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不明原因发热FUO的病因诊断
不明原因发热（FUO）的病因诊断
上海华山医院翁心华
中心躯体温度高于体温正常的日波动范围,通常认为口温高于37.3℃，肛温高于37.6℃，或一日体温变动超过1.2℃时即称为发热。
在大多数情况下，发热是人体对致病因子的一种病理生理反应。
热程在2周以内的发热称为急性发热,急性发热病人热程短，多伴有明显的伴随症状，病因诊断一般不困难。
发热持续3周以上，体温多次超过38.3℃，经过至少1周深入细致的检查仍不能确诊的一组疾病称为原因不明发热（Feverofunknownorigin,FUO）。
这是一组重要疾病，由于其病因庞杂、常缺乏特征性的临床表现及实验室发现已成为医学实践中极富挑战性的问题。
体温（口温）37.5～38.4℃持续4周以上者称长期低热，临床上也具有其特殊性。
一、发热的病理生理
（一）体温的调节正常健康人的体温比较恒定，一般保持在37℃上下的窄范围内（36.2～37.2℃）。
安静时产热的主要场所是肝脏和骨骼肌，在运动或疾病伴有发热时，骨骼肌更是产热的重要场所。
机体的散热主要以辐射、传导、对流、蒸发等方式进行，据估计约90%的热量通过上述方式散失，人体主要的散热部位为皮肤。
机体具有两种控制体温的系统，一是所谓行为调节，一是自身调节（即反馈调节系统）。
前者是有意识的活动；后者是通过神经体液的作用而实现，其调节机构包括温度感受器和体温调节中枢。
温度感受器分为温觉感受器（兴奋时散热增加）和冷觉感受器（兴奋时产热增加）；体温调节中枢在下丘脑，目前生理学上多采用调定点（setpoint）的学说来解释体温调节中枢对体温调节的功能活动。
该学说认为下丘脑的体温调节中枢存在着与恒温箱温度调节器相类似的调定点，此调定点的高低决定体温的水平。
体温中枢调定点上移，中心温度低于调定点时，调定点的冲动发放，调温指令抵达产热和散热器官，一方面通过运动神经引起骨骼肌的张力增加或寒战，使产热增多；另一方面经交感神经系统引起皮肤血管收缩，使散热减少，最终导致发热。
（二）致热原与发热的机制据现有的资料表明，除由甲状腺功能亢进（包括甲状腺危象）、剧烈运动、惊厥或癫痫持续状态等情况导致的产热过多，或因广泛皮肤病变、充血性心力衰竭等所致的散热障碍造成的发热以及功能性低热外，其余原因所致的发热皆可能与致热原作用于体温调节中枢有关。
致热原（pyrogens）是一类能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称，微量物质即可引起发热。
目前已知的致热原可概括为两类：
1、外源性致热原如病毒、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、细菌及其毒素、真菌、原虫、抗原抗体复合物、致热类固醇（如原胆脘醇酮，又名尿睾酮），炎症的某些内源性因子、尿酸结晶、博来霉素等，这一类致热原的分子结构复杂，不能透过血脑脊液屏障，故不能直接进入下丘脑作用于体温中枢，而是通过宿主的细胞产生所谓内源性致热原再作用于体温调节中枢，引起发热。
然而，极少数外源性致热原例外，例如内毒素既能直接作用于下丘脑，又能促使各种宿主细胞合成内源性致热原。
2、内源性致热原（endogenouspyrogens,EP）是从宿主细胞内衍生的致热物质，体外细胞培养显示其主要来自大单核细胞和巨噬细胞。
