新药开发的基本概况.ppt

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新药开发的基本概况

（一）,新药研发概论,新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发特点新药研发的现状新药研发的历史药物分子设计MolecularDrugDesign先导化合物LeadCompound,主要内容,一、新药研发R&DofNewDrugs,

（一）新药NewDrugs,新药系指我国未上市过的药品。

按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）新化学实体NCEnewchemicalentities首次成为药品的新化学结构,

（二）新药研发过程,1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得潜在NCE2、临床前研究，获得IND（investigationalnewdrug）西药临床前22项（新药证书，25项）中药临床前19项（新药证书，22项）,药学研究,1、原料药：

名称、结构、分子式、理化性质、合成路线和工艺、定性鉴别、含量及有关物质的测定、稳定性试验等,2、制剂：

制剂处方和制备工艺、性质、鉴别、含量和有关物质测定稳定性试验等,3、质量标准：

原料药和制剂的质量标准和起草说明,药理学研究,1、主要药效学研究：

一般要求用两种动物、两种以上方法、两个给药途径（至少一种是临床给药途径）、三个剂量，要同时有空白对照、阳性对照和模型对照。

2、一般药理学研究：

一般要求23个有效剂量，使用临床给药途径，至少观察神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响，以了解新药药理机理；药代动力学，一般要求三个剂量，提供常规药动学参数、模室类型和分布排泄试验。

临床前毒理学研究,主要内容包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性、遗传毒性、致癌试验、致突试验、药物依赖性试验、局部刺激性试验、毒代动力学试验、过敏性试验、光敏试验、免疫毒理学试验和制剂的安全性试验等。

申请临床批文研究中新药（IND）,药物非临床安全性研究,临床研究,1、期临床：

2030例健康受试者，主要目的研究人体对IND的有效性、耐受程度和安全性，同时进行人体药代动力学、生物利用度试验。

2、期临床：

不少于100例典型患者，详细考察患者对IND的疗效、适应症和不良反应；进一步扩大试验范围、增加试验单位及试验病例，以便确证IND的疗效。

IND进行试生产,3、期临床：

不少于300例患者，主要目的继续扩大临床试验范围，进行特殊临床试验、补充临床试验和不良反应观察，以对IND进行全面正确的评价。

申请新药证书注册新药（NDA）,4、期临床：

通常是指对已获得市场注册的药物的再临床研究，有的国家也将其称作“上市研究”或“经济研究”，它涵盖很多注册后的研究项目，是监察程序的一部分，其目的除了包括确定安全性以外，还包括研究功效或有效性等。

一类试生产期，PhaseIV:

2000例。

（三）新药研发的特点,-已有近4000个化学药物。

-每年以20-30个的速率增加。

-新药研发费用正逐年增加，上市新药数量却不断减少，新药研发效率正逐年降低。

新药研发投入高速增加：

1970-2002,新活性物质（NCE）数量：

1994-2004,药物候选物,随机筛选10,00020,000化合物,临床前研究,临床研究（phaseI,II,III）,周期长:

10-12年耗资大:

5.50亿美元，年增长率20风险高:

7个上市新药仅1个盈利,先导化合物,创新药物研究是最激动人心的挑战！

新药研发是一项系统工程，涉及多个学科,分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学,药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学,高投入高科技高风险高回报高度竞争长周期,“五高一长”,中国无论是新药研究开发的资金投入、研究水平、研究条件，还是研究人员数量，我国与西方国家都存在很大差距。

就整体而言，我国新药创制尚未进入以技术领先性创新为主的创新阶段，必须经历模仿性创新阶段，先易后难，逐步过渡到技术领先性创新阶段。

（四）新药研发现状,中国现在新药研究的状况跟国外新药的研究状况比，差的比较大，差了几十年，我们国内的新药研究和国外的新药研究概念是不一样的。

国外的新药的研究是新化学实体NCE，这个在国外研发的时间是比较长的。

在中国新药的概念只不过是在中国未上市销售过的药品，10月份发布新的注册办法就是定义为只在中国未上市过的化学实体。

新药的概念又和国外更加接近了一点。

自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快，以每年约20的发展速度递增，医药工业总产值由1978年的64亿元增加到2000年的2330亿元。

我国大中小规模的化学制药厂4000余家，可以生产24大类原料药1400余种，制剂4000余种。

我国的化学药物品种比较齐全，可满足临床需要，原料药出口在国际市场也占到了相当的比重。

但与发达国家相比，我国的医药总产值还相当低，亟待发展。

我国医药工业现状,国外上市或没上市没有在中国申请专利没有获得行政保护,20年的专利保护期保护期满前25年允许申报仿制药品申报审理发新药证书，但不发批准文号一旦该品种专利期满，即可进行生产上市。

