颗粒（无糖型）受芪斛楂颗粒（有糖型）残留污染量为：
0.489ug/ml
按公式计算下一产品良姜胃疡胶囊受芪斛楂颗粒（有糖型）残留污染量为：
1.56ug/cm2
6.5.7可接受残留污染量的标准确定：
我们选择残留污染量最低的为可接受的标准0.265ug/ml。
7、实施步骤：
7.1芪斛楂颗粒（有糖型）生产结束，按《（TQ-3M3）多功能提取罐清洁标准操作规程》（WS-SOP02035）进行清洁,取样。
共验证3批次，并对数据进行处理。
7.2取样方法
7.2.1目检取样：
收集最后一次清洗液（灌管道最后出水口处），取样两瓶各1000ml冲洗水作澄明度、残留物等测试。
7.2.2化学检验取样：
由于本品中的活性物质易溶于热水，所以收集最后一次清洗液（灌管道最后出水口处），取样两瓶各1000ml，作为活性物质检测。
7.3取样位置：
根据该设备的结构特点和工作原理，确定多功能提取灌管道最后出水口处为验证取样的部位。
7.4取样工具：
锥形瓶。
7.5、取样后样品及时贴上标签，标明取样日期、产品名称与批号，样品要测检项目等标识清楚后送至化验室检验。
8、检测方法
8.1在按照设备清洁规程进行清洁后，立即进行目（嗅）测检视：
①电筒照查看设备内外表面光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗留物及污物。
②用饮用水湿润的干净白丝稠布擦拭设备内表面部位，白丝稠布应无污迹或粉尘。
③颜色：
取最终冲洗的水及空白纯化水10ml，置25ml纳氏比色管中，两管同置白色背景上，自上向下透视，最终冲洗的水及空白饮用水的颜色应基本一致。
8.2冲洗液PH值应与饮用水PH值一致（即二者相差在±0.2之间）
8.3活性成份限度检测
取最后冲洗液500ml，放入蒸发皿中水浴挥干，加入甲醇10ml，超声处理10分钟，倒入具塞锥形瓶中（25ml），在加入甲醇5ml，超声处理5分钟，倒入具塞锥形瓶中（25ml）在加入甲醇5ml，超声处理5分钟，倒入具塞锥形瓶中（25ml），用适量甲醇冲洗三次，倒入具塞锥形瓶中（25ml），冷却后定溶，用0.45Чm的微孔滤膜，即得。
检测活性成分残留量的化验方法与芪斛楂颗粒（有糖型）成品含量测定相同。
8.4．清洁效果的重现性验证：
验证过程重复试验三批。
9、有效期的验证：
每次清洁干燥后，盖上盖板，在车间每日正常的情况下，连续1、2、3天分别目测及擦拭设备内壁做外观检查，且每次擦拭更换不同位置（直接接触药品的设备内表面），以保证取样的代表性。
10、主要仪器：
10.1、320-S型酸度计。
10.2、LC-10AVP高效液相
11、变更控制
在验证过程中，对系统或工艺的任何修改和变化都应当记录在验证方案中。
该验证方案的变更、偏差、预防与纠正措施，按《变更控制标准操作规程》（QA-SOP01027）、《偏差管理规程》（QA-SMP-01017）、《预防措施与纠正措施标准操作规程》（QA-SOP-01028）进行，应对出可能出现的变化进行评估，并确定是否需要再验证。
12、验证结果评定与结论
项目验证小组负责将各项验证结果及记录汇总，根据验证结果，起草验证报告，交质量保证部、报验证委员会审核，由质量受权人批准。
验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书，确认再验证周期。
对验证结果的评审应包括：
（1）验证试验是否有遗漏？
验证记录是否完整？
（2）验证过程中验证方案有无修改？
修改原因、依据以及是否经过批准？
（3）验证试验结果是否符合标准要求？
偏差及对偏差的说明是否合理？
是否需要进一步补充试验？
（4）生产工艺是否稳定，按此工艺生产能否得到质量均一、稳定的产品？
（5）有无需要改进的设备、生产条件、操作步骤？
（6）生产过程中有无需要增加的检测、控制项目？
13.再验证
发生下列情况之一时需要重新验证。
（1）清洁方法改变（改变清洗剂、清洗剂浓度、操作参数、配方、清洗步骤等），验证3次
（2）增加相对难清洗的产品
（3）设备有重大变更
（4）生产工艺发生重大变化
（5）出现负面趋势
（6）如无特殊情况建议每2年为一周期验证一次
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