常见的内源性致热原有白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素（interferons,IFN）等。
致热原引起发热的机制尚未完全阐明，目前认为可能是通过某些生物活性物质如前列腺素E、cAMP、内啡肽等作为中枢介质（也称中枢发热介质），提高体温调节中枢调定点而引起的。
发热的同时可增强炎症反应和免疫功能，并减少微生物和肿瘤细胞增殖。
但发热过高或持续太久，可使体内分解代谢加剧，含氮物质和酮体增加，各系统功能障碍，单核吞噬细胞功能反而减退，酶活性受抑制，水电解质紊乱、营养不良和抵抗力下降。
高热还可使患者中枢神经系统损害并带来严重危害。
二、临床诊断步骤
发热的病因虽极为复杂，但如能详细询问病史，进行详尽的体格检查以及必要的实验室和辅助检查，则绝大多数的发热病因可以查明。
（一）病史在诊断中的重要性
详细采集病史与全面的体格检查是诊断的重要步骤。
对发热病人尤应注意：
1、观察体温与热型在对发热待查患者着手进行观察前，首先必须确定患者是否发热。
必要时口腔与直肠温度同时记录。
因为主诉发热的患者中有少数经观察证明无发热，而是生理性体温波动或伪装热。
许多发热性疾病具有特殊的热型，有时可起提示诊断的作用，因此连续测量体温是必要的，每天至少测体温4次，根据需要可每2～4小时1次，常见的热型有①稽留热：
多为高热，常持续在40℃上下，1d间温差仅在1℃以内，见于伤寒、斑疹伤寒、大叶性肺炎等；②弛张热：
体温在39℃以上，但波动较大，1d间温差在2℃以上，但最低体温不到正常，较多见于风湿热，败血症、脓毒血症、肝脓肿、严重肺结核等；③间歇热：
1d温差大，波动在正常与高热之间，或高热期与无热期交替出现，如疟疾、肾盂肾炎、回归热、淋巴瘤、布鲁菌病及周期热等；④不规则热；发热无一定的规律，热度高低不等，呈不规则波动，见于阿米巴肝脓肿、肺结核、癌性发热等；⑤波状热：
热度逐渐上升，达高峰后又逐渐下降至低热或常温，如此反复有似波浪，可连续达数月之久，见于布鲁菌病等；⑥消耗热：
热度波动幅度更大，在4～5℃之间，自高热降至常温以下，常提示毒血症严重，病情险恶，见于败血症等。
必须提到：
在疾病过程中，也可有两种或两种以上热型交互存在，如大叶性肺炎并发脓胸及肺脓肿等，热型可由典型稽留热变为弛张热。
另一方面，由于抗菌药物、激素及退热药物的应用，可使热型变得不典型。
此外，热型还与个体反应有关，例如老年人患休克性肺炎可无发热。
因此对发热病人应按具体情况做出分析，才能得出正确的结论。
2．观察热程与伴随症状热程长短对发热待查诊断具较大参考价值。
一般来说，热程短，有乏力、寒战等中毒症状者，在抗生素应用、病灶切除、脓肿引流后发热即终止，全身情况也随之改善，则有利于感染性疾病的诊断。
如热程中等，但呈渐进性消耗、衰竭者，则以肿瘤多见；热程长，无毒血症状，而发作与缓解交替出现，则有利于结缔组织病的诊断。
发热伴寒战，结膜充血，皮疹，呼吸道症状，神经系统症状，心血管系统症状，胃肠道症状，黄疸，肝、脾和淋巴结肿大，出血现象等均有重要参考价值。
可按照症状与体征的特点做出相应的诊断。
3、仔细追溯病史：
详细询问病史是进行正确诊断的重要环节，尤其对缺乏客观体征的长期发热患者更为重要。
常规询问病史往往因患者记忆不清而漏述。
反复追溯病史，常可从中获得线索。
特别注意的是既往发热病史、用药史、外科手术史、输血史、动物接触史、职业史、业余爱好史及旅游史等。
如布氏杆菌病多见于从事畜牧业（尤其是动物接生）的人群中；同性恋者及静注毒品成瘾者的发热待查常以艾滋病或合并机会性感染的可能性较大。
表1发热待查的病史线索