可以仿制的药品,药物发现的几个历史阶段,随着多学科技术的迅速发展，从古代神农尝百草的感官体验到现代从分子甚至电子的水平开发药物，药物的发现的思路和方法也不断的发生变化。

（五）新药研发历史,十九世纪末二十世纪二十到三十年代,随机筛选阶段：

特征从现有的化合物中寻找和发现可用的药用价值。

天然的、化学合成的等。

没有深入构效等研究。

随机筛选阶段（discovery）,1817年，从吐根中提得吐根碱;1818年，从番木鳖中得到番木鳖碱;1820年，从金鸡纳树皮中分离出奎宁、辛可宁;从秋水仙种子中分离出秋水仙碱1821年，从咖啡豆中得到咖啡因;1828年，从烟草中提取出尼古丁;1832年，从鸦片中分离出那塞因与可待因;1856年，从古柯树叶中得到古柯碱;1871年，从山道年篙中得到山道年碱;1885年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素。

十九世纪中期，有机合成巨大进步,1859年，化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水杨酸，1875年发现了它的解热镇痛作用，但由于它对胃有强烈的刺激作用，因此被搁置了近20年，直到1893年，化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸阿司匹林。

目前发现其有治疗心脏病的作用，并可以抗乳腺癌、肠癌。

1884年，化学家克诺尔（L.Knorr）在研究奎宁时偶然合成了氨基比林，1886年，发现其有退热作用，1893年合成了匹拉米洞。

1886年，发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺（退热冰）有解热镇痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁.去痛片氨基比林非那西丁咖啡因苯巴比妥,1920s，苏格兰科学家亚历山大弗莱明原来从事流感研究工作。

在他的实验室里培养了一些葡萄球菌一种引起传染性皮肤病和脓肿的常见细菌。

由于疏忽而忘记为一个盛有葡萄球菌的培植盘子盖上盖子，结果他发现盘子中生长出的青色霉菌将周围的葡萄球菌全部杀死。

后来，弗莱明还曾风趣地说，这一发现要归功于他的粗心大意。

“机会，只留给有准备的头脑。

”,PaulEhrlich,通过构效关系的研究发现扑疟奎、阿的平等合成抗疟药。

PaulEhrlich（德）认为抗体的形成是机体的一种免疫应答现象，主要是体液中产生了相应抗体，从而确立了体液免疫学说。

他和梅契尼可夫以关于抗体形成的侧链学说共获1908年的诺贝尔生理和医学奖。

免疫系统对外来物质产生一系列反应的过程称为免疫，而这种反应本身则称为免疫应答。

能够在机体中引起特异性免疫应答的物质称为抗原，免疫应答的结果则是刺激机体产生与抗原相对应的特异性抗体和引起细胞免疫。

正常情况下，抗体与抗原在机体内结合后，可以被吞噬、排泄而将抗原清除。

如果这种抗原属于外源性致病抗原（细菌、病毒、毒素），可以由此达到杀灭或削弱抗原危害的目的。

进一步发展了对受体结合理论，认为在哺乳动物细胞中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效,被认为是现代化学治疗（chemotherapy）和分子药理学（molecularpharmacology）的始点。

二十世纪三十年代六十年代,特征：

合成药物大量涌现，内源性生物活性物质的分离鉴定和活性筛选，酶抑制剂的应用等，黄金时期。

分子药理学的发展和酶学发展是基础。

构效关系-对病原体生理、生化的影响指导设计新药,定向发掘阶段（development）,1932年，偶氮染料“百浪多息”。

1935年，能够治疗细菌感染性疾病。

推测药效团偶氮结构，但是体外无活性。

体内代谢成磺胺，奠定了磺胺类药物的基本结构。

1938年，磺胺吡啶；1940年，磺胺噻唑，磺胺嘧啶等杂环磺胺类药物；1951-1953年，磺胺甲基异噁唑等；1956年，长效磺胺药，磺胺甲氧嗪；,甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素的广泛研究和应用,对调整内分泌失调起重要作用。

以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究、神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出很大的进步。

从药物化学的角度看,这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。

二十世六十年代-,问题：

疑难重症治疗水平低；欧洲反应停事件；八十年代硅酮事件.,规定新药进行：

致畸（teratogenic）致突变（tutenogenic）致癌性（caroinogenic）,药物设计阶段（Design）,20世纪60年代至今在这期间，恶性肿瘤、心脑血管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了困难，按以前的方法与途径研究开发,成效并不令人满意。