药物或有毒物质接触史 药物热、烟雾热
蜱接触史 间歇热、落基山斑点热、莱姆病
动物接触史 鹦鹉热、钩体病、布氏杆菌病、弓形虫比病、猫抓热、Q热、兔
咬热
肌痛 旋毛虫病、亚急性心内膜炎、结节性多动脉炎、类风关、家族性
地中海热、多发性 肌炎
头痛 间歇热、兔咬热、慢性脑膜炎/脑炎、疟疾、布氏杆菌病、CNS肿
瘤、落基山斑点热
神志异常 类肉瘤性脑膜炎、结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、肿瘤性脑膜
炎、CNS肿瘤、布氏杆菌病、伤寒、HIV
心血管异常 亚急性心内膜炎、Takayasu动脉炎、结节性多动脉炎、落基山斑
点热
干咳 结核、Q热、鹦鹉热、伤寒、肺部肿瘤、落基山斑点热、急性风
湿热
眼痛或视力异常 一过性动脉炎（栓塞）、亚急性心内膜炎、间歇热、脑脓肿、
Takayasu动脉炎
消耗 肿瘤、淋巴瘤、巨细胞病毒、单核细胞增多症、伤寒、系统性红
斑狼疮、类风关、弓形虫病
腹痛 结节性多动脉炎、脓肿、家族地中海热、卟林病、间歇热、胆囊
炎
背痛 布氏杆菌病、亚急性心内膜炎
颈痛 亚急性甲状腺炎、一过性动脉炎、化脓性颈静脉炎
（二）全面反复的体格检查包括每日观察一般情况，检查皮肤、甲床、淋巴结、五官、心、肺、肝、胆囊、脾、外阴及肛门、脊柱与四肢及神经系统等。
如Still病的皮疹出现与消失的时间短暂，且随体温的升降而有所改变。
淋巴结、肝、脾在恶性组织细胞病与淋巴瘤的病程中常呈进行性肿大。
多次仔细的眼底检查，发现脉络膜有结核结节有助于粟粒性结核的早期诊断。
每日听诊心脏如发现杂音改变，为诊断感染性心内膜炎提供证据。
男性患者的睾丸与附睾检查、女性患者的盆腔检查，以及所有发热待查患者的肛指或乙状结肠镜检查均应列为常规。
脊柱有无压痛点以及指、趾甲有无瘀点等亦应反复查找。
要重视新出现的尤其是一过性的症状和体征，并据此作有关的检查，对确诊可有相当重要的意义。
（三）实验室检查在诊断中的意义
实验室检查在诊断中具有重要意义，但应根据具体病例有选择,有目的地进行,必要时应反复送检以提高阳性率，既不可过分信赖，也不可忽视检查结果，应结合临床表现分析判断。
血、尿常规、肝功能、红细胞沉降率；血、尿的细菌培养以及胸片、腹部B超等检查简易可行，可列为常规。
如噬异性凝集试验等特异性的血清学检查、肿瘤抗原、自身抗体等风湿病指标、CT及MRI、放射性核素、活组织检查等可视病情需要进行。
一般来说约有25％的FUO病人可依靠非创伤性检查获得诊断，而更多的病人（约50％）则往往需要一次或多次活组织检查方能明确。
当发热待查患者缺少特异性临床症状及体征时，则应作全面的实验室检查，一旦有异常发现再予追踪。
（四）病因诊断的分析依据病史、体格检查与实验室检查结果的综合分析，一般可得出发热病人的病因诊断。
急性发热病因诊断一般不困难。
原因不明发热和长期低热具有其特殊性。
现将两者的病因诊断叙述如下：
1）原因不明发热已报道可引起FUO的病因超过200种，不同时期、不同地区其疾病谱有所不同。
特殊人群的FUO病因构成也有其特殊性。
总的来所可分为感染性疾病、肿瘤性疾病、结缔组织及其他疾病4类，约囊括了80～90％的FUO病因，但仍有10％的病例始终原因不明（表2）。
表2引起发热待查的疾病
常见疾病 少见疾病 罕见疾病
肿 淋巴瘤、肝和CNS转移瘤 肝癌、胰腺癌、 心房粘液瘤、CNS肿
瘤 前白血病、结肠癌 瘤、myelodysplasticdisease
性
感 肺外结核（肾结核、 巨细胞病毒、弓形虫、 牙龈脓肿、小脑脓
染 结核性脑膜炎、 伤寒、肾及肾周脓肿、 肿、慢性鼻窦炎、
性 粟粒状结核）、 HIV、隐球菌 亚急性或慢性脊柱
腹腔脓肿（膈下脓肿， 骨髓炎、李斯特菌、
阑尾旁脓肿、 耶尔森菌、布鲁氏菌、周期热、
结肠旁脓肿、 兔咬热、慢性Q热、猫抓热
肝脓肿）、 EB病毒、疟疾、钩体病、
盆腔脓肿、 芽生菌病、组织胞浆菌病、
亚急性心内膜炎、 球孢子菌病、感染性动脉瘤、
非结核分枝杆菌感染等 落基山斑点热、莱姆病、
利什曼原虫、锥虫病、
旋毛虫病、植入物感染、
复发性乳突炎、化脓性颈静脉炎
结 Still病，颞动脉炎（老年人） 结节性动脉炎、 血管炎（如Takayasu动脉炎，
缔 类风湿性关节炎（老年）、 高敏性血管炎），Felty综合症，
组 系统性红斑狼疮 假性痛风、风湿热、
织 Sjogren综合症、白塞病、
性 家族性地中海热
其 药物热、硬化病、 肉芽肿性肝病、 地区性肠炎、Whipple病、
酒精性肝病 肺栓塞（多发性、复发性） Fabry病、嗜镉细胞瘤、
甲状腺功能亢进、
甲状旁腺功能亢进、
他 addison病、亚急性甲状腺炎、
颗粒细胞缺乏、多发性肌炎、
Wegener肉芽肿、隐匿性血肿、
Weber-Christian病、类肉瘤病、
功能性发热、肝脏巨大血管瘤、
下丘脑功能损害、习惯性过高热
肠系膜纤维瘤病、假性淋巴瘤、
原发性肉芽肿病、kikuchi病、
软化病（malakoplakia）、
高IgD综合症
⑴感染性疾病引起发热待查的感染性疾病中主要由细菌感染所致，而任何一种致病菌或条件致病菌，抑或L－型细菌性感染均可分为全身与局部感染两大类，一般认为在感染性发热中全身性感染是主要的病因，然而近年来国外文献报道认为局灶性细菌感染可能更为多见。
常见的局灶感染有局部脓肿、泌尿系感染与胆道感染，常因没有发生明显的局限性病灶或局部症状而不被发现。
上呼吸道病毒性感染仅在儿童中可能是发热待查的病因，在成人发热待查中则甚少见。
从上海医科大学华山医院的资料来看，上呼吸道感染的自然病程约为2周。
a.结核病：
全球已有1／3的人口，即约17亿人感染了结核菌。
在第三世界的一些国家和我国一些贫困地区以及工业发达国家的老年人中，结核病已在感染性长期发热的病因中上升至首位。
其中肺外结核远较肺内结核为多，病变可波及肝、脾、骨、肾、脑膜、腹膜、心包等。
全身性粟粒型结核在长期应用免疫抑制剂的患者中时可见到。
在一些病例中，发热可能是最初唯一的临床表现，结核菌素试验常阴性，肺部形成粟粒阴影需几周时间，故只有在发热后每2—4周的肺部X线摄片复查时才被发现，有认为多次仔细的眼底检查可以发现脉络膜的结核结节有助于粟粒性结核的早期诊断。
肝结核患者中发热占80％～98％，但常因本病无特异症状与体征，或被其他部位结核症状所掩盖，或肝外无结核病灶（约1／4～1／3的病例胸片正常）等原因而误诊，常需行肝穿刺活检方能明确。
肾结核的诊断亦较困难。
尸检确诊为肾结核者中，仅20％生前获得诊断。
有文献报道25名内科医师患肾结核，至确诊时72％已有空洞。
故临床医师应提高对本病的重视。
结核病患者中重症病例，老年人、合并糖尿病、营养不良、应用免疫抑制剂或免疫功能低下者，结核菌素皮内试验40％以上可呈阴性，加大了诊断的困难。
b.伤寒和副伤寒：
国内伤寒和副伤寒仍是发热待查的重要原因。
伤寒在临床上已发生明显变化，表现为不典型者多见，相对缓脉与典型玫瑰疹少见，其耐药株感染者病情重、病程长（华山医院最长热程达101天，平均33.58天）、并发症多、复发率高，且多重耐药，加之早期不规则用药，造成细菌培养阳性率低，致使诊断困难。