物理化学和物理有机化学,生物化学和分子生物化学的发展,精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测定、质谱、核磁共振和X-线结晶学的进步,以及电子计算机的广泛应用,为阐明作用机理和深入解析构效关系准备了坚实的理论和强有力的实验技术,使药物化学的理论与药物设计的方法和技术不断地升华和完善。

各个学科的发展-药物设计学,二、药物分子设计MolecularDrugDesign,Moleculardrugdesign,药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行,药物设计学,分子生物学结构生物学,基因组生物信息学,数学统计学,药物化学有机药物化学,计算机科学计算化学,分子药理学一般药理学,药物分子设计的策略基础,分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义,2000年2月人类基因图草图绘制完成功能基因学研究蛋白质组学、糖、药物代谢等交叉学科发展不断发现新靶点。

组合化学Combinatorialchemistry,同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughputscreening,HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度,组合合成Combinatorialsynthesis,平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成,组合化学（combinatorialchemistry）：

1988年Furda等首先提出了组合化学的概念,组合化学：

自动化操作的有机合成策略，结构相似的大量同系物，化合物库（chemicallibraries）,在反应体系中多种反应物混合在一起进行反应，得到多种产物如：

正丁酸与醇缩合形成酯的反应。

每个反应是独立进行的，如上述反应当每个反应同时独立进行时，即为平行合成方式。

组合生物合成Combinatorialbiosynthesis,基本原理,基因变异（混合、匹配、交换、突变等）,基因克隆,多种变异的酶系,多种非天然的天然物质,聚酮合酶催化合成红霉素,组合生物催化Combinatorialbiocatalysis,基本原理,变异酶系或微生物酶系,催化小分子化合物转化,多种人工的天然化合物,岩白菜内酯的生物催化组合库,高通量筛选（highthroughputscreening）,组合化学研究分三个阶段：

分子多样性化合物库的合成；群集筛选（进行活性检测）；活性分子的结构测定。

计算机辅助药物设计（CADD）,药物的活性是因一个药物的小分子（配体，Ligand）和另一个较大的分子受体（Receptor）或酶（Enzyme），相结合产生分子进入酶的特殊空穴（活性点），与酶结合可干扰酶的催化作用，影响代谢，使疾病得到治疗.,广义的计算机辅助药物设计利用计算机搜寻，检索资料，处理信息受体和酶的X-衍射数据库蛋白质的立体结构数据库组合化学（CombinationChemistry）和高通量筛选（HighThroughputScreen）也都必须使用计算机处理,根据受体的化学和几何结构是否已知把研究的问题分成两大类确定药效结构问题（IdentifyingthePharmacophoreProblem）对接问题（DockingProblem）,化学信息学（chemoinformatics）,化学信息学:

从各种信息资源中提取有用的数据，将数据转化为信息，再将信息转换成有效的知识，以加速新药先导化合物的发现合转化。

以计算机科学、网络与通讯技术为基础整合了众多领域。

涉及化学、化工、生物、材料、环境、能源、地球与空间资源、冶金等领域。

结构生物学（structuralbiology）,结构生物学是利用各种物理化学手段来研究生物大分子、超分子等复杂体系中组织结构与动态运动的科学。

从狭义的角度来讲，结构生物学就是利用X射线、电子显微镜、核磁共振三大技术手段来解析生物大分子的三维精细静态（平均）结构的学科。

只有清楚了生物大分子的三维精细结构，才有可能最终从基本原理出发来解释生物大分子的运动和相互作用。

生物信息学（bioinformatics）,生物信息学是一门多学科交叉科学，综合运用生物学、信息学、统计学、数学、物理学、化学、计算机及网络科学等为主要工具和手段，发展各种软件，对逐日大量增长的DNA序列、蛋白质的序列和结构进行收集、处理、存储、管理、分配、加工、分析和解释等，来阐明和理解大量数据，使之成为具有明确生物意义的生物信息。

通过对生物信息的查询、检索、比较和分析，从中获取基因编码、基因调控、核酸和蛋白质结构功能及其相互关系等。

合理药物设计（rationaldrugdesign）,合理药物设计：

指依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶点，再参考其内源性配基或天然底物的化学结构特征来量体裁衣地设计药物分子。

三、先导化合物LeadCompound,新药发现的途径,经验积累,神农“尝味草木，宣药疗疾，救夭伤人命”。

神农尝百草，一日之间而遇七十毒。

药物的发现和应用起源于人类生产实践过程中的经验积累而完成的，这一过程是人类进行的无意识的自然药物筛选过程。

“神农尝百草，始有医药”,365种药物,偶然发现,2002年，美国著名的连线杂志列出10项轰动全球的偶然发明发现。

伟哥“伟哥”英文名是“Viagra”，最初是用来治疗高血压和心绞痛的药物。

1992年，却偶然发现，伟哥还能通过改善腹股沟附近的血液循环而治疗阳痿病症。

这一药物“副作用”便风靡全球。

青霉素苏格兰科学家亚历山大弗莱明原来从事流感研究工作。

弗莱明在他的实验室里培养了一些葡萄球菌一种引起传染性皮肤病和脓肿的常见细菌。

一次非常偶然的机会，由于疏忽而忘记为一个盛有葡萄球菌的培植盘子盖上盖子，结果他发现盘子中生长出的青色霉菌将周围的葡萄球菌全部杀死。

后来，弗莱明还曾风趣地说，这一发现要归功于他的粗心大意。

“机会，只留给有准备的头脑。

”,19世纪初，从植物中分离得到具有活性的小分子有机化合物,天然产物中提取,天然生物活性物质作为先导物,青蒿素,青蒿素Artemisinin,黄花蒿Artemisiaannula,蒿甲醚Artemether,生物利用度较低复发率高,天然生物活性物质作为先导物,喜树碱,羟基喜树碱Hydroxycamptothecin,喜树Camptothecaacuminata,拓扑替康Topotecan,水溶性较差，毒性大,天然生物活性物质作为先导物,紫杉醇,紫杉醇Taxol,红豆杉Taxus,紫杉特尔Taxotere,天然生物活性物质作为先导物,局麻药,可卡因Cocaine,南美洲古柯ErythroxylumcocaLam,普鲁卡因Procaine,天然生物活性物质作为先导物,抗生素类,天然抗生素,微生物培养液,半合成抗生素,天然生物活性物质作为先导物,他汀类降脂药,美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin,桔青霉菌等Penicilliumcitrinum,氟伐他汀Fluvastatin,天然生物活性物质作为先导物,动物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物,药理筛选,定向筛选：

在特定的模型上有针对性的大规模药物筛选，也称为普筛。

临床上常用的抗微生物和抗寄生虫药物、抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛、降血脂药物、利尿药、流基解毒剂、螫合剂、抗肿瘤药等药物大都是通过大规模过筛找到的。

优点：

目标清楚、方法简捷、指标明确、标准统一。

局限性：

过筛阳性率低，一般认为是万分之一。

综合筛选：

也称一药多筛，即建立简便而快速的综合性评价药物和毒物作用的方法。

组合化学和群集筛选,体内代谢,羟基保泰松羟步宗,保泰松,-酮基保泰松,代谢启迪,基于临床副作用观察产生的先导物,作用与作用的分离,异丙嗪的镇静作用,Promethazine异丙嗪（抗过敏药）,Chlorpromazine氯丙嗪（安定）,Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）,磺胺家族的发展,单氨氧化酶抑制剂的发现,格鲁米特的芳构酶抑制作用,临床发现,精神分裂症和燥狂症,青光眼和癫痫,氯丙嗪,化学定向合成的作用：

增强活性,增加选择性、改变药物在体内的转化、改变药物的理化性质、降低成本等作用,降低毒性：

总结Summary,药物发现,药物发现,基础研究和可行性分析,先导物检测的生物模型和方法学建立,药理、药代和安全性研究,制剂学研究,专利申请,临床研究,上市销售,药物发现：

药物的研究和开发过程,基础研究,可行性分析,项目研究,非临床开发,临床研究,发现疾病治疗的靶点和新化学实体（NCE）,考察基础研究成果的可靠性、有效性及市场适应性先导化合物,发现可进行临床研究的研究中新药（IND）,总体评价,新药,药物分子设计Moleculardrugdesign,药物的基本属性（安全性、有效性、质量可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定。

药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段，通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。

药物分子设计Moleculardrugdesign,受体与配基：

受体：

生物体的细胞膜或细胞以内的特异性大分子结构配基：

能与受体产生特异性结合的生物活性物质，包括信息分子和药物。

计算机辅助药物设计（CADD）发现新药：

以计算机为工具，采用各种理论计算方法和分子图形模拟技术，根据累计的大量有关结构和功能的资料，设计一定具有药效的新分子。

氟哌酸,Moleculardrugdesign,药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行,药物设计学,分子生物学结构生物学,基因组生物信息学,数学统计学,药物化学有机药物化学,计算机科学计算化学,分子药理学一般药理学,谢谢！