但本病发病仍有一定的季节性，在诊断中应予重视。
必须指出的是，业已沿用90余年的肥达反应的诊断价值受到了异议，尤其是其假阳性率较高，如肿瘤性疾病（淋巴瘤、各种实体性肿瘤）、结缔组织疾病（系统性红斑狼疮、白塞病等）、非伤寒的急性感染性疾病（病毒性肝炎、肺炎、结核病、肝脓肿）、溃疡性结肠炎等可有高效价阳性的肥达反应。
出现肥达试验假阳性的机制尚未完全阐明。
c.感染性心内膜炎：
感染性心内膜炎（infectiousendocarditis,IE）是长期发热中的常见病因，其表现复杂，误诊率较高。
近20年来，IE的临床特点发生了很大的变化：
欧氏结节、Janeway结节、Roth点少见，心脏无杂音、血培养阴性的病人也愈来愈多，更增加了诊断的难度。
无心脏杂音、血培养阴性的心内膜炎，可能是由于事前应用抗生素、病变累及心脏的右侧，以及特殊感染因子如立克次体、真菌等培养方法不当等所造成。
持久不明原因发热及复发性栓塞提示本病的可能。
近年来认为微需氧、厌氧菌或L型细菌均可引起感染性心内膜炎，因此对某些病例应作厌氧培养及L型细菌的培养。
超声心动图能探测到赘生物所在部位、大小、数目和形态，颇具诊断价值。
d.败血症：
败血症一般热程短、毒血症状明显，常有入侵门户，较少表现为发热待查。
但金黄色葡萄球菌败血症患者热程可长达半年之久，病程中的关节痛、蛋白尿、骨质破坏等伴随症状常掩盖原发病造成诊断上的困难。
然而金黄色葡萄球菌败血症通常可找到入侵途径，有一过性皮疹，关节症状以髋关节为主，大多有迁徙性病灶（肺、肝、骨）。
金黄色葡萄球菌骨髓炎在X线上表现增生大于破坏等特点有参考价值。
e.腹腔内感染或其他部位脓肿：
在国外，有人认为腹腔内感染是发热待查中最常见的病因，尤其以肝脓肿和膈下脓肿最为多见，其次为盆腔脓肿。
如临床上有发热、肝肿大压痛、右横膈活动受限、黄疸等表现，肝脓肿诊断并不困难，但上述常见症状可只出现于疾病的后期，在病程早期，发热可为唯一的症状，肝区疼痛可缺如或晚至发热3个月后才出现,但患者的血清AKP大多升高，血清白、球蛋白比例下降，甚至倒置，肝CT及MRI、肝动脉造影等均有助于早期诊断。
膈下脓肿的临床症状取决于疾病的期限和病变的位置。
早期可仅有畏寒、发热、白细胞升高等，而无局部定位症状，随病程进展始出现肋下疼痛和压痛、胸膜渗出、下叶肺不张、病侧横膈活动受限或消失。
肺、肝联合扫描是诊断膈下脓肿较好的方法。
盆腔脓肿可无腹部疼痛，仅以发热为主要表现。
必须强调本病单纯化学药物治疗效果甚微，应及早明确诊断，并作外科引流。
除腹腔脓肿外，有时齿龈脓肿和脑脓肿也可能是原因不明发热的病因。
文献中称之为牙源性发热、慢性齿糟瘘及齿龈脓肿，热程可长达数月。
f.胆道感染：
包括上升性胆管炎、胆囊炎、胆石症、胆囊积脓，常有畏寒、寒战、间歇性高热，部分病人可无病变部位疼痛，外周血白细胞计数增高，肝功能大多正常但AKP可明显增高，B超等影像学检查有助于诊断。
g.慢性尿路感染；可缺少尿路刺激症状，尿常规可以正常（慢性尿路感染可以间歇性排脓尿），但尿培养阳性可以确诊。
h.艾滋病：
随着艾滋病的流行与传播，因其免疫系统破坏而致的各种机会性感染或其本身所引起的长期发热已明显增加。
其中结核病既是AIDS病人常见的机会性感染之一，又是AIDS病人常见的死亡原因之一，据估计每年约30万名新发生的结核病者可能与HIV感染有关。
此外，卡氏肺孢子虫、弓形虫、真菌、鸟分支杆菌与巨细胞病毒、EB病毒等感染也十分常见。
因此对发热待查病人，亦须考虑这一可能而进行有关的检测。
i.其他各种感染：
包括病毒、L型细菌、螺旋体、立克次体、衣原体、真菌感染等。
⑵肿瘤虽然肿瘤发病率近年来有增加趋势，但由于影像学诊断技术的迅速发展与广泛应用，肿瘤性疾病在发热待查中的比率近年来仍有下降趋势。
该组疾病中以淋巴瘤、恶性组织细胞病、肾上腺瘤、肝脏肿瘤、肠道癌肿等较为常见。
发热与肿瘤组织迅速生长造成的坏死、肿瘤细胞的浸润、人体白细胞对组织坏死与其他炎症刺激的反应，以及肿瘤组织本身释放内源性致热原等有关。
a.淋巴瘤：
淋巴瘤以发热为主要症状或首发症状者占16％～30％，病变在深部者尤然，周期热最具特征，Pel—Ebstein型热（3～l0d的发热期与无热期交替）常提示霍奇金病。
周期热型淋巴瘤病程较长，最长可达3～4年。
由于本病可无特异性症状，浅表淋巴结肿大亦可以不明显，因此诊断相当困难，部分病人在死亡后尸检方能明确。
无其他原因可解释的血清尿酸持续增高可能是诊断的线索（因肿瘤细胞代谢旺盛）。
无创伤性检查如CT、B型超声波、MRI等均有助于了解腹腔与腹膜后有否肿大的淋巴结；近年来基因重排等分子生物学技术的发展也为淋巴瘤的诊断提供了一些手段。
抗惊厥药物如苯妥英钠（乙内酰脲）类药物可引起淋巴瘤样临床表现，包括淋巴结肿大，发热，皮疹，嗜酸性粒细胞增多，肝、脾肿大等。
淋巴结活检切片显示正常结构消失、单核－巨噬细胞增生、核分裂相易见、嗜酸性粒细胞浸润等类似淋巴瘤的病理变化，但找不到里－斯细胞。
停药后临床症状及病理变化均可消失。
b.恶性组织细胞病：
其发热和临床表现与淋巴瘤相似，病情较淋巴瘤凶险，多呈进行性，平均病程2～4个月。
血象三系明显减少，出血倾向常显著。
肝、脾多呈进行性肿大，脾肿大尤著。
反应性组织细胞增多有时酷似恶性组织细胞病。
一般认为吞噬性组织细胞不能作为恶性组织细胞病诊断的主要依据，而应强调有异常组织细胞或多核巨型组织细胞，在淋巴结不仅有异常组织细胞，还可以见到组织结构的破坏。
c.白血病：
急性白血病可伴有发热，诊断并不困难。
造成诊断困难的是非白血病性白血病的白血病前期（preleukemia），外周血象可以正常，骨髓涂片亦无法确定诊断。
通常认为白血病前期以发热为主要表现者占10％～39％，除发热外尚有贫血、紫癜、粒细胞减少等表现，发热多见于单核细胞性白血病的前期。
d.肝肿瘤和其他实体性肿瘤：
肝癌可引起长期原因不明发热为众所周知。
国内以原发性肝癌为多，国外则以转移性肝癌为多。
临床如遇有发热、剧烈的右肋痛、肝肿大（有结节）、黄疸、腹水、体重减轻等一般诊断并无困难。
早期以发热作为主要表现时诊断令人迷惑，常伴有类白血病反应。
血清AKP升高有助于诊断，血中甲胎蛋白定性和定量检查有确诊价值，但必须指出的是甲胎蛋白阴性者占肝细胞癌的10％。
无创伤性检查如B型超声波、CT、MRI等均有助于定位诊断。
放射性核素肝扫描具有一定的诊断价值，选择性肝动脉造影诊断的正确率达92％以上，直径
a.系统性红斑狼疮：
本病多见于年轻女性，90％以上的病例可出现发热，若临床表现典型，诊断多无困难。
但部分病例仅以发热为主要表现而缺乏典型皮疹。
当发热为首发症状，而皮疹、骨关节与心肾及其它系统损害不明显时则较易误诊为感染性疾病。
12％～20％患者的外周血狼疮（LE）细胞阴性。
发热可能是早期表现，可伴有雷诺现象和网状青斑，后者虽不特异，但如出现，应做有关的血清学试验。
抗核抗体是自身对各种细胞核成分产生的相应抗体的总称，80％～95％以上的病例抗核抗体试验阳性，尤以